Cada año, se registran en el mundo cerca de 90 millones de casos de gonorrea. En la mujer, la infección del aparato genital inferior por Neisseria gonorrhoeae tiene consecuencias muy variables, desde la ausencia de síntomas hasta la cervicitis. Aunque no se conocen los factores que explican esta variabilidad, la microbiota cervicovaginal podría estar implicada. De hecho, un equipo acaba de demostrar que permite predecir la forma clínica de la gonorrea en las mujeres. 

Un estudio piloto en 19 mujeres infectadas

Estos resultados son los de un estudio preliminar estadounidense realizado en 19 pacientes infectadas por N. gonorrhoeae, 10 de ellas sintomáticas y 9 asintomáticas. Cabe señalar que la mayoría eran afroamericanas, una población que tiene con frecuencia una microbiota pobre en lactobacilos en comparación con las mujeres de raza blanca. En estas 19 pacientes, las especies del género Neisseria solo representaban el 0,24% de las bacterias presentes, tanto en las pacientes sintomáticas como en las asintomáticas. La mitad de las pacientes de cada grupo presentaba además coinfecciones por Chlamydia trachomatis y/o Trichomonas vaginalis.

_{^{Bibliografia (sidenote: https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/multi-drug-resistant-gonorrhoea )}}

Síntomas relacionados con la microbiota

La microbiota cervicovaginal de las pacientes asintomáticas (y sin coinfección) contenía con mayor frecuencia comunidades microbianas ampliamente dominadas por lactobacilos (media del 92,2% de las bacterias) en comparación con las pacientes sintomáticas sin coinfección (21,6%). Este predominio se debía, sobre todo, a la bacteria L. iners.

En cambio, las mujeres sintomáticas presentaban microbiotas ricas en taxones bacterianos más diversos y más heterogéneos, y compuestas por una combinación de bacterias anaerobias asociadas a la vaginosis bacteriana (VB): Prevotella, Sneathia, Mycoplasma hominis y Candidatus Lachnocurva vaginae (BVAB1 o Bacterial Vaginosis-Associated Bacterium-1).

Las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino (EICI), diagnosticadas con frecuencia en las mujeres en edad de procrear, son la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, y aumentan el riesgo de dar a luz prematuramente, por cesárea y de que nazca un bebé de bajo peso. Mientras que el embarazo en las mujeres sanas modifica la composición de la microbiota vaginal, nada indica que este cambio se produzca en las mujeres con una EICI. Un nuevo estudio investiga este periodo clave.

Embarazo: el enigma de la microbiota vaginal 

Numerosos estudios han demostrado la implicación de la microbiota intestinal en las EICI. En cambio, por el momento, se desconoce el papel de la microbiota vaginal, de la misma manera que se ignora si el embarazo modifica su composición, como sucede en las mujeres embarazadas sanas: la microbiota, más estable, se vuelve menos rica y menos diversificada, con un predominio más marcado de lactobacilos (sidenote: Lactobacilos Bacterias en forma de bastoncillo, cuya característica principal es que producen ácido láctico. Por eso se habla de «bacterias lácticas».
Estas bacterias no solo están presentes en las microbiotas oral, vaginal e intestinal del ser humano, sino también en las plantas o los animales. Se pueden consumir en productos fermentados, por ejemplo, productos lácteos como algunos quesos y yogures, así como en otros tipos de alimentos fermentados como los pepinillos, el chucrut...
Los lactobacilos también se consumen en los probióticos, y algunas especies son conocidas por sus propiedades beneficiosas.   W. H. Holzapfel et B. J. Wood, The Genera of Lactic Acid Bacteria, 2, Springer-Verlag, 1st ed. 1995 (2012), 411 p. « The genus Lactobacillus par W. P. Hammes, R. F. Vogel Tannock GW. A special fondness for lactobacilli. Appl Environ Microbiol. 2004 Jun;70(6):3189-94. Smith TJ, Rigassio-Radler D, Denmark R, et al. Effect of Lactobacillus rhamnosus LGG® and Bifidobacterium animalis ssp. lactis BB-12® on health-related quality of life in college students affected by upper respiratory infections. Br J Nutr. 2013 Jun;109(11):1999-2007. ) .

