Para assinalar a Semana Mundial da Consciencialização Antimicrobiana (18-24 de novembro), o Instituto Microbiota está a divulgar a palavra a dois peritos em resistência aos antibióticos: Dr. Windi Muziasari (sidenote: A Dra. Windi Muziasari ganhou anos de experiência e conhecimentos para monitorizar a resistência aos antibióticos no ambiente utilizando um perfil genético de alto rendimento durante o seu doutoramento e pós-doutoramento na Universidade de Helsínquia, Finlândia. Queria que outros investigadores tivessem acesso fácil a esta tecnologia e foi por isso que passou da academia para o empreendedorismo, fundando a Resistomap em 2018. Sediada em Helsínquia, a missão da Resistomap é mitigar a propagação da resistência aos antibióticos, disponibilizando ferramentas robustas para a monitorização. A Resistomap combina métodos de genética molecular e ciência de dados para fornecer um serviço de deteção e quantificação de genes de resistência aos antibióticos a partir de amostras ambientais, como águas residuais e solos. Desde que entrou em pleno funcionamento em janeiro de 2019, a Resistomap já serviu mais de 250 projetos e analisou mais de 7.000 amostras ambientais em 40 países. ) , PhD, CEO da Resistomap, e Pr. Christian G. Giske (sidenote: O Christian G. Giske o médico chefe de bacteriologia, micobacteriologia e micologia no Hospital Universitário de Karolinska, em Solna, na Suécia. É também chefe das Divisões de Microbiologia Clínica e de Imunologia Clínica do Departamento de Medicina Laboratorial do Instituto Karolinska, onde também lidera um grupo de investigação. As atividades de investigação mais importantes no grupo de investigação de Giske dizem respeito à caracterização profunda dos mecanismos moleculares de resistência, virulência e epidemiologia molecular de bacilos entéricos extensivamente resistentes a medicamentos. A investigação de Giske é fortemente translacional, envolvendo uma extensa colaboração com as doenças infeciosas (incluindo a micobacteriologia), a hematologia e os cuidados intensivos. Giske tem também uma ampla colaboração internacional, servindo no conselho consultivo da vigilância europeia da resistência do CEPCD, e como presidente do Comité Europeu de Testes de Suscetibilidade Antimicrobiana. ) do Instituto Karolinska na Suécia. 

Porque a resistência aos antibióticos é um grande problema de saúde pública?

A resistência aos antibióticos é de facto uma ameaça global à saúde que causa anualmente mais de 1,2 milhões de mortes1. A resistência aos antibióticos é o que acontece quando os antibióticos já não são eficazes para tratar infeções bacterianas. Isto pode levar-nos de volta à era anterior à descoberta dos antibióticos por Alexander Fleming em 1928. Doenças de infeção bacteriana, como tuberculose, pneumonia, e simplesmente a infeção do trato urinário poderiam matar-nos novamente e, na pior das hipóteses, a realização de qualquer cirurgia e o parto de um bebé poderia ter elevadas taxas de mortalidade. Os antibióticos são fortemente utilizados tanto em medicamentos para uso humano como animal, o que acelera o aumento dos níveis de resistência aos antibióticos nas bactérias.

A resistência aos antibióticos é, de facto, uma teia de vários problemas. Varia muito entre cenários geográficos, quer o problema se limite a infeções adquiridas em hospitais ou também generalizadas na comunidade. Os resultados da resistência aos antibióticos estão bem documentados: leva ao aumento da mortalidade, ao prolongamento da hospitalização, ao aumento dos custos de cuidados de saúde, e a mais efeitos secundários relacionados com o tratamento. Em muitos casos, algumas infeções adquiridas em hospitais podem ser extremamente difíceis de tratar. A resistência aos antibióticos levará também ao receio de complicações em cirurgias complicadas e/ou tratamentos imunossupressores - infeções com estirpes altamente resistentes aos medicamentos que comprometerão gravemente os resultados de outros tratamentos. Normalmente, as infeções adquiridas nos hospitais não afetarão tantos indivíduos, mas ainda assim representam um problema de saúde pública devido ao receio de que as infeções resistentes não possam ser geridas. Ao nível individual do paciente, as consequências podem ser terríveis, mas também para os pacientes da mesma unidade no hospital, aos quais podem ser transmitidas estirpes resistentes. As infeções adquiridas na comunidade afetarão mais indivíduos e também levarão a um aumento da hospitalização e, por conseguinte, afetarão a capacidade de cuidados de saúde. Não existe uma única solução para o problema da resistência aos antibióticos. É antes necessária uma combinação complexa de várias abordagens de mitigação.

