Difficile de dormir comme un bébé quand on a déjà soufflé 65 bougies. A cet âge, une personne sur 2 souffre d’insomnie (sidenote: Insomnie Difficultés d’endormissement, de maintien du sommeil, réveils précoces ou sensation d’un sommeil non réparateur. Sa sévérité se mesure en termes de fréquence de survenue et retentissement diurne sur les activités courantes, les performances sociales et cognitives. L’insomnie peut être aiguë si elle dure moins d’un mois, ou chronique si elle dure plus de 6 mois.  Amatéis, C., Büla, C., Insomnies chez les personnes âgées : quelle approche ?, Rev Med Suisse, 2007/132 (Vol.-7), p. 2537–2541. ) chronique, qui aggrave les troubles cognitifs (sidenote: Cognition Ensemble des processus mentaux liés à la connaissance qui mettent en jeu l’attention, l’apprentissage, l’intelligence, le langage, la mémoire, la perception, la prise de décision, la résolution de problèmes, le raisonnement, etc. Cognition_National Cancer Institute ) liés à l’âge. Mais rassurez-vous : des chercheurs s’attèlent à décrypter les mécanismes sous-jacents, encore mal compris. Une équipe s’est ainsi penchée sur le microbiote intestinal, identifié depuis plusieurs années comme capable d’influer le fonctionnement du cerveau¹.

_{Sources (sidenote: https://www.revmed.ch/revue-medicale-suisse/2007/revue-medicale-suisse-132/insomnies-chez-les-personnes-agees-quelle-approche )}

Or, avec les années qui passent, la dentition, la fonction salivaire, la digestion et le transit intestinal sont mis à mal, affectant le microbiote intestinal et entrainant un déséquilibre (dysbiose) : la composition et la diversité de cette flore bigarrée de bactéries, champignons, virus et autres petits microorganismes (sidenote: Micro-organismes Organismes vivants qui sont trop petits pour être vus à l'œil nu. Ils incluent les bactéries, les virus, les champignons, les archées, les protozoaires, etc… et sont communément appelés "microbes". What is microbiology? Microbiology Society.   ) évoluent au fil des années, au point que le microbiote des seniors s’éloignent progressivement de celui d’adultes plus jeunes.

L’évolution du microbiote intestinal liée à l’insomnie

Chez les seniors insomniaques, les chercheurs observent ainsi qu’un embranchement bactérien (les Bacteroidetes) se taille la part du lion, alors que les Firmicutes et Proteobacteria sont moins présents que chez des patients sains. Mais surtout, les chercheurs montrent que chez les seniors souffrant d’insomnie, le sommeil et la cognition expliquent à eux seuls 7,5 à 7,9 % de la variation de la composition du microbiote intestinal), soit un impact important, comparable à celui provoqué par les médicaments, les paramètres sanguins, le transit digestif, le régime alimentaire, l’état de santé, le poids et la taille, d’après une précédente étude² !

Bactéries typiques des insomniaques

Autre enseignement : les seniors insomniaques abritant dans leurs entrailles une forte proportion de bactéries du genre Lachnoclostridium ont un sommeil efficace et des performances cognitives plus élevées. A l’inverse, des performances cognitives plus faibles vont de pair avec davantage de Blautia.
Inutile de vouloir en déduire des relations de cause à effet : c’est impossible à ce stade. En revanche, le microbiote intestinal pourrait un jour aider au diagnostic des personnes âgées souffrant d'insomnie et de déclin cognitif. Et, si une relation de cause à effet est un jour prouvée, il pourrait devenir une nouvelle cible thérapeutique dans le domaine du vieillissement… et de l’endormissement. Mais d’ici là, le marchand de sable sera maintes fois passé et repassé…

Qu’est-ce que le microbiote vaginal exactement et quel est son rôle ?

Prof. Ina Schuppe Koistinen: On peut définir le microbiote vaginal comme l’écosystème complexe formé par les microorganismes (sidenote: Microorganismes Organismes vivants qui sont trop petits pour être vus à l'oeil nu. Ils incluent les bactéries, les virus, les champignons, les archées, les protozoaires, etc… et sont communément appelés "microbes". Source : What is microbiology? Microbiology Society.
  ) – bactéries, virus et champignons – qui vivent dans le vagin et qui, de par l’évolution biologique, contribuent à la protection de l’appareil reproducteur féminin.

Contrairement au microbiote intestinal, un microbiote vaginal sain se caractérise par une diversité réduite. Il est dominé par les espèces du genre Lactobacillus qui protègent le vagin contre la prolifération d’autres microorganismes en maintenant un pH vaginal faible grâce à la production d’acide lactique et d’antimicrobiens tels que le H₂O₂ et les bactériocines. Les lactobacilles participent également à la lutte pour les nutriments, adhèrent fermement à la muqueuse et modulent le système immunitaire local.

Quels changements le microbiote vaginal subit-il au cours du cycle menstruel ?  