Resolver la ecuación EICI - embarazo - microbiota vaginal 

Para resolver esta ecuación con varias incógnitas, un equipo de investigadores canadienses estudió la composición de la microbiota vaginal de 32 mujeres embarazadas con una EICI en cada trimestre del embarazo. Después del estudio, cerca del 44% de las mujeres dieron a luz a término por cesárea y dos tuvieron un parto prematuro.

Los investigadores observaron que la composición de su microbiota vaginal se mantenía estable a lo largo del embarazo, dominada por lactobacilos. Sin embargo, se identificaron especies bacterianas pertenecientes a Mollicutes —algunas de las cuales se asocian a partos prematuros— en el 80% de ellas al menos una vez durante el embarazo, un porcentaje significativamente más elevado que el observado en las 172 mujeres embarazadas sanas y que parieron a término. 

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Esta enfermedad progresiva relacionada con el envejecimiento afecta a más de 200 millones de personas en el mundo. Uno de los principales consejos que suelen dar los especialistas en el momento del diagnóstico consiste en añadir suplementos de vitamina D a la dieta. Pero, una vez ingerida, es necesario que la vitamina D se absorba en el intestino para que los huesos puedan utilizarla. Un equipo de investigadores chinos se centró en esta etapa crucial y formuló la hipótesis de que la microbiota intestinal (MI) desempeña un papel primordial en dicha absorción.

Primer estudio sobre la relación entre osteoporosis, microbiota intestinal y vitamina D

Todo procede de una simple observación: los pacientes con osteoporosis severa tienen una concentración baja de vitamina D en la sangre, asociada a más trastornos gastrointestinales, lo cual sugiere una implicación de la microbiota intestinal. Además, varios estudios anteriores evaluaron su interés potencial como herramienta diagnóstica. Para confirmar o no esta hipótesis, 36 pacientes recibieron la misma dieta durante todo el estudio. Se repartieron en dos grupos en función del estadio de la enfermedad (incipiente o severa) y se analizó la microbiota intestinal y la concentración sanguínea de vitamina D. Era la primera vez que se estudiaba la relación entre la severidad de la osteoporosis, la microbiota intestinal y la concentración de vitamina D.

Una microbiota diferente según la severidad…

Primera observación: los pacientes con osteoporosis severa tienen una microbiota intestinal más diversificada que los que presentan una forma menos avanzada. Un hallazgo importante de este estudio fue que los pacientes con osteoporosis severa presentan una mayor abundancia de Bifidobacterium, unas bacterias ya conocidas por su implicación en la absorción intestinal de ciertas grasas y vitaminas.

^{Bibliografia (sidenote: Epidemiology of osteoporosis and fragility fractures_International Osteoporosis Foundation
Kanis, J.A. et al., A reference standard for the description of osteoporosis. Bone 2008. 42: p. 467-75 )}

… y concentraciones sanguíneas de vitamina D que varían según la severidad de la osteoporosis

Segunda observación: los pacientes con osteoporosis severa presentan concentraciones sanguíneas de vitamina D significativamente más bajas que los pacientes con osteoporosis incipiente. Dado que los dos grupos de pacientes recibieron la misma dieta (y, por lo tanto, la misma cantidad de vitamina D) durante todo el estudio, resulta lógico suponer que la diferencia reside en el grado de absorción intestinal. 

Estos resultados combinados sugieren una potencial implicación de la microbiota intestinal en la absorción de la vitamina D. 

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Cólicos, alergias, obesidad, desarrollo inmunitario…, las disbiosis intestinales en los primeros días de la vida se asocian a un amplio abanico de problemas de salud en la primera infancia, que incluso pueden persistir a lo largo de toda la vida. Sin embargo, los antibióticos de amplio espectro todavía se prescriben ampliamente a los recién nacidos (hasta el 10% de ellos) en caso de sospecha de sepsis neonatal precoz (SNP).

Un ensayo aleatorizado y tres combinaciones de antibióticos 

Con el fin de comprender mejor sus efectos, se realizó un ensayo aleatorizado con 147 lactantes tratados con antibióticos de amplio espectro durante la primera semana de vida. Recibieron aleatoriamente una de las tres combinaciones de antibióticos intravenosos habitualmente prescritos: penicilina + gentamicina, co-amoxiclav + gentamicina o amoxicilina + cefotaxima. Se incluyeron 80 lactantes sanos (que no habían recibido antibióticos) como controles.