Está a monitorizar os genes resistentes aos antibióticos nos hospitais através da recolha de amostras de águas residuais. Pode explicar porque não está a recolher amostras diretamente dos pacientes para quantificar estes genes?

W. Muziasari: Existem duas importantes limitações à forma como a resistência aos antibióticos é atualmente monitorizada nos hospitais. Em primeiro lugar, a monitorização atual centra-se principalmente num número limitado de bactérias patogénicas. Em segundo lugar, baseia-se frequentemente na vigilância passiva de bactérias isoladas dos pacientes. Isto leva à deteção tardia de surtos, dados não comparáveis, e à incapacidade de capturar outras bactérias patogénicas e perfis de resistência a antibióticos que são frequentemente transportados por bactérias comensais.

A monitorização com base em águas residuais será um acréscimo potencialmente valioso às opções atuais de monitorização da resistência aos antibióticos nos hospitais. Embora não substitua os métodos de monitorização existentes, a monitorização das águas residuais pode fornecer dados que de outra forma seriam difíceis de obter e tornar-se o meio mais fácil de obter informações completas sobre a prevalência da resistência nos hospitais. Uma vez que os resíduos de todos os doentes são libertados nas águas residuais, a monitorização das águas residuais pode cobrir uma variedade mais ampla de perfis de resistência aos antibióticos em comparação com os dados parciais de algumas bactérias patogénicas selecionadas. Além disso, a análise das amostras de águas residuais não requer o consentimento informado, limitando assim as preocupações éticas. As barreiras práticas e logísticas para as amostras das águas residuais também são limitadas. Desta forma, a monitorização baseada nas águas residuais pode ser utilizada para compreender melhor o desenvolvimento e propagação de bactérias resistentes aos antibióticos nos hospitais e servir como um sistema de alerta precoce para futuros surtos.

Como é que a sua investigação e tecnologia ajuda os médicos a prevenir a resistência aos antibióticos?

W. Muziasari: Através da monitorização baseada nas águas residuais, os médicos terão informação aprofundada sobre os níveis de resistência aos antibióticos dos seus hospitais ao longo do tempo.

Qual a relação entre a resistência aos antibióticos e a microbiota?

C. G.Giske: Muitas estirpes resistentes são primeiro adquiridas como colonizadores no microbioma humano, quer seja intestinal ou respiratório. Assim que as estirpes sejam adquiridas no microbioma, podem estabelecer-se aí como transporte a longo prazo e, por vezes, causarão infeções no hospedeiro, ou podem propagar-se a outros indivíduos que possam ser mais suscetíveis a infeções bacterianas. Assim, o transporte de estirpes resistentes é um risco significativo de infeções resistentes, quer no hospedeiro, quer noutras pessoas próximas do hospedeiro original. No microbioma, as estirpes também podem facilmente trocar material genético e assim transmitir resistência a outras estirpes bacterianas. Por vezes, as estirpes que estão mais adaptadas ao intestino desse indivíduo e podem, portanto, permanecer no microbioma por muito tempo. A monitorização do transporte das estirpes resistentes no microbioma continua a ser uma parte importante do controlo de infeções, pois pode informar as decisões sobre os pacientes que precisam de ser hospitalizados em quartos individuais por pessoal dedicado, por exemplo, para evitar transmissões.