I. S.-K.: On sait qu’un microbiote vaginal sain est résilient face aux changements tels que les menstruations, les relations sexuelles et les fluctuations hormonales. Chez la plupart des femmes (mais pas toutes), le microbiote vaginal reste relativement stable pendant les règles. Le sang menstruel élève le pH et fournir des nutriments aux bactéries vaginales telles que Gardnerella ou Prevotella qui ont été associées à un déséquilibre du microbiote vaginal (encore appelé dysbiose (sidenote: Dysbiose La « dysbiose » n’est pas un phénomène homogène : elle varie en fonction de l’état de santé de chaque individu. Elle est généralement définie comme une altération de la composition et du fonctionnement du microbiote, provoquée par un ensemble de facteurs environnementaux et liés à l’individu, qui perturbent l’écosystème microbien. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) ).

Il se produit donc bien un effet pendant l’écoulement sanguin puisque la diversité du microbiote vaginal augmente¹, même si elle redevient généralement normale après la menstruation (c’est ce qu’on appelle la « résilience »).

Les protections hygiéniques ont-elles un impact sur le microbiote vaginal ?

I. S.-K.: On dispose de très peu de données scientifiques sur le lien entre la menstruation, la méthode de protection hygiénique utilisée et le microbiote vaginal. À ce stade, on ignore si les protections hygiéniques ont un impact sur sa composition. Il s’agit pourtant d’une information critique puisque la moitié de la population féminine (environ 26 % de la population mondiale²) se trouve en âge de procréer et est donc concernée. Malgré cela, aucune étude de grande envergure n’a été réalisée pour comparer les différentes méthodes de protection hygiénique : tampon, serviette, coupe menstruelle ou culotte absorbante. L’étude que nous menons actuellement en Suède s’intéresse à l’impact de la protection hygiénique sur le microbiote vaginal de 2000 femmes. J’ai hâte d’en connaître les résultats.

Existe-t-il un lien entre règles douloureuses et microbiote ?

I. S.-K.: Encore une fois, la recherche sur cette question est malheureusement limitée. Dans une étude suédoise³, 50 % des adolescentes ont indiqué avoir des règles douloureuses et près de 40 % souffrir de douleurs intenses. La recherche a montré que les femmes ayant des règles douloureuses présentent des niveaux élevés de prostaglandines, hormones dont on sait qu’elles provoquent des douleurs abdominales aiguës.

Pour le moment, on ne sait pas si le microbiote est impliqué. Il faudrait intensifier la recherche car l’on répète depuis longtemps aux jeunes filles qu’il est normal d’avoir des règles douloureuses, Et pourtant cela n’est pas normal ! Il conviendrait d’étudier les facteurs associés à la douleur menstruelle afin de soulager les femmes et d’améliorer le diagnostic de l’endométriose. Selon le magazine Forbes, seulement 4 % des fonds alloués à la recherche et au développement dans le domaine pharmaceutique sont consacrés à des problèmes spécifiques de santé des femmes, ce qui est plutôt décourageant… Je suis convaincue qu’il faut améliorer la sensibilisation sur cette question. Telle est en tout cas la mission que je me suis donnée !

Existe-t-il un risque d’augmentation des infections vaginales au cours du cycle menstruel? Ce risque est-il lié au microbiote ?  

I. S.-K.:  Le risque d’infections vaginales (candidose ou vaginose bactérienne) est plus élevé pendant les menstruations et cette hausse est liée au microbiote vaginal. Comme je l’ai déjà expliqué, le sang menstruel crée un environnement qui favorise la prolifération de bactéries pathogènes et qui conduit à une dysbiose (sidenote: Dysbiose La « dysbiose » n’est pas un phénomène homogène : elle varie en fonction de l’état de santé de chaque individu. Elle est généralement définie comme une altération de la composition et du fonctionnement du microbiote, provoquée par un ensemble de facteurs environnementaux et liés à l’individu, qui perturbent l’écosystème microbien. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) .

Selon Water Aid (sidenote: Sources ) , 72 millions de femmes dans le monde doivent gérer leurs menstruations sans avoir accès à des toilettes décentes. De surcroît, les femmes qui n’ont pas les moyens de s’offrir une protection hygiénique sont exposées à un risque d’infection plus élevé. Pour remédier à cet état de fait, il faudrait à la fois plus de ressources et plus d’éducation.

Les rapports sexuels pendant les règles ont-ils un impact sur le microbiote vaginal et sur le risque d’infection ?

I. S.-K.: Il n’y a a priori pas d’inconvénient à avoir des rapports sexuels pendant les menstruations, mais l’utilisation de préservatifs est recommandée en cas de prédisposition du microbiote vaginal aux dysbioses. Toutes les pratiques sexuelles impliquant un échange de secrétions corporelles peuvent aggraver la dysbiose vaginale. Une dysbiose vaginale peut augmenter la prédisposition aux infections sexuellement transmissibles d’origine bactérienne telles que la chlamydiose et la gonorrhée, ainsi qu’à celles d’origine virale comme le papillomavirus humain (HPV) ou encore le VIH^4-6.

Auriez-vous un conseil à donner pour mieux prendre soin de son microbiote vaginal pendant les règles ?  

I. S.-K.:  Le premier conseil que je donnerai à toutes les femmes c’est de choisir un produit avec lequel elles se sentent bien. Cela les aidera à affronter leurs menstruations de façon positive en se sentant bien et sûres d’elles-mêmes. Il est important pour chaque femme de choisir un produit adapté à son écoulement sanguin.