Diversidad a la baja y resistencias al alza

Mientras que la diversidad microbiana era comparable en todos los niños antes del inicio del tratamiento antibiótico, la diversidad alfa descendió justo al terminar el tratamiento y después aumentó despacio, aunque se mantuvo en un nivel significativamente más bajo durante todo el primer año de vida.

La composición de la microbiota intestinal también se vio afectada. Después de la instalación de géneros anaerobios facultativos como Escherichia y Staphylococcus, rápidamente seguidos por Bifidobacterium, la evolución posterior dependió de la presencia o no de un tratamiento antibiótico: Bifidobacterium spp., pero también Escherichia, Staphylococcus spp. y Bacteroides eran menos abundantes en los lactantes tratados, mientras que Klebsiella y Enterococcus spp. eran más abundantes.

Por último, el equipo observó más genes de resistencia a los antibióticos en los niños tratados.

No todos los antibióticos son iguales

Se observaron diferencias marcadas entre los tres tratamientos antibióticos: la combinación de «amoxicilina + cefotaxima» fue la que produjo los efectos más importantes sobre la composición de la comunidad microbiana y las resistencias; la combinación de «penicilina + gentamicina» fue la que tuvo menos efectos, lo cual, para los investigadores, justifica reconsiderar su uso en los servicios neonatales, donde no goza de una gran popularidad.

Purgaciones, uretritis, gonococia, blenorragia: no faltan sinónimos para hablar de la gonorrea, una infección de transmisión sexual (ITS). Este problema de salud pública afecta a los dos sexos. En las mujeres, puede ser silenciosa (más del 50% de las mujeres son asintomáticas) o producir síntomas como secreción purulenta, dolor en el bajo vientre y ardor al orinar. No se conocen las razones de esta diferencia.

^{Bibliografia (sidenote: https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/sexually-transmitted-infections-(stis) )}

La culpa es de Neisseria gonorrhoeae

La gonorrea se debe a la infección por una bacteria llamada Neisseria gonorrhoeae, que es muy discreta: solo representa, según un estudio reciente, el 0,24% de las bacterias presentes en la vagina y el cuello uterino de las mujeres infectadas (por supuesto, está ausente en las mujeres no infectadas). En cuanto a la presencia de otras bacterias en la vagina de estas mujeres, pues justamente todo depende de los síntomas.

Gonorrea: ¿una cuestión de lactobacilos?

En las mujeres infectadas pero sin el menor síntoma, los lactobacilos llevan la voz cantante. Estas bacterias en forma de bastoncillo, bien conocidas por los adeptos al yogur, representarían más del 92% de las bacterias encontradas en el cuello uterino y la vagina de estas mujeres. La clave es la acidificación adecuada de la vagina, que alejaría a los demás microorganismos.

En las mujeres infectadas y sintomáticas se observa un descenso de los lactobacilos, que representan menos de una cuarta parte de las bacterias presentes (21,2%). En lugar de estas aliadas, se observa una gran diversidad y heterogeneidad de los microorganismos presentes. Como regla general, este retrato de familia no es una buena señal para la microbiota vaginal: a diferencia de las otras microbiotas del cuerpo (intestinal, cutánea…), esta goza de buena salud cuando es el coto vedado de los lactobacilos. Además, se observó que las bacterias vaginales de las mujeres sintomáticas eran poco recomendables y a menudo se asociaban a una afección denominada vaginosis bacteriana.

^{_{Bibliografia (sidenote: https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/multi-drug-resistant-gonorrhoea )}}

Un embarazo de cada cinco termina en aborto precoz (antes de las 12 semanas) y la mitad de los casos se deben a anomalías cromosómicas (aborto aneuploide). Entre las 12 y las 24 semanas, pueden producirse abortos euploides tardíos, en general relacionados con una infección (2 casos de cada 3). Aunque los mecanismos en juego se comprenden mal, se sospecha la implicación de la microbiota vaginal.