Poderá a microbiota ajudar os investigadores a combater a resistência aos antibióticos?

C. G.Giske: O microbioma é complexo e contém uma variedade de microrganismos, entre os quais também vírus. Alguns dos vírus, os chamados bacteriófagos, podem infetar seletivamente as estirpes bacterianas e matá-las. Esses bacteriófagos podem ser isolados do microbioma e podem ser utilizados terapeuticamente para tratar infeções em doentes. Numerosos estudos destacam o potencial in vitro e in vivo das suas utilizações terapêuticas e, embora tenham sido realizados vários ensaios clínicos ao longo da última década, o maior desafio continua a ser o de produzir dados adicionais que apresentem um sólido argumento regulamentar para a sua utilização clínica². Além disso, a monitorização da resistência no microbioma pode ser altamente informativa para compreender o conjunto de genes de resistência disponíveis numa população e pode ser muito útil para conceber estratégias para combater a resistência aos antibióticos.

Por ocasião da Semana Mundial de Sensibilização para os Antimicrobianos organizada todos os anos pela OMS, O Biocodex Microbiota Institute faz um balanço.

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Sabe-se atualmente que uma alimentação rica em açúcares e gorduras contribui para o aumento da inflamação intestinal e que o sistema imunitário intestinal desempenha um papel importante na homeostase metabólica. Sabe-se também que a microbiota intestinal é um importante modulador da imunidade intestinal e está envolvida em funções metabólicas. Por fim, sabe-se que certas células como as células linfoides inatas tipo 3 (ILCA3) e os linfócitos auxiliares Th17 (T helpers 17) podem participar, dependendo do contexto, na proteção contra a síndrome metabólica. Mas a cascata de mecanismos moleculares em ação entre a dieta ocidental rica em gorduras (High Fat Diet – HFD) e os seus efeitos metabólicos continua a ser mal compreendida.

Para esclarecer essas áreas cinzentas, os investigadores alimentaram ratos com HFD ou com uma dieta normal durante 4 semanas. O primeiro grupo desenvolveu uma síndrome metabólica típica com aumento de peso, resistência à insulina e intolerância à glicose, em comparação com o segundo. A análise da mucosa intestinal e das fezes destes ratos sobrealimentados revelou que a dieta HFD induziu uma rápida perda de bactérias filamentosas segmentadas (SFB) na microbiota intestinal, levando à perda de Th17, antes do início da síndrome metabólica.

Probióticos restauram a proteção contra a síndrome metabólica

Explorações sobre o envolvimento de outras células imunitárias como os linfócitos T ILCA3 ou CD4 permitiram aos investigadores afirmar que as células Th17 são necessárias para a proteção pela microbiota intestinal contra a síndrome metabólica. Tais investigações complementares mostraram também que a perda da homeostase de células Th17 pela eliminação de SFBs estava de facto implicada no efeito nocivo da dieta HFD. 

Os investigadores administraram então o SFB diretamente aos ratos por sonda esofágica durante 4 semanas, o que resultou em: 

• Recuperação significativa das Th17 e da sua expressão nos intestinos
• Diminuição da inflamação intestinal
• Perda de peso
• Proteção contra a resistência à insulina

Um regime microbiano que estimule as células Th17 poderá, portanto, melhorar a síndrome metabólica e a obesidade diabética através da recalibragem da homeostase imunitária intestinal.

Será o açúcar o principal culpado por detrás dos efeitos nocivos da dieta de tipo ocidental?

Entretanto, tendo em conta que a alimentação ocidental é rica não só em gorduras mas também em açúcares, os investigadores também compararam o efeito sobre os ratos da dieta HFD (25% de açúcares incluindo sacarose e maltodextrina, que são habituais nos doces e refrigerantes) com uma dieta muito pobre em açúcar (3 a 6%). Descobriram que o açúcar reduz indiretamente as células Th17 ao alterar a microbiota intestinal através de um aumento de bactérias como Faecalibaculum rodentium à custa dos SFBs que induzem as células Th17.