Ensuite, il convient de suivre quelques règles simples : changer de tampon ou de coupe menstruelle (sans oublier de la stériliser avant insertion) toutes les 4 à 6 heures afin de limiter le risque de syndrome du choc toxique (sidenote: Syndrome du choc toxique Le SCT est une affection rare mais potentiellement mortelle qui est provoquée par la pénétration dans le corps de bactéries libérant des toxines nocives et qui est associée à l’utilisation de tampons ou de coupelles menstruelles. Sources. ) ⁷, se laver les mains avant d’introduire la protection hygiénique, éviter les tampons et serviettes parfumés ou contenant d’autres substances chimiques. Le vagin est auto nettoyant, il n’est donc pas nécessaire de procéder à des douches vaginales. Lavez-vous la vulve à l’eau tiède, avec une solution nettoyante sans savon ou à l’huile non parfumée et n’utilisez pas d’antimicrobiens susceptibles de perturber votre microbiote. Ayez des rapports sexuels protégés et prenez soin de votre vulve et de votre vagin, n’abusez pas du savon et du parfum, c’est le meilleur conseil que je puisse vous donner !

Découvrez l'interview du professeur Ina Schuppe Koistinen :

BMI 22.55

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_{BMI 23.03}

Que pensez-vous du fait que la bière avec et sans alcool ait augmenté la diversité du microbiote intestinal, qui a été associée à des effets positifs sur la santé ? Pourriez-vous recommander à vos patients de boire 330 mL de bière par jour ?

Un essai clinique randomisé a récemment évalué l’effet de la consommation quotidienne d’une bière (330 mL) alcoolisée (5,2 %) ou non (0,0 %) pendant 4 semaines [1]. Vingt-deux hommes en bonne santé ont été inclus et leur microbiote fécal évalué. Au bout de ces 4 semaines, les analyses des échantillons de selles ont montré une augmentation de la diversité bactérienne par rapport au départ. Cependant, cette diversité n’était pas différente entre les sujets ayant consommé de la bière avec ou sans alcool. Comme la seule différence entre les deux groupes était l’alcool, d’autres substances présentes dans les deux boissons pourraient expliquer le phénomène observé. Des composés bioactifs tels que les polyphénols et les acides phénoliques, que l’on trouve dans la bière avec et sans alcool, pourraient avoir un effet positif sur la santé possiblement via une augmentation de la diversité bactérienne. Certains de ces composés bioactifs se développent au cours du processus de brassage et peuvent provenir du houblon ou du malt. On sait que les bactéries présentes dans nos intestins métabolisent les composés alimentaires et pourraient les utiliser pour leur propre métabolisme. Plus de travaux sont nécessaires pour déterminer les effets de ces composés bioactifs sur les bactéries intestinales. Dans l’idéal, ils devraient comporter une plus grande cohorte de sujets ne consommant pas d’alcool au départ.

Il faudrait réaliser davantage d’études avant de pouvoir recommander la consommation d’une bière par jour. De préférence, il faudrait opter pour une bière non alcoolisée car l’alcool, même en petites quantités, a été associé à des effets nocifs sur la santé.

Comment expliquez-vous le fait que la consommation de bière, alcoolisée ou non, tous les jours pendant 4 semaines n’ait pas entraîné une augmentation du poids et de la masse grasse, ni une variation significative des biomarqueurs cardiométaboliques sériques ?

La comparaison des neuf sujets du groupe bière sans alcool versus les dix sujets du groupe bière alcoolisée ayant terminé l’étude a montré qu’il n’y avait globalement aucune différence au niveau de la fonction hépatique ni des marqueurs inflammatoires ou métaboliques. Plusieurs raisons pourraient expliquer pourquoi l’augmentation de la diversité bactérienne ne s’est pas traduite par une amélioration de ces marqueurs. Il est possible que la durée de l’étude ait été trop courte et que le nombre de participants dans chaque groupe ait été trop faible. Même si les sujets des deux groupes étaient en surpoids, la plupart des autres marqueurs étaient dans la norme. Il serait donc intéressant d’évaluer les effets chez des patients atteints d’un syndrome métabolique pour savoir si on constate une amélioration de la dysbiose intestinale, une augmentation de la diversité bactérienne et une amélioration concomitante des paramètres métaboliques.

DERMATITE ATOPIQUE : LE MYCOBIOTE CUTANÉ À LA LOUPE

^{Schmid B, Künstner A, Fähnrich A et al. Dysbiosis of skin microbiota with increased fungal diversity is associated with severity of disease in atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2022 Jun 21.}

Maladie inflammatoire de la peau, la dermatite atopique (DA) s’avère complexe et multifactorielle, avec des composantes génétiques, immunitaires mais également microbiennes. Par exemple, la peau des patients atteints de DA présente en général une abondance accrue de Staphylococcus aureus. Mais qu’en est-il des communautés fongiques ? Une récente étude vient éclaircir cette zone d’ombre. Des écouvillons de peau ont été prélevés chez 16 patients atteints de DA et 16 individus sains, au niveau de 4 sites cutanés (pli antécubital, cou dorsal, glabelle et vertex). Pour suivre l’évolution par crise de la maladie, les prélèvements ont été réalisés à 3 dates (semaines 0, 2 et 4) pour les patients et 2 dates pour les témoins (semaines 0 et 4).

