Qu’est-ce que la bourse nationale vous a permis de découvrir dans votre domaine de recherche sur le microbiote?

Nous avons confirmé l’opinion qui circule actuellement selon laquelle le microbiote est un organe de plus du corps humain demandant une attention spéciale. L’étude du microbiote intestinal est un processus complexe qui exige non seulement une évaluation objective et normalisée des résultats, mais aussi la mise au point de méthodes de recherche, y compris des méthodes génétiques, permettant d’isoler et de différencier à la fois les souches de micro-organismes et leurs produits métaboliques. L’un des problèmes les plus délicats reste le recours à la greffe fécale pour le traitement ciblé de certaines maladies.

Quelles sont les conséquences de cette découverte pour le patient ?

L’étude du microbiote intestinal et de ses produits permettra à l’avenir d’utiliser des méthodes ciblées pour le corriger et optimiser le traitement de différentes maladies.

BMI 22.21

Qu’est-ce que la bourse nationale vous a permis de découvrir dans votre domaine de recherche sur le microbiote?

La bourse nationale nous a permis d’étudier dans le détail les effets de l’antibiothérapie sur les changements qualitatifs et quantitatifs de la composition du microbiote intestinal, ainsi que sur la concentration et le spectre de métabolites bactériens et d’acides gras à chaîne courte. C'est d’ailleurs la première fois que sont étudiés les effets de l’antibiothérapie sur la perméabilité intestinale sélective. Un lien a été mis en évidence entre l’antibiothérapie et l’apparition de symptômes caractéristiques de maladies fonctionnelles de l’appareil digestif.

Quelles sont les conséquences de cette découverte pour le patient ?

Nous espérons que les résultats du projet permettront de découvrir un mécanisme pathogénique supplémentaire pouvant expliquer l’apparition des maladies digestives fonctionnelles et qu’ils serviront de base au développement de méthodes de prévention optimales.

BMI 22.20

Qu’est-ce que la bourse nationale vous a permis de découvrir dans votre domaine de recherche sur le microbiote?

Cette bourse nous a permis de mieux comprendre la pathogénèse de la cirrhose et l’impact potentiel des probiotiques sur certains liens propres à cette maladie.^1,2

Quelles sont les conséquences de cette découverte pour le patient ?

Les résultats de notre étude pourraient mettre en évidence les bénéfices de l’utilisation de probiotiques dans le traitement de la cirrhose, ce qui pourrait améliorer la qualité de vie et le pronostic de ces patients.

BMI 22.14

Qu’est-ce que la bourse nationale vous a permis de découvrir dans votre domaine de recherche sur le microbiote?

La spondyloarthrite (SpA) et la polyarthrite rhumatoïde (PR) font partie des rhumatismes inflammatoires chroniques les plus fréquents et leur évolution peut conduire à des lésions articulaires et osseuses irréversibles. La SpA et la PR constituent des causes importantes d’incapacité fonctionnelle et ont de graves répercussions sur les activités quotidiennes, la santé mentale et la qualité de vie du patient.
L’introduction d’anti-rhumatismaux biologiques modificateurs de la maladie (bDMARD), tels que les inhibiteurs du TNF, marque le début d’une nouvelle ère dans le traitement de la SpA et de la PR grâce à leur efficacité remarquable. Il n’en demeure pas moins qu’un pourcentage non négligeable de patients présentent des effets indésirables, ne répondent pas à ces traitements coûteux ou n’y répondent que partiellement. La bourse de Biocodex nous permet de caractériser le microbiote du patient au début du traitement par bDMARD puis au bout de 14 jours, ce qui offre la possibilité d’identifier dès le départ des biomarqueurs susceptibles d’aider à identifier les patients ayant le plus de chances de répondre au traitement par les inhibiteurs du TNF.

Quelles sont les conséquences de cette découverte pour le patient ?

Pour guider la prise de décision thérapeutique, il est essentiel d’identifier, dès avant le traitement, les signatures du microbiote pouvant être associées à l’efficacité thérapeutique des bDMARD. Les patients bénéficieront ainsi d’un traitement mieux ciblé. Dans un futur proche, nous espérons promouvoir des actions correctives visant le microbiote, grâce auxquelles nous serons en mesure d’améliorer l’efficacité thérapeutique des bDMARD.

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Se voir énorme alors que l’on est maigre (dysmorphophobie), éprouver une peur panique à l’idée de prendre le moindre gramme : voici les principales caractéristiques de l’anorexie mentale. Et si le microbiote intestinal était impliqué ?