Uma dieta para a síndrome metabólica? Não é assim tão fácil...

Embora se tenha demonstrado que o açúcar é suficiente para uma perda concomitante de SFBs e de células Th17, a eliminação do açúcar alimentar só pode apresentar benefícios terapêuticos se as células imunitárias apropriadas estiverem presentes no intestino: uma simples mudança de dieta pode não ser suficiente para algumas pessoas. Os investigadores acreditam que o seu trabalho demonstra que a síndrome metabólica, a obesidade e a diabetes tipo 2 são reguladas por uma intrincada rede de interações entre alimentação, microbiota intestinal e células imunitárias. O tratamento destas doenças não pode, portanto, ser idêntico para todos os pacientes e, no futuro, as abordagens terapêuticas de precisão deverão ter em conta as variações interindividuais do sistema imunomodulador da microbiota intestinal.

Com cerca de 30% de mulheres de mais de 50 anos envolvidas, a osteoporose é um problema importante na saúde pública que se caracteriza por uma fraqueza óssea suscetível de provocar fraturas repetidas. Os mecanismos responsáveis por esta doença não são todos conhecidos porém, um número crescente de estudos sugere que a inflamação poderia aumentar os riscos.

_Fontes

A microbiota intestinal: uma pista ainda pouco explorada

É sabido que alguns microrganismos da microbiota intestinal e vaginal são capazes de modular a resposta imunitária e de ter impacto sobre o sistema inflamatório. Podem estar implicados na osteoporose? É o que os investigadores de Universidade de Zhengzhou na China tentaram descobrir.

Eles contaram com 132 mulheres com idades entre os 45 e os 70 anos, todas menopausa durante um ano e dividiram-nas em 3 grupos de acordo com a sua densidade óssea: “sem problemas ósseos”, “densidade óssea ligeiramente diminuída” e “osteoporose”. Os cientistas recolheram as fezes e as secreções vaginais do conjunto destas mulheres voluntárias para analisar e comparar as suas microbiotas vaginais e intestinais. 

Resultados: as microbiotas das mulheres com osteoporose possuem uma composição diferente daquelas das mulheres dos outros dois grupos e esta diferença é particularmente visível a nível intestinal (1).

Bactérias propícias à inflamação

A flora intestinal das mulheres que sofrem de osteoporose era mais rica em bactérias cuja presença está associada a uma taxa mais baixa de interleucina IL-10, molécula com propriedades anti-inflamatórias, além de bactérias associadas à produção de citocinas “pró-inflamatórias”, que favorecem a destruição dos ossos. 

Ela, entretanto, era mais pobre do que as outras espécies de bactérias que produzem o butirato, um ácido gordo de cadeia curta (sidenote: Ácidos Gordos de Cadeia Curta (AGCC) Os Ácidos Gordos de Cadeia Curta são uma fonte de energia (carburante) das células do indivíduo, interagem com o sistema imunitário e estão envolvidos na comunicação entre o intestino e o cérebro. Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25. ) (AGCC) com propriedades anti-inflamatórias, e em bifidobactérias que melhoram a absorção do cálcio, indispensável para uma boa densidade óssea.

Em termos de microbiota vaginal, as mulheres com osteoporose tinham, em relação às outras, menos lactobactérias, conhecidas por diminuir a resposta inflamatória e os seus efeitos nocivos, e mais estreptococos que, ao contrário, a favorecem.

Relativamente a terapias-alvo para melhor prevenir a osteoporose?

Para os investigadores, estas mudanças na composição são fundamentais. Elas podem um dia ser utilizadas para desenvolver terapias direcionadas ou então servir de biomarcadores para uma melhor prevenção da osteoporose.

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Antibióticos: como eles afetam a nossa microbiota?