Bilan de l’analyse des 320 écouvillons : le champignon Malassezia prédomine chez tous les sujets, sains ou malades. Cependant, chez les patients atteints de DA sévère, cette dominance s’effrite à la faveur de champignons comme Candida ou Debaryomyces, ce qui se traduit par une plus grande diversité fongique.

Côté bactéries, les Cutibacterium sont en berne, tandis que les Staphylococcus, et en particulier S. aureus et S. epidermidis, se font plus présents. La plus forte présence de S. aureus pourrait favoriser la prolifération des Candida, une activité synergique entre les deux micro-organismes ayant précédemment été démontrée.

L’étude montre également un lien entre la dysbiose cutanée et le degré de la DA : les communautés bactériennes et fongiques des patients atteints de DA sévère différaient significativement de celles des patients atteints de formes légères à modérées et des témoins. Les communautés cutanées de ces deux derniers groupes (formes légères à modérées et témoins) se révèlent d’ailleurs globalement similaires, à quelques exceptions bactériennes près (davantage de staphylocoques et moins de cutibactéries dans la DA légère à modérée versus l’absence de DA). Ainsi, une dysbiose prononcée du microbiote s’avère caractéristique des formes sévères, mais pas des formes moins prononcées de dermatite.

LIEN ENTRE DYNAMIQUE DU MICROBIOTE GASTROINTESTINAL ET DE SON MÉTABOLOME ET ÉVOLUTION CLINIQUE DANS LA GREFFE DE CELLULES SOUCHES HÉMATOPOÏÉTIQUES CHEZ L’ENFANT

Vaitkute G, Panic G, Alber DG, et al. Linking gastrointestinal microbiota and metabolome dynamics to clinical outcomes in paediatric haematopoietic stem cell transplantation. Microbiome 2022; 10: 89.

La greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) est utilisée pour traiter de nombreuses maladies. Après une GCSH, une réaction du greffon contre l’hôte et des infections peuvent survenir, constituant des causes majeures de mortalité. Le rôle du microbiote intestinal (MI) dans les complications post-GCSH chez les patients pédiatriques est encore mal compris. Dans une étude longitudinale, Vaitkute et al. ont cherché à déterminer si le MI et le métabolome fécal étaient associés à l’évolution clinique chez 64 patients pédiatriques ayant fait l’objet d’une GCSH au cours d’une hospitalisation d’environ 66 jours. Après la GCSH, la diversité alpha du MI a diminué. Des modifications de la composition du MI ont été observées, celle-ci n’étant pas revenue à la situation initiale chez la plupart des patients. Le MI a été divisé en types d’états communautaires (community state types, CST). Le CST1 était fréquent avant la GCSH, avec une présence abondante de Clostridium XIVa, Bacteroides et Lachnospiraceae. L’absence de nutrition parentérale totale a contribué au CST1. Le CST2 était fréquent après la GCSH et était caractérisé par une présence abondante de Streptococcus et Staphylococcus ainsi que par l’utilisation de vancomycine et de métronidazole. Le CST3 était également fréquent après la GCSH et comprenait une quantité abondante d’Enterococcus, Enterobacteriaceae et Escherichia. Le CST3 était associé à un risque plus important de virémie, au recours à la nutrition parentérale totale et à l’utilisation de différents antimicrobiens. Les analyses métabolomiques ont montré que la présence initiale de butyrate dans les selles était associée à un risque plus faible de virémie. L’analyse longitudinale a montré une diminution de l’acétate et du butyrate et une augmentation du glucose après la GCSH. Les taxa et les métabolites microbiens intestinaux identifiés pourraient constituer des biomarqueurs utiles pour prédire le risque de complications post-GCSH. Il faudrait néanmoins mener des études longitudinales de plus grande ampleur.

ÉTUDE PROSPECTIVE SUR LES RELATIONS ENTRE LE MICROBIOTE INTESTINAL DU NOURRISSON ET LA RÉPONSE VACCINALE

^{Moroishi Y, Gui J, Nadeau KC, et al. A prospective study of the infant gut microbiome in relation to vaccine response. Pediatr Res 2022 [Epub ahead of print].}

L’établissement du microbiote intestinal (MI) au début de la vie est essentiel au système immunitaire en développement. De plus, le MI contribue aux réponses immunitaires à la vaccination, notamment contre la poliomyélite. Cependant, la recherche dans ce domaine est encore peu abondante. Moroishi et al. ont recruté 83 nourrissons et ont étudié les relations entre la composition et les fonctions du MI au début de la vie (à l’âge de 6 semaines) et la réponse en anticorps au polysaccharide capsulaire du pneumocoque (PCP) et à l’anatoxine tétanique (TT) à l’âge de 1 an. Des analyses PERMANOVA des compositions communautaires microbiennes intestinales appariées ont montré une association faible avec les réponses en anticorps au PCP et à la TT. Dans leurs analyses métagénomiques, les auteurs ont mis en évidence une association inverse entre la réponse à la TT et Aeriscardovia aeriphila, alors que l’association était positive avec Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Streptococcus thermophilus et Anaerococcus vaginalis. Cependant, seule A.aeriphila est restée significative après correction FDR. Une réponse plus faible au vaccin PCP a été associée à neuf voies, dont la biosynthèse de la phénylalanine et la biosynthèse de novo des désoxyribonucléotides pyrimidiques. Par contre, les voies de biosynthèse du pantothénate et de la coenzyme A III, de dégradation des ribonucléosides pyrimidiques, de dégradation du méthylphosphonate II, et de biosynthèse de novo des ribonucléotides pyrimidiques ont été associées à une réponse plus importante au PCP. Cinq voies ont été associées positivement avec la réponse à la TT, notamment les voies de biosynthèse du CDP-diacylglycérol I et II. En conclusion de cette étude, l’espèce A. aeriphila pourrait être utilisée comme marqueur de la réponse à la TT. En outre, les fonctions du MI au début de la vie pourraient influencer la réponse vaccinale du nourrisson.