Roseburia : des bactéries aux abonnées absentes…

Plusieurs études ont tenté d’évaluer l’implication du microbiote intestinal dans la pathologie, apportant des résultats divergents. Pour y voir plus clair, une équipe a repassé au crible les données de 3 précédentes études comparant la composition du microbiote intestinal de patientes anorexiques vs témoins en bonne santé. Les résultats ? Seules les espèces bactériennes du genre Roseburia sont en berne chez les anorexiques. Et rien ne semble pouvoir changer cet état de fait. Pas même des soins hospitaliers conduisant à une amélioration de l’état des patientes, ni même une prise de poids : ces bactéries restent et demeurent moins abondantes et moins diversifiées chez les patients anorexiques. De quoi suggérer que ces bactéries intestinales joueraient un rôle dans la mise en place de la maladie… éloignant l’hypothèse que leur diminution aurait pu être la conséquence de la maladie.

…avec un capital santé 

Or, les Roseburia sont les alliés santé de notre microbiote intestinal : en décomposant les fibres que notre système digestif n’a pas digéré, elles fabriquent des acides gras à chaîne courte (sidenote: Acides Gras à Chaîne Courte (AGCC) Les acides gras à chaîne courte sont une source d’énergie (carburant) des cellules de l’individu, ils interagissent avec le système immunitaire et sont impliqués dans la communication entre l’intestin et le cerveau. Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25. ) . Ces petits acides gras sont connus pour réguler l'inflammation et maintenir l’équilibre de nos fonctions intestinales : grâce à eux, notre barrière épithéliale est renforcée, le transit de notre colon correctement régulé. Et ce n’est pas tout : l’effet bénéfique de Roseburia dépasserait notre seule santé digestive puisque sa présence semble aller de pair avec l’amélioration de plusieurs marqueurs santé de notre organisme, comme la concentration dans notre sang de triglycérides, de pré-albumine ou de fer par exemple. Enfin, cerise sur le gâteau, même si ce point reste encore à confirmer : Roseburia pourrait aussi nous aider à voir la vie en rose, sa déplétion étant associée aux symptômes dépressifs souvent observés chez les anorexiques.

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Qu’est-ce que la bourse nationale vous a permis de découvrir dans votre domaine de recherche sur le microbiote? 

La bourse de la Fondation Biocodex (2020) nous a permis de mener une étude pluridisciplinaire visant à mieux comprendre l’interaction entre le microbiote intestinal et les troubles cognitifs chez la femme.

Les données scientifiques indiquent que les patients atteints de la maladie d’Alzheimer développent une dysbiose intestinale de plus en plus sévère au fur et à mesure de l’évolution de la maladie. Les résultats préliminaires de notre laboratoire révèlent l’absence de certaines bactéries intestinales spécifiques liées au métabolisme de l’œstrogène chez les souris femelles transgéniques pour la maladie d’Alzheimer. L’œstrogène est une hormone sexuelle associée à une meilleure fonction cognitive. Après la ménopause, on observe une corrélation entre la chute abrupte des concentrations d’œstrogène et le dysfonctionnement cognitif et la démence. Nous avons donc émis l’hypothèse selon laquelle la dysbiose intestinale pourrait augmenter le risque de démence chez les femmes en raison d’une déficience en bactéries liées à l’œstrogène. 

En collaboration avec l’Institut National de Neurochirurgie et de Neurologie (INNN), nous avons conçu une étude clinique transversale à laquelle ont participé des femmes souffrant d’Alzheimer et des femmes en bonne santé servant de témoins. Suivant une approche translationnelle, nous menons actuellement au CINVESTAV une étude préclinique sur des souris femelles transgéniques et des souris de phénotype sauvage provenant de la même portée afin de déterminer la reproductibilité des données recueillies chez l’homme. Nous sommes désormais parvenus à la phase finale de ces expériences. 

Quelles sont les conséquences de cette découverte pour le patient ?  

Puisque les deux tiers des cas dans le monde concernent des femmes, être une femme constitue un facteur de risque pour la maladie d’Alzheimer. Certains ont proposé que la déficience en œstrogène après la ménopause conduirait à un dysfonctionnement cognitif et à la démence. Toutefois, les traitements hormonaux de substitution n’ont pas produit des résultats cohérents en raison des concentrations optimales d’œstrogène et de l’étroite marge thérapeutique. 

