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Saviez-vous qu'un déséquilibre du microbiote s'appelle une dysbiose ?

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Le Syndrome de l’Intestin Irritable (SII) est un trouble fonctionnel gastrointestinal dont l’une des comorbidités psychiatriques les plus fréquentes est la dépression. Une étude multi-omique a récemment mis en lumière le rôle du microbiote intestinal et de ses métabolites sur le SII et la dépression associée.

Cette étude³ porte sur 431 patients issus de 2 cohortes :

• l’une de découverte (n=330 patients, 264 souffrant de SSI et 66 individus contrôles)
• et l’autre de validation (n=101 patients dont 86 SII et 15 contrôles),

Des analyses métagénomiques et métabolomiques ont ensuite été conduites sur des échantillons de selle et de sérum afin d’identifier de potentiels biomarqueurs de la maladie.

Les métabolites sériques comme potentiels marqueurs du SII

L’analyse des selles n'a révélé qu’une dysbiose modérée. La composition du microbiote fécal de même que les métabolites fécaux ne semblent pas pouvoir discriminer les patients SII des individus sains. 

En revanche, les métabolites sériques identifiés chez les patients permettent de les distinguer avec un fort pouvoir discriminant des individus sains. Au total, 726 métabolites sériques sont ainsi identifiés (contre seulement 8 métabolites fécaux), parmi ceux-ci un cluster d’acides gras acyl coA enrichi en cas de SII

_{^{Sources (sidenote: Black CJ, Ford AC. Global burden of irritable bowel syndrome: trends, predictions and risk factors. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2020; 17: 473-86. )}}

Des bactéries intestinales fortement associées aux métabolites fécaux

De nombreuses associations (522) entre des métabolites fécaux et des bactéries intestinales ont également été découvertes. En particulier, 3 espèces (Odoribacter splanchnicus, Escherichia coli et Ruminococcus gnavus) sont très fortement associées à une faible abondance d'acide dihydroptéroique, un intermédiaire de l’acide folique, lui-même présent en très faible quantité chez les patients SII. De plus, parmi les marqueurs sériques les plus significatifs chez les patients SII figurent les fatty acyl CoA, ce qui suggère une dérégulation du métabolisme des acides gras chez les individus souffrant de SII.

Le métabolisme dérégulé du tryptophane et de la sérotonine est corrélé à la sévérité de la dépression 

Les résultats suggèrent une corrélation entre le métabolisme du tryptophane et de la sérotonine et la comorbidité de la dépression en cas de SII. Certaines espèces, telles que Clostridium nexile ou Roseburia inulinivorans sont sur-représentées chez les patients SII souffrant de dépression, et associées à la présence dans le sérum de certains métabolites du tryptophane. La voie de synthèse du L-tryptophane est également fortement associée à la sévérité de la dépression.

Courante et récidivante. Tel est le portrait-robot de l’infection urinaire qui a tendance à s’acharner sur les mêmes femmes : 20 à 30% d’entre elles voient revenir l’infection, avec jusqu’à 6 épisodes par an, voire davantage. L'intestin étant le réservoir de bactéries pathogènes qui remontent via la vulve, des chercheurs se sont intéressés à l'existence potentiel d'un axe "intestin-vessie":

• Une dysbiose intestinale est-elle associée à la susceptibilité aux infections urinaires récurrentes (IUr) ?
• Les femmes souffrant de ces infections ont-elles une dynamique spécifique dans, et entre, l'intestin et la vessie ?
• Des différences immunologiques médiées par le microbiote sont-elles liées à cette sensibilité ?

Pour y répondre, une étude clinique longitudinale d'un an a été menée sur 15 femmes ayant des antécédents d'infection urinaire à répétition versus 16 femmes en bonne santé.

Dysbiose intestinale et inflammation

Les résultats montrent que les femmes ayant des antécédents d'IUr présentaient un microbiote intestinal moins diversifié, avec davantage de Bacteroidetes, et moins de Firmicutes et de bactéries productrices de butyrate comme Blautia. Or, ces dernières sont connues pour réguler l’inflammation. D’ailleurs, des analyses sanguines indiquent que les femmes sensibles aux infections présentaient des caractéristiques signant une inflammation de bas grade. De quoi suggérer que la susceptibilité aux IUr serait en partie médiée par un axe intestin-vessie, via une dysbiose intestinale et une altération de l'immunité systémique.