UNE MÉTA-ANALYSE DU MICROBIOTE MUQUEUX RÉVÈLE L’EXISTENCE DE SIGNATURES MICROBIENNES UNIVERSELLES ET D’UNE DYSBIOSE DANS LA CARCINOGENÈSE GASTRIQUE

^{Liu C, Ng SK, Ding Y, et al. Meta-analysis of mucosal microbiota reveals universal microbial signatures and dysbiosis in gastric carcinogenesis. Oncogene 2022; 41: 3599-10.}

Le cancer gastrique (CG) est la 4e cause de décès par cancer. Les stades du développement du CG sont la gastrite superficielle (GS), la gastrite atrophique (GA), la métaplasie intestinale (MI), la dysplasie et le carcinome gastrique. Les infections à Helicobacter pylori sont souvent en cause dans le CG, en réduisant la sécrétion d’acide gastrique et en permettant la prolifération de micro-organismes non H. pylori. Les études menées sur les associations entre microbiote gastrique et CG ont donné des résultats contradictoires. Liu et al. ont réalisé une méta-analyse du microbiote gastrique sur six études indépendantes afin d’identifier des signatures microbiennes dans le CG. La diversité alpha était plus faible dans le CG que dans la GS, la GA et la MI. Les genres Veillonella, Dialister, Granulicatella, Herbaspirillum, Comamonas, Chryseobacterium, Shewanella et Helicobacter ont été identifiés comme des biomarqueurs universels distinguant le CG de la GS. De plus, les pathobiontes opportunistes Fusobacterium, Parvimonas, Veillonella, Prevotella et Peptostreptococcus étaient plus abondants dans le CG que dans la GS. Par contre, l’abondance de Bifidobacterium, Bacillus et Blautia était plus faible.

Les fonctions microbiennes ont été déduites à l’aide de l’outil PICRUSt2. Par rapport à la GS, la voie la plus enrichie dans le CG était la maturation du peptidoglycane de la biosynthèse du peptidoglycane. La voie la plus appauvrie dans le CG était le cycle de l’acide tricarboxylique spécifique d’Helicobacter, ce qui concorde avec la très faible abondance d’Helicobacter chez les patients atteints de CG. Les auteurs ont en outre découvert qu’Helicobacter semblait affecter le microbiote gastrique dans la mesure où les patients H. pylori-négatifs avaient une diversité microbienne plus importante que les patients H. pylori-positifs.

Pour conclure, le microbiote gastrique peut constituer un biomarqueur permettant de faire la distinction entre les différents stades de la maladie.

APERÇU D’UN MICROBIOTE SAIN

Malgré une programmation le dernier jour du congrès, le succès rencontré par la session intitulée « The microbiome as modulators of gut function » (le rôle du microbiote dans la modulation de la fonction intestinale) s’explique facilement par la sélection d’experts. Présidée par le Pr Harry Sokol (Paris, France) et le Pr Tim Vanuytsel (Louvain, Belgique), la première conférence donnée par le Pr Jeroen Raes du Centre de microbiologie du VIB (Louvain, Belgique) portait sur le thème du microbiote intestinal sain. Il a rappelé qu’il est essentiel d’avoir une définition de ce qu’est une variation du microbiote normal pour pouvoir poser le bon diagnostic, mais que nous ne savons même pas ce que signifie une flore saine. En effet, l’analyse en population du Flemish Gut Flora Project (projet flamand sur la flore intestinale) a montré que < 10 % de la variation du microbiote pouvait s’expliquer par l’hôte et les facteurs environnementaux [1]. Il a montré que beaucoup de ces variables se retrouvaient dans le Dutch Microbiome Project (projet néerlandais sur le microbiote), qui a récemment confirmé les effets importants de l’environnement et de la cohabitation.[2]

En plus de l’importante variabilité interindividuelle, le Pr Raes a montré qu’il existe une variation intra-individuelle substantielle au niveau de la présence quantitative des genres microbiens.[3] Il a expliqué que la durée du transit intestinal n’était pas seulement le principal facteur de confusion dans la composition du microbiote, mais également le facteur explicatif de sa variation temporelle chez les personnes en bonne santé. Alors que les entérotypes (compositions communautaires préférentielles) étaient restés relativement stables, il a richement illustré la nature dysbiotique du nouvel entérotype B2, caractérisé par un nombre élevé de bactéries du genre Bacteroides et une faible charge microbienne. En plus de la valeur diagnostique de ce marqueur dans différentes maladies, il a présenté des données surprenantes sur le rôle joué par les statines dans la modulation du microbiote. Pour finir, il a souligné la nécessité de mener davantage de travaux d’écologie in vitro, car l’identification des espèces et de leurs interactions est essentielle pour améliorer les traitements probiotiques et la transplantation de microbiote fécal (TMF).