Aujourd’hui, plus de 50 millions de personnes souffrent de la maladie d’Alzheimer, dont plus de 33 millions sont des femmes. Si nous parvenons à confirmer notre hypothèse de travail, nous serons en mesure de concevoir des interventions thérapeutiques capables d’augmenter l’abondance de bactéries liées à l’œstrogène et de prévenir les troubles cognitifs et la démence chez les femmes ménopausées. Cette approche aura un impact considérable sur la qualité de vie des femmes durant des décennies après la ménopause.

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Qu’est-ce que la bourse nationale vous a permis de découvrir dans votre domaine de recherche sur le microbiote?

La bourse portugaise de Biocodex nous a permis, dans un premier temps, de comprendre l’impact de l’obésité maternelle sur l’acquisition et la maturation du microbiote intestinal de l’enfant au cours de sa première année de vie. Durant cette période, la formation, le développement et la maturation du microbiote dépendent des interactions entre les microbes et l’hôte, interactions dans lesquelles la mère joue un rôle prépondérant en tant que principale source de micro-organismes. Certains ont suggéré que le transfert de la mère à l’enfant du microbiote obésogène pourrait être une voie de transmission de l’obésité entre générations. Comme le début de la vie constitue une période critique pour la stimulation du système immunitaire, la dysbiose intestinale pourrait nuire au développement d’un phénotype immunitaire équilibré. C’est pourquoi, dans un deuxième temps, nous allons étudier l’impact d’un microbiote dysbiotique et obésogène transmis par la mère sur le développement initial du système immunitaire.

Quelles sont les conséquences de cette découverte pour le patient ?

Avec le soutien de Biocodex Microbiota Foundation, nous espérons mieux comprendre les effets de l’obésité maternelle sur le microbiote intestinal de l’enfant et déterminer l’impact d’un microbiote dysbiotique postnatal sur la stimulation et la régulation du système immunitaire au cours de la première année suivant l’accouchement. Si nous parvenons à comprendre comment le microbiote dysbiotique transmis par la mère affecte le développement initial du système immunitaire, nous pourrons mettre au point de nouvelles stratégies de prévention des maladies reposant sur la manipulation du microbiote dès le début de la vie, ce qui ouvrira la voie au développement d’outils diagnostiques et thérapeutiques innovants et personnalisés.

BMI 22.15

Belgique

Finlande

France

Mexique

Portugal

Russie

USA

De nombreuses recherches sont menées dans le domaine du microbiote intestinal.
De votre point de vue, quelle est la plus grande avancée de ces dernières années ? 

Deanna Gibson: Il y a un peu plus de dix ans, les scientifiques ont pris conscience de l’étendue des effets du microbiote sur la santé humaine. Pourtant, si la découverte du microbiome comme facteur majeur associé à de nombreuses maladies a suscité beaucoup d’enthousiasme au fil des ans, une bonne dose de scepticisme était également de rigueur pour tenter de comprendre comment une pièce essentielle du puzzle avait pu être négligée dans l’explication de maladies majeures telles que :

• l’obésité
• le diabète,
• la maladie inflammatoire chronique de l’intestin,
• etc.

Il y a une dizaine d’années, des avancées ont été réalisées grâce à l’utilisation de souris exemptes de germes (sidenote: Souris axéniques Souris sans germes, élevées en milieu stérile ) , ayant souvent subi des transplantations de matière fécale (TMF) humaine issue de patients porteurs de diverses maladies, ce qui nous a permis de constater que le microbiome était au cœur de nombreux processus physiologiques chez les mammifères. Les premières preuves ont démontré que l’intestin humain était un environnement parfait pour de nombreux microbes, ce qui a contribué à favoriser la relation bénéfique entre nos microbes et nous. Les micro-organismes (sidenote: Micro-organismes Organismes vivants qui sont trop petits pour être vus à l'œil nu. Ils incluent les bactéries, les virus, les champignons, les archées, les protozoaires, etc… et sont communément appelés "microbes". What is microbiology? Microbiology Society.   ) eux-mêmes sont essentiels à l’équilibre et à l’efficacité des réponses immunitaires, car certains d’entre eux agissent comme une sorte de clé dans nos intestins, débloquant les réponses qui nous protègent et nous maintiennent en bonne santé.