Le rôle d’E. coli

24 infections urinaires ont été rapportées au cours de l’étude, toutes dans le groupe des femmes IUr, et causées par E. coli dans 82% des cas.
Cependant, la dysbiose observée chez les femmes IUr ne semblait pas avoir d'impact sur la dynamique de cette bactérie : les populations d'E. coli dans l’intestin et la vessie étaient comparables entre les 2 groupes, tant en termes d'abondance relative que de phylogroupes. Pourtant, aucun symptôme d'infection urinaire n’est survenu chez les témoins sains, suggérant qu’elles seules parviennent à éliminer E. coli de leur vessie.
Autre enseignement : les souches d'E. coli responsables de l'infection urinaire colonisent souvent l'intestin de façon persistante, sans être définitivement éliminées par une exposition répétée aux antibiotiques. Autrement dit : les antibiotiques soigneraient à court terme en éliminant E. coli de la vessie, mais ne protègeraient pas des récidives à long terme provoquées par des E. coli intestinales résiduelles.

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Ça pique, ça brûle, ça chauffe les joues, ça titille les papilles voire l’estomac mais c’est bon pour votre santé ! Anti-inflammatoire, anticholestérol, anti-hypertenseur, anti-obésité... Les vertus d’une nourriture pimentée semblent infinies !
Ces propriétés bénéfiques sont attribuées à la capsaïcine, le composé du piment rouge qui met le feu à la bouche. S’il est difficile de passer, gustativement parlant, à côté de l’effet piquant, les mécanismes impliqués soulèvent encore des interrogations. Selon l’une des hypothèses avancées, la consommation de capsaïcine provoquerait un enrichissement du microbiote intestinal en bactéries produisant des acides gras à chaîne courte (sidenote: Acides Gras à Chaîne Courte (AGCC) Les acides gras à chaîne courte sont une source d’énergie (carburant) des cellules de l’individu, ils interagissent avec le système immunitaire et sont impliqués dans la communication entre l’intestin et le cerveau. Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25. ) auxquels on devrait ces multiples bienfaits.

Une étude in vitro, réalisée sur des prélèvements de selles

Pour vérifier cette hypothèse tout en s’affranchissant d’éventuelles interactions de la capsaïcine avec d’autres composants de l’organisme humain, une équipe sino-américaine a choisi de mener une étude in vitro. Les chercheurs ont récupéré les selles de deux individus en bonne santé, les ont introduites dans un bioréacteur mimant les conditions du côlon, puis ont ajouté soit la capsaïcine soit une solution contrôle. Au bout de deux semaines, les chercheurs ont analysé la composition des différents échantillons et comparé les résultats avec ceux qu’ils avaient obtenus au début de l’étude, avant l’ajout de la solution - avec ou sans capsaïcine.

La capsaïcine provoque une dysbiose bénéfique

Gage de bonne santé, la diversité des bactéries entrant dans la composition des deux échantillons de microbiote intestinal traités à la capsaïcine a fortement augmenté au cours de l’étude, confirmant les données observées in vivo dans divers travaux réalisés chez l’Homme et sur des souris. La production de certains acides gras à chaîne courte a également varié, mais de façon différente d’un échantillon à l’autre : tous deux ont produit davantage d’acide propénoïque (connu pour son rôle dans la régulation de l’appétit), mais seul le premier a produit plus d’acide butanoïque (ou acide butyrique, aux propriétés anti-inflammatoires reconnues).

C’est le deuxième cancer le plus fréquent chez l’homme et le cinquième cancer le plus meurtrier au monde avec plus de 375 000 décès en 2020². Malgré ces chiffres, le cancer de la prostate se caractérise par une évolution très hétérogène (aux Etats-Unis, on estime à 90% la survie à 5 ans¹).
Aujourd’hui, c’est l’agressivité de la tumeur qui guide en premier lieu les décisions de traitement. Elle est évaluée entre autres par le score histopathologique de Gleason après biopsie, une procédure invasive. L’identification de marqueurs urinaires permettant, en combinaison avec les données cliniques, de détecter les formes agressives de la maladie suscite donc un vif intérêt chez les cliniciens. 