GROS PLAN SUR LES SOUCHES ET LES MÉTABOLITES MICROBIENS

AEn alternative aux travaux in vitro, des chercheurs italiens ont présenté une approche métagénomique améliorée au niveau des souches, visant à identifier les sous-types d’espèces en lien avec la TMF. Dans le cadre du premier des nombreux abstracts intéressants présentés lors de la session intitulée « Gut microbiome as pathogenic and therapeutic player » (le microbiote intestinal : un acteur pathogène et thérapeutique), la prise de greffe ou les événements de partage de souches chez les donneurs et les receveurs de TMF ont été illustrés pour différentes maladies. Point intéressant, le succès clinique de la TMF a été associé à une plus grande prise de greffe des souches du donneur, qui s’est encore améliorée avec de multiples voies d’administration et après l’utilisation d’antibiotiques pour les maladies infectieuses.[ 4] Grâce à ces découvertes, la sélection des donneurs pourrait permettre à l’avenir d’optimiser non seulement la composition du microbiote mais également la réponse post-TMF, avec des protocoles spécifiques pour les différentes maladies.

Pendant la principale session sur le microbiote, le Pr Nicolas Cenac (Toulouse, France) a expliqué le rôle des lipopeptides bactériens dans le syndrome de l’intestin irritable (SII), l’un des troubles gastro-intestinaux les plus fréquents. Suite à la démonstration des propriétés analgésiques de ces métabolites, son groupe a exploré le lien entre la dysbiose induite par le stress pendant la grossesse et le développement d’une hypersensibilité viscérale (HSV) d’origine colique, caractéristique du SII. Il a montré que les symptômes de type SII induits par le stress prénatal chez la souris, avec une diminution de Ligilactobacillus murinus, étaient associés à une HSV. Ce phénomène a également entraîné une production plus faible de lipopeptides contenant de l’acide γ-aminobutyrique (GABA), avec une régression de l’HSV après administration intracolique chez la souris. Le Pr Cenac a expliqué en quoi une traduction chez l’être humain était nécessaire et confirmée par une baisse des lipopeptides contenant du GABA dans les selles des patients atteints de SII. Les métabolites microbiens sont de nouveaux acteurs prometteurs dans le SII et ont fait l’objet d’une publication complète après le congrès.[5]

MICROBIOTE, RÉGIME MÉDITERRANÉEN ET IMMUNOTHÉRAPIE

Lors de l’UEG Week, des abstracts importants ont traité des facteurs potentiels liés au succès de l’immunothérapie dans le mélanome, un type de cancer de la peau. Le Dr Johannes R. Björk (Groningue, Pays-Bas) a présenté les modifications intervenant dans le microbiote intestinal en réponse à l’immunothérapie. Figurant parmi les lauréats du prix « Top Abstract », il a démarré la deuxième partie de la session d’ouverture en indiquant que des biomarqueurs microbiens intestinaux, présents au départ, permettaient de prédire la réponse au traitement. Cependant, il a expliqué que la dynamique du microbiote au cours du traitement restait encore inexplorée. Basée sur une étude de cohorte multicentrique, son analyse longitudinale de prélèvements de selles répétés a montré que les espèces de la famille Lachnospiraceae augmentaient chez les répondeurs, alors que les espèces de la famille Bacteroides augmentaient chez les non-répondeurs. En plus de ces nouvelles cibles potentielles (par exemple pour la TMF), les modifications du microbiote chez les personnes souffrant de colite induite par l’immunothérapie pourraient également constituer des marqueurs diagnostiques à l’avenir.

Point intéressant, l’augmentation des bactéries productrices de butyrate chez les répondeurs a suggéré que la dégradation des fibres pouvait jouer un rôle. Par conséquent, les mêmes groupes de chercheurs des Pays-Bas et du Royaume-Uni se sont concentrés sur le rôle de l’alimentation dans le cadre d’une autre analyse. Ils ont montré que les patients qui répondaient à l’immunothérapie avaient davantage tendance à suivre un régime méditerranéen, qui est riche en acides gras mono-insaturés, en polyphénols et en fibres. En outre, les effets indésirables immuno-médiés étaient moins fréquents avec la consommation de céréales complètes ou de légumineuses et plus fréquents avec la viande rouge et transformée. D’autres essais cliniques montreront si cela se traduit en bénéfices thérapeutiques pour différents types de tumeurs, y compris les cancers gastro-intestinaux.

En conclusion, des découvertes importantes sur les souches et les métabolites microbiens et sur le rôle de l’alimentation nous permettent de mieux comprendre le microbiote intestinal dans la maladie, tout en tenant compte d’importants facteurs de confusion (même dans le microbiote sain).

QUE SAIT-ON DÉJÀ À CE SUJET ?