Des études sur l’obésité révélant les relations entre le microbiome intestinal et le métabolisme énergétique à l’aide de transplantations de matière fécale humaine sur des souris exemptes de germes² ont transformé notre compréhension du rôle des micro-organismes intestinaux dans la cause et la régulation de l’obésité. Ces observations nous ont réellement captivés car quelques expériences astucieuses ont permis de découvrir que le régime alimentaire occidental (sidenote: Régime occidental Alimentation riche en aliments transformés, en sucre raffiné, en sel, en graisses saturées (viandes rouges) et graisses trans (viennoiseries) Zinöcker MK, Lindseth IA. The Western Diet-Microbiome-Host Interaction and Its Role in Metabolic Disease. Nutrients. 2018 Mar 17;10(3):365.  ) entraînait l’extinction des microbes et que ce phénomène s’aggravait sur plusieurs générations.³

En effet, l’intestin occidental, privé de fibres, a laissé place à des microbes qui rongent notre mucus (sidenote: Mucus Substance protectrice excrétée par plusieurs parties du corps (bouche, gorge, poumons, intestins, estomac...). Le mucus lui-même est composé de plusieurs éléments, mais son principal composant est une substance appelée mucine. Selon leur structure, les mucines du mucus peuvent agir comme une barrière sélective, un lubrifiant ou un matériau visqueux. Des études récentes ont montré que la maturation et la fonction de la couche de mucus sont fortement influencées par le microbiote intestinal.   Brandtzaeg P. (2017) Role of the Intestinal Immune System in Health. In: Baumgart D. (eds) Crohn's Disease and Ulcerative Colitis. Springer, Cham. Schroeder BO. Fight them or feed them: how the intestinal mucus layer manages the gut microbiota. Gastroenterol Rep (Oxf). 2019 Feb;7(1):3-12. ) protecteur dans l’intestin, potentialisant ainsi l’érosion colique et un intestin en mauvaise santé.⁴ Ces études convaincantes ont façonné notre façon de voir le microbiome et les preuves indéniables que le microbiome était un facteur clé dans de nombreuses maladies chroniques.

Études sur l’obésité révélant les relations entre le microbiote intestinal et le métabolisme énergétique à l’aide de transplantations de matière fécale humaine sur des souris exemptes de germes :

De nombreux scientifiques posent l’hypothèse qu’un pont entre l’intestin et le cerveau favorise la morphologie cérébrale, la neurogenèse et les comportements complexes. Il existe de nombreuses preuves que des molécules ou des métabolites (sidenote: Métabolites Petites molécules produites au cours du métabolisme cellulaire ou bactérien. Les acides gras à chaine courte sont par exemple des métabolites produits par le microbiote intestinal lors de la fermentation de sucres complexes non digestibles (fibres…).  Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25.  Lamichhane S, Sen P, Dickens AM, et al An overview of metabolomics data analysis: current tools and future perspectives. Comprehensive analytical chemistry. 2018 ; 82: 387-413 ) influencés par les micro-organismes, peut-être même produits par les microbes, peuvent émettre des signaux par le biais du système nerveux central, exerçant une influence sur des comportements tels que la psychose, l’anxiété, voire la personnalité, et certainement les maladies neuro-inflammatoires.⁵

Toutefois, le rôle causal du microbiote sur les processus cérébraux reste encore à confirmer par les scientifiques. Une étude récente a mis en évidence le rôle du microbiote intestinal sur les comportements sociaux par le biais de circuits neuronaux qui régulent les réponses au stress dans le cerveau. Il semble que des bactéries spécifiques de notre flore intestinale puissent limiter l’activation d’axes neuronaux cérébraux spécifiques.⁶ Cette percée dans le domaine du microbiote intestinal et de la neurologie nous donne l’espoir qu’en modifiant les micro-organismes que nous hébergeons dans notre corps, nous soyons plus à même de contrôler nos humeurs, nos choix et nos fonctions cognitives.

Le microbiote intestinal humain est considéré comme notre deuxième cerveau.
Que pouvons-nous affirmer aujourd’hui avec certitude concernant l’implication du microbiote intestinal dans la santé ou les maladies humaines ? 

D.G.: De nombreuses personnes ont en effet reconnu que le microbiote intestinal est considéré comme notre deuxième cerveau. Il est prouvé que le microbiote occupe un rôle implicite dans le contrôle des processus physiologiques qui influencent la santé et les maladies humaines. Bien qu’il faille faire preuve d’un certain scepticisme lors de l’évaluation des données sur le microbiome, il est difficile de réfuter certains éléments clés, notamment le rôle du microbiote intestinal dans le métabolisme énergétique, qui a des conséquences sur la santé métabolique. En outre, il apparaît évident que le microbiote intestinal influence également la santé cardiovasculaire, puisque les études réalisées sur des souris exemptes de microbes montrent que celles-ci présentent un développement vasculaire moindre.