Os antibióticos nem sempre distinguem entre bactérias boas e más. Eles destroem não só as bactérias patogénicas, mas também as bactérias benéficas da microbiota intestinal. Essas perturbações reduzem a diversidade bacteriana, o que enfraquece as nossas defesas naturais e promove certos desequilíbrios.

Descubra os nossos artigos para entender melhor como os antibióticos influenciam a nossa microbiota:

Antibióticos: quais são os efeitos a longo prazo na nossa saúde?

A exposição precoce ou repetida a antibióticos pode ter um efeito duradouro na composição da microbiota e aumentar o risco de distúrbios imunológicos, digestivos ou alérgicos. Os seus efeitos nem sempre cessam no final do tratamento. A sua influência na microbiota pode deixar marcas significativas na nossa saúde. Esses distúrbios lembram-nos da importância do uso sensato para proteger a nossa saúde a longo prazo e limitar os desequilíbrios na microbiota, conhecidos como disbiose (link para a página sobre disbiose). 

Descubra como os antibióticos podem influenciar a nossa saúde desde tenra idade:

Antibióticos: por que a diarreia associada a antibióticos está em destaque?

A diarreia pós-antibiótica é uma consequência comum da microbiota intestinal perturbada pelo tratamento medicamentoso. Ao alterar a flora protetora, certos antibióticos abrem caminho para desequilíbrios ou a proliferação de bactérias oportunistas. Restaurar esse equilíbrio é essencial para manter a saúde digestiva.

Explore os nossos artigos para entender a ligação entre antibióticos, microbiota e diarreia:

Antibióticos: o que é «resistência aos antibióticos»?

A resistência aos antibióticos ocorre quando certas bactérias deixam de ser eliminadas pelos medicamentos. Os antibióticos destroem os micróbios responsáveis pelas infeções, mas também outras bactérias benéficas. As que resistem podem então multiplicar-se e transmitir a sua resistência a outras, tornando as infeções mais difíceis de tratar.

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Antibióticos: podemos proteger a nossa microbiota?

Em resposta à perturbação causada pelos antibióticos, existem soluções disponíveis para apoiar a microbiota: redução da exposição a tratamentos antibióticos, uma dieta variada e o uso de prebióticos e probióticos. Esses aliados ajudam a restaurar o equilíbrio bacteriano e a reduzir os efeitos da perturbação induzida pelo tratamento, levando a uma melhor saúde geral.

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Reconhecida pela Organização Mundial da Saúde, a fibromialgia rima com dor crónica generalizadas, fadiga e perturbações do sono. Esta patologia, que afeta na sua maioria mulheres, é frequentemente vivida com dificuldade devido à falta de diagnóstico ou de cuidados adaptados. Um estudo transversal recente pode, entretanto, trazer um pouco de esperança: ele analisou o papel da microbiota intestinal em pacientes com fibromialgia e, mais precisamente, certas bactérias que produzem ácidos biliares secundários (ABS).

Uma microbiota intestinal disbiótica

Os investigadores examinaram a microbiota intestinal (amostras de fezes) e o ABS (amostras de sangue) circulantes de 42 mulheres canadianas com fibromialgia e 42 controlos. Observaram, nas pacientes alterações na abundância relativa de várias espécies bacterianas envolvidas no metabolismo dos ABS: menor presença de Bacteroides uniformis e de B. thetaiotaomicron, conhecidas por sintetizar um ABS chamado ácido α-muricólico; também a depleção da Prevotella copri, bactéria que altera a síntese dos ABS e a expressão do FXR, um nociceptor hepático; o aumento da abundância deEscherichia bolteae e de Clostridium scindens capazes de afetar o metabolismo de outros ABS.