La prise alimentaire est essentielle à la survie des animaux et la régulation inappropriée du comportement alimentaire a des conséquences métaboliques et psychiatriques graves, telles que l’obésité et l’anorexie [2]. La prise alimentaire implique des processus complexes allant de la transformation des nutriments et de leur absorption dans l’intestin et sa périphérie au système nerveux central qui régule l’appétit et commande l’alimentation. Dans le domaine de la biologie de l’appétit, de nombreux travaux se sont concentrés sur la caractérisation des circuits neuronaux impliqués dans l’alimentation, comme les neurones exprimant AgRP (agouti-related peptide) dans le noyau arqué de l’hypothalamus qui sont nécessaires à la prise alimentaire homéostatique [3]. Plus récemment, on a montré que l’intestin et les micro-organismes qui y résident régulent le métabolisme [4] et des aspects du comportement alimentaire [5]. Le fait que des composés produits par les micro-organismes influencent l’appétit est moins bien établi. Les acides gras à chaîne courte, sous-produits de la fermentation microbienne, réduisent la prise alimentaire chez la souris [6].

Cependant, l’existence d’une voie intestin-cerveau qui relie les composés microbiens aux processus neuronaux régulant l’appétit et le comportement alimentaire n’a encore jamais été démontrée. Le récepteur Nod2 jouerait un rôle dans la prise alimentaire ; en effet, des souris dont le gène Nod2 a été invalidé montrent une prise de poids accrue lorsqu’elles reçoivent une nourriture riche en graisses [7]. En outre, NFkB (nuclear factor kB), composant de signalisation en aval de Nod2, est exprimé dans les neurones de l’hypothalamus, et son activation hypothalamique régule l’équilibre énergétique [8]. Cela suggère que l’hypothalamus pourrait présenter un point d’intégration unique pour les signaux dérivés du microbiote et les comportements alimentaires.

QUELS SONT LES PRINCIPAUX RÉSULTATS APPORTÉS PAR CETTE ÉTUDE ?

Les auteurs ont démontré que l’activation de la signalisation Nod2 dans l’hypothalamus affectait le comportement alimentaire et la régulation de la température corporelle chez la souris (Figure 1). Il s’est avéré que Nod2 était exprimé dans les neurones de différentes régions du cerveau de la souris, dont le striatum, le thalamus et l’hypothalamus. Les auteurs ont ensuite cherché à déterminer si des muropeptides radiomarqués pouvaient atteindre le cerveau lorsqu’ils étaient introduits par le tractus gastro-intestinal directement ou via des bactéries radiomarquées. Les deux modes d’administration ont entraîné une accumulation de muropeptides dans le cerveau.

Afin d’étudier le rôle fonctionnel de Nod2 dans les neurones, des modèles de souris knock-out conditionnels ciblant Nod2 à des fins de délétion ont été utilisés pour montrer que les souris femelles plus âgées avec délétion de Nod2 dans les neurones inhibiteurs exprimant le transporteur vésiculaire du GABA (Vgat/Slc32a1) connaissent une prise de poids plus importante et un dérèglement du contrôle de la température corporelle. La mesure de l’expression de Fos dans le cerveau a révélé que les souris femelles plus âgées ont une activité neuronale plus importante dans les noyaux arqué et dorso-médial de l’hypothalamus. Ensuite, les auteurs ont injecté des virus adéno-associés (AAV) exprimant Cre chez des souris Nod2flox pour invalider l’expression de Nod2 localement dans les neurones inhibiteurs du noyau arqué de l’hypothalamus, démontrant que le déficit en Nod2 dans les neurones hypothalamiques était suffisant pour induire des variations de poids et un dérèglement de la température corporelle (Figure 2).

Enfin, pour examiner le rôle du microbiote dans les variations Nod2-dépendantes de l’appétit et de la régulation de la température, les auteurs ont administré des antibiotiques à large spectre aux souris dont le gène Nod2 a été invalidé spécifiquement au niveau des neurones hypothalamiques. Les souris déficitaires en Nod2 au niveau hypothalamique soumises à l’antibiothérapie présentent un appétit et une prise de poids normaux jusqu’à la suppression des antibiotiques, moment auquel elles présentent une augmentation de l’appétit et de la prise de poids par rapport aux souris témoins non déficitaires en Nod2. Ces données suggèrent que les produits dérivés du microbiote peuvent moduler l’appétit chez les souris femelles via un mécanisme Nod2-dépendant.

QUELLES SONT LES CONSÉQUENCES EN PRATIQUE ?

Dans ces nouveaux travaux intéressants, Gabanyi et son équipe ont identifié un rôle fonctionnel pour l’expression de Nod2 au niveau des neurones de l’hypothalamus dans la régulation de l’appétit et de la température corporelle chez la souris femelle âgée, mais pas chez le mâle. Les mécanismes cellulaires et moléculaires déterminant cet effet restent à élucider. Des différences entre les sexes dans la composition du microbiote pourraient jouer un rôle dans les divergences observées au niveau de la réponse au déficit neuronal en Nod2 ; cependant, la composition microbienne n’a pas été étudiée par les auteurs. En outre, en plus des muropeptides, d’autres produits dérivés des micro-organismes et des stimuli endogènes peuvent réguler l’expression ou l’activation de Nod2 [9], même s’ils ne sont pas traités dans cette étude. Davantage de données sont nécessaires pour distinguer l’activité et la contribution de ces autres stimuli de celles des muropeptides. D’autres éléments ont pu contribuer aux résultats rapportés dans cet article, notamment l’augmentation de la perméabilité de l’intestin et de la barrière hémato-encéphalique intervenant avec l’âge, qui pourrait permettre à davantage de molécules dérivées des micro-organismes de pénétrer dans la circulation à partir de l’intestin et de s’accumuler dans le cerveau [10]. D’autres études sont nécessaires pour clarifier les rôles du sexe et de l’âge dans les phénotypes observés.