Le microbiote urinaire décortiqué par l’imagerie moléculaire et la génomique

Des études avaient déjà révélé un lien entre le cancer de la prostate et un profil microbien urinaire particulier, mais aussi des différences dans la communauté bactérienne prostatique selon le score de Gleason. C’est donc vers le microbiome prostato-urinaire, encore incomplètement caractérisé, que des chercheurs anglais se sont tournés pour explorer son potentiel pronostic¹. Grâce à des outils comme la microscopie à fluorescence, la culture bactérienne anaérobie et le séquençage génomique, ils ont analysé des échantillons d’urine et de sécrétions de tissu prostatique collectés auprès de plus de 600 individus examinés à l’hôpital pour une suspicion de cancer de la prostate ou une hématurie. Les sujets ont été répartis en groupes cliniques et les patients diagnostiqués avec un cancer de la prostate stratifié selon le score d’Amico.

Des bactéries anaérobies associées à la progression tumorale 

Les chercheurs ont mis en évidence une association significative entre la présence de bactéries dans les urines et un risque augmenté de cancer de la prostate. Ils ont également découvert quatre nouvelles espèces bactériennes dans les échantillons urinaires, les sécrétions prostatiques ainsi que les tissus, appartenant aux phyla des Firmicutes (Fenollariasp. nov. et Peptoniphilus sp.nov), des Actinobacteria (Varibaculum sp.nov) et des Bacteroidetes (Porphyromonas sp.nov). Cinq espèces anaérobies, dont trois parmi ces nouvelles bactéries, étaient associées à un risque multiplié par 2,6 d’évolution défavorable de la maladie, et pourraient servir de biomarqueurs potentiels de pronostic

Un potentiel pronostic, voire thérapeutique, qui stimule la poursuite des travaux

Les chercheurs sont parvenus à une hypothèse : ces bactéries anaérobies agiraient sur certains processus métaboliques.
Comme la conversion du cholestérol en androstènedione, un précurseur de la testostérone qui stimule la croissance tumorale, ou la dégradation du citrate, un marqueur connu d’agressivité du cancer prostatique. Mais un lien causal entre la surreprésentation de ces bactéries chez les patients et la progression de la maladie ne peut être établi à ce stade.

Les infections urinaires (UI) sont parmi les infections bactériennes les plus courantes dans le monde, elles surviennent lorsque des bactéries, provenant de la peau ou du rectum, pénètrent dans l'urètre et infectent les voies urinaires.^1,2 Une récente étude américaine a permis de suivre durant un an une trentaine de femmes souffrant d’infections urinaires et sous traitements antibiotiques. Le constat est sans appel : c’est un véritable cercle vicieux pour les femmes sujettes aux infections urinaires. Les antibiotiques prescrits pour soulager la crise du moment pourraient faire le lit de la suivante.

Au commencement, le microbiote intestinal

Tout commencerait dans l’intestin. Quelques bactéries appelées Escherichia coli remonteraient via la vulve, située à proximité de l’anus, dans les voies urinaires. Jusque-là, rien d’anormal puisque l’on observe le même phénomène chez les femmes non sujettes à de telles infections. Habituellement, le système immunitaire se charge d’éliminer les indésirables. Sauf que chez les femmes sujettes aux infections urinaires chroniques, le système immunitaire ne serait pas au top de sa forme. La faute, sans doute, aux traitements antibiotiques répétés qui ont en partie éliminé les bactéries en charge de réguler notre immunité via de petites molécules fabriquées dans nos intestins et qui passent ensuite dans notre sang.