Alterações dos ABS

Esta disbiose intestinal vem acompanhada de alterações significativas da concentração sérica de ABS, principalmente a do ácido α-muricólico, com taxas, em média, 5 vezes mais baixas em pacientes com fibromialgia. Para além disso, esta depleção está correlacionada com a intensidade da dor e da fadiga. Assim, a diminuição das taxas séricas dos ABS, sobretudo do ácido α-muricólico, pode perturbar os mecanismos normais de inibição da dor. Os autores sugerem um modo de ação: a diminuição dos níveis circulantes de ácido α-muricólico (inibidor do recetor FXR) e o possível aumento de ABS estimuladores poderiam originar a ativação do recetor FXR, provocando hipersensibilidade à dor.

^Fontes

Em breve um diagnóstico objetivo?

Consequência direta destas observações: a possibilidade de detetar pessoas que sofrem de fibromialgia baseando-se apenas na concentração destes ABS séricos. Ou seja, um avanço importante uma vez que o diagnóstico baseia-se apenas em medidas subjetivas. O modelo desenvolvido pelos autores apresenta uma precisão de 91,7%, uma especificidade de 90,5% e um sensibilidade de 92,9%. Bastante para alimentar a esperança de uma futura ferramenta de diagnóstico.

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Um recente artigo talvez determine o fim próximo destes diagnósticos sem fim para milhares de mulheres com fibromialgia, uma doença caracterizada por uma dor crónica difusa, associada à intensa fadiga e a numerosos distúrbios, sobretudo do sono e do humor. Na verdade, nenhum “marcador” permite estabelecer um diagnóstico, como por exemplo, uma lesão do organismo (que uma simples radiografia sirva par determinar uma fratura da tíbia) ou um parâmetro biológico (como uma glicemia permite determinar uma diabetes). Consequência direta: a qualidade de vida das pacientes com fibromialgia é particularmente deteriorada.

Fibromialgia: 5 bactérias na linha de mira

Os novos trabalhos poderão ser um marco decisivo de viragem. O seu ponto de partida: a pesquisa das diferenças de composição da microbiota intestinal de 42 pacientes que sofrem de fibromialgia e de outras 42 mulheres saudáveis. Resultado: entre as 16 famílias de bactérias que variam entre as mulheres doentes, a contagem de três bactérias encontrava-se reduzida enquanto duas outras pareciam predominar. Estas 5 espécies de bactérias têm um ponto comum: elas transformam as moléculas chamadas ácidos biliaires primários em ácidos biliares (sidenote: Ácidos biliares Os ácidos biliares facilitam a digestão e a absorção dos lípidos no intestino. Também exercem funções de tipo hormonal e estão envolvidos em diversos processos metabólicos. A microbiota intestinal vai modificar os ácidos biliares que, por sua vez, vão afetar a composição da microbiota intestinal. Staels B, Fonseca VA. Bile acids and metabolic regulation: mechanisms and clinical responses to bile acid sequestration. Diabetes Care. 2009;32 Suppl 2(Suppl 2):S237-S245.  Li R, Andreu-Sánchez S, Kuipers F, Fu J. Gut microbiome and bile acids in obesity-related diseases. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2021;35(3):101493.  ) secundários (ABS).

^Fontes

E, justamente, os autores observam modificações na concentração de certos ABS no sangue de pacientes com fibromialgia: por exemplo, as taxas de ácido α-muricólico estão, em média, 5 vezes mais baixas do que nas mulheres doentes! E não é tudo: quanto mais baixo está o ácido α-muricólico, maior a dor, a fadiga e a intensidade da gravidade dos sintomas. Em resumo, um desequilíbrio intestinal está associado a uma taxa sanguínea de um ácido biliar específico e, este está associado à gravidade dos sintomas nas mulheres com fibromialgia.

Em breve um teste de diagnóstico?

Consequência direta destas observações: bastava medir, através de uma colheita de sangue, a concentração destes pequenos ácidos para detetar com precisão as pessoas com fibromialgia. E assim, objetivar o diagnóstico desta doença. O modelo desenvolvido pelos autores parece promissor: ele mostra uma precisão de 91,7%. O bastante para alimentar uma esperança de um futuro diagnóstico fiável... e o fim do calvário para milhares de mulheres.

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