QUE SAIT-ON DÉJÀ À CE SUJET ?

Le lait maternel (LM) est reconnu pour être le meilleur choix pour alimenter un nouveau- né, notamment de très faible poids de naissance < 1 250 g (TFPN). Dans les unités de soin intensif, quand l’allaitement est impossible, il est recommandé d’avoir recours au don de lait de femme pasteurisé (LFP) via un lactarium. Par ailleurs, un enrichissement du LM ou du LFP est souvent nécessaire pour assurer une croissance optimale. Cet enrichissement est réalisé classiquement avec des fortifiants issus du lait de vache (FoLV) et plus récemment avec des fortifiants issus du lait de femme (FoLF). Par ailleurs, on sait que les nouveau-nés de TFPN ont un microbiote intestinal anormal. Cependant, on ne sait pas comment on pourrait améliorer la composition de ce microbiote intestinal avec les nutriments utilisés chez les nouveau-nés de TFPN.

Il est nécessaire de réaliser des études cliniques pour déterminer l’impact de ces différents enrichissements sur le microbiote intestinal des nouveau-nés de TFPN.

QUELS SONT LES PRINCIPAUX RÉSULTATS APPORTÉS PAR CETTE ÉTUDE ?

L’étude randomisée contrôlée OptiMom a inclus 119 nouveau-nés de poids de naissance < 1 250 g, 56 FoLV et 63 FoLF. Le terme et le poids de naissance médians étaient de 880 g et 27,9 semaines, sans différences pour les différents paramètres entre les 2 groupes.

Les nouveau-nés FoLF avaient une diversité microbienne (index de Shannon) plus faible (p < 0,005). Il existe une prédominance de Proteobacteria et de Firmicutes dans les 2 groupes, avec une abondance relative plus importante de Proteobacteria (p = 0,0003) dont Enterobacteriaceae inclassé (p = 0,005) et plus faible de Firmicutes (p = 0,001) dont Clostridium stricto sensu (p = 0,04) chez FoLF que FoLV (Figure 1). L’abondance bactérienne augmentait au cours du temps régulièrement dans le groupe FoLV alors qu’elle changeait peu dans le groupe FoLF (p = 0,03). L’abondance relative de Clostridium stricto sensu (p = 0,04) était plus élevée chez les nouveau-nés FoLV par rapport aux FoLF et d’Enterobacteriaceae inclassé plus basse (p = 0,005) (Figure 2). Après normalisation de l’abondance des taxas, d’autres différences émergeaient au niveau des genres avec des concentrations plus élevées d’Eubacteriaceae inclassé (p < 0,0001), Streptococcus (p = 0,0002) et Staphylococcus (p = 0,002), et plus faibles de Clostridium stricto sensu (p = 0,04) chez les nouveau-nés FoLF par rapport aux FoLV. Ces changements d’abondance bactérienne étaient associés à des changements de fonctions microbiennes. Finalement, il était possible de prédire le type de fortifiant reçu en fonction des abondances microbiennes des selles.

Les auteurs se sont intéressés aux effets des volumes de lait. Dans les 2 groupes, des volumes plus importants de LM pendant 3 jours étaient associés à une diversité alpha plus élevée, mais sans relation avec la densité bactérienne totale. Avec des volumes de LM plus importants, une abondance relative et normalisée plus élevées de Veillonella était observée dans les 2 groupes, et de Streptococcus dans le groupe FoLV. Une relation positive entre volumes de LM et concentrations de Staphylococcus était retrouvée dans le groupe FoLF, et avec Eubacteriaceae inclassé dans le groupe FoLV.

Les volumes de LFP n’étaient associés à une diversité plus importante que dans le groupe FoLV, de même que pour la densité bactérienne. Ont été retrouvées de manière similaire des abondances relatives et normalisées plus faibles d’Eubacteriaceae inclassé, Streptococcus, et plus élevées de Clostridium stricto sensu chez les nouveau-nés FoLV ayant des volumes de LFP plus élevés.

Les volumes plus élevés de FoLV étaient liés positivement à la diversité et à la densité bactériennes pour le groupe FoLV mais pas pour FoLF. Les volumes de FoLV étaient associés positivement à des abondances relatives et normalisées de Firmicutes et de Clostridium stricto sensu alors que les volumes de FoLF étaient associés positivement aux abondances relatives et normalisées de Clostridium stricto sensu et négativement à celles de Staphylococcus.

QUELLES SONT LES CONSÉ- QUENCES EN PRATIQUE ?

Cette étude montre qu’il est important de comprendre l’impact des différents nutriments utilisés sur le microbiote intestinal des nouveau-nés de TFPN afin d’avoir un effet bénéfique sur leur santé à court et long terme.