Conséquence directe : E. coli déclenche une nouvelle infection urinaire… et le médecin, démuni, prescrit un nouveau traitement antibiotique. Et c’est reparti pour un tour puisque ce nouveau traitement va certes éliminer les bactéries de la vessie, mais pas le réservoir de ses sœurs dorlotées dans notre tube digestif.
Pire : le traitement risque de perturber davantage les gentilles bactéries de notre microbiote intestinal qui tentaient, tant bien que mal, de réguler notre système immunitaire pour qu’il puisse lutter contre les E. coli remontant dans la vessie.

Changer de stratégie

Bilan des courses : 20 à 30 % des femmes verront rapidement revenir leur infection urinaire.
Sans parler du développement de résistances aux antibiotiques qui compliquent le traitement de la nouvelle crise. Comment sortir de ce cercle vicieux ? Peut-être en changeant de stratégie. Au lieu de tenter d’éliminer les indésirables, quitte à faire des victimes collatérales (les gentilles bactéries qui régulent notre immunité) et donc des dommages à long terme, quid de bichonner les bactéries qui assurent l’équilibre de notre microbiote intestinal ? Car les femmes sujettes aux infections urinaires ont un microbiote intestinal en berne, moins diversifié et moins riche en gentilles bactéries.

D’où la suggestion des auteurs de se concentrer sur les thérapies du microbiote pour restaurer la communauté bactérienne des femmes sujettes aux infections.

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L'entérocolite nécrosante (ECN) est une complication nécro-inflammatoire grave et soudaine chez les enfants prématurés. De précédentes études suggèrent une implication du microbiote intestinal dans sa survenue, tandis que d’autres pointent une possible implication de certains virus. Or, le virome intestinal des enfants prématurés restait jusque-là mal connu.
D’où les travaux d’une équipe américaine qui a suivi la mise en place du virome des prématurés au fil du temps afin d’identifier les facteurs pouvant influencer le développement de l’ECN.

Une convergence des viromes 10 jours avant la maladie

Dans cette étude longitudinale métagénomique, les viromes intestinaux de 23 enfants prématurés ont été analysés par séquençage nouvelle génération. Et ce, durant leurs 11 premières semaines de vie, soit entre 25 et 36 semaines d’âge post-menstruel (sidenote: Âge post-menstruel âge correspondant au nombre de semaines de gestation à la naissance plus l'âge postnatal. ) . Neuf de ces enfants ont développé une ECN à un âge post-menstruel médian d’environ 31 semaines ; quatre n’y ont pas survécu. 

Les résultats montrent que le virome intestinal des enfants prématurés présente une forte variation inter et intra-individuelle dans le temps. Ce constat est identique que les enfants aient ou non développé une ECN. En revanche, résultat particulièrement intéressant : les viromes intestinaux des enfants ayant développé une ECN ont commencé à converger en termes de diversité bêta (sidenote: Diversité β Une mesure indiquant la diversité des espèces entre les échantillons, elle permet d’évaluer la variabilité de la diversité du microbiote entre les sujets. Hamady M, Lozupone C, Knight R. Fast UniFrac: facilitating high-throughput phylogenetic analyses of microbial communities including analysis of pyrosequencing and PhyloChip data. ISME J. 2010;4:17-27. https://www.nature.com/articles/ismej20099 ) 10 jours avant l’apparition de la maladie. Une convergence qui s’est traduite par un enrichissement en virus spécifiques et la perte d'autres virus.
Côté bactéries, la diversité bêta bactérienne chez ces enfants était quant à elle stable au cours des 25 jours précédant l’ECN. Cependant, sur cette période, l'abondance des Gammaproteobacteria, Bacilli, Enterococcaceae, Enterobacteriaceae et Veillonellaceae différait entre les échantillons des cas versus les contrôles.

Repérer les enfants à risque

Il existe donc des signatures virales associées à des interactions virus-bactéries spécifiques apparaissant une dizaine de jours avant la survenue de l’ECN. De quoi suggérer l’implication du virome intestinal chez les enfants prématurés dans la pathogénèse de cette complication. La géographie étant un facteur pouvant influencer le microbiome et le virome, ces résultats obtenus au sein d’un seul hôpital aux États-Unis seront à confirmer sur d’autres populations. Ils laissent toutefois entrevoir la possibilité de repérer précocement les enfants présentant un risque accru de développer une ECN.