Le développement des cellules immunitaires, la tolérance immunitaire (sidenote: Tolérance immunitaire État de non-réponse du système immunitaire à des substances ou des tissus susceptibles d’induire une réponse immunitaire. Immune tolerance_Nature portfolio   ) , le développement du cerveau, la fonction hépatique et même la sensibilité aux maladies infectieuses sont autant d’autres effets physiologiques essentiels du microbiote intestinal. Enfin, les preuves que le microbiote intestinal stimule les traitements anticancéreux sont convaincantes. Les données montrent que les types de microbes présents dans l’intestin peuvent prédire le succès d’un traitement contre le cancer, révélant ainsi que les microbes eux-mêmes sont des acteurs actifs du métabolisme des médicaments chez l’hôte.

Les thérapies innovantes qui se concentrent sur la modification du microbiome, et notamment celles visant à traiter la maladie inflammatoire chronique de l’intestin, l’obésité, le diabète et l’autisme, ainsi que les transplantations fécales pour le traitement des infections à Clostridioides difficile, pourraient être plus efficaces que les thérapies actuelles, y compris les traitements par antibiotiques. Ces dernières révèlent au moins quelque chose dans les matières fécales des personnes en bonne santé, qu’il s’agisse d’un microbe, d’un consortium de microbes ou de métabolites, pouvant guérir l’infection à C. difficile. L’étude de micro-organismes uniques ou combinés en tant que médicaments pour des maladies spécifiques sera essentielle pour confirmer la place du microbiote dans la médecine moderne.

Que nous reste-t-il à découvrir ?
Pouvons-nous imaginer dans 10 ans cibler le microbiote intestinal pour diagnostiquer ou traiter les maladies associées ?

D.G.: Si nous avons appris au cours de la dernière décennie que nous devons prêter attention à la pléthore de microbes qui vivent à l’intérieur (et à l’extérieur) de notre corps, nous n’avons fait qu’effleurer la surface du domaine du microbiome. Au cours de la prochaine décennie, nous aspirons à attribuer des rôles mécaniques spécifiques à certains types de microbes dans le microbiome, ce qui permettra d’identifier de nouveaux probiotiques efficaces.

Maintenant que nous pouvons comprendre comment un microbiote déséquilibré (dysbiose (sidenote: Dysbiose La « dysbiose » n’est pas un phénomène homogène : elle varie en fonction de l’état de santé de chaque individu. Elle est généralement définie comme une altération de la composition et du fonctionnement du microbiote, provoquée par un ensemble de facteurs environnementaux et liés à l’individu, qui perturbent l’écosystème microbien. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) ) est associé à plusieurs maladies, nous devons apprendre à réinitialiser ce microbiome dysfonctionnel dans l’espoir que cela réinitialisera également les processus inflammatoires et métaboliques influencés par le microbiome.

Compte tenu des preuves récentes selon lesquelles le métabolisme des médicaments est modifié par le microbiote, l’avenir de la médecine devra être personnalisé. Chaque individu possède son propre ensemble de microbes qui composent son microbiome, ce qui signifie qu’une approche plus personnalisée de la résolution des problèmes médicaux sera inévitable.

Cette approche inclura certainement des thérapies basées sur le microbiome ou même des directives diététiques personnalisées en tant que thérapies d’appoint aux médicaments, car le régime alimentaire constitue l’un des facteurs prédictifs les plus importants du microbiome intestinal.

Le rôle du microbiote intestinal dans la santé humaine :

^{Adapted from Leah D. D’Aloisio}

_{Plusieurs facteurs tels que le mode de vie, l’âge, les habitudes alimentaires, l’utilisation d’antibiotiques, la génétique et l’exercice physique peuvent influencer le microbiote intestinal. Au cours de la dernière décennie, la recherche a montré qu’il existe une communication bidirectionnelle sur l’axe intestin-cerveau, ce qui peut avoir un impact sur la fonction cérébrale et influencer des maladies mentales comme l’anxiété, la dépression et la schizophrénie. Indispensable au développement de notre système immunitaire, le microbiote intestinal est également impliqué dans diverses maladies, notamment les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, les maladies vasculaires, l’obésité, le diabète, les maladies du foie et les allergies.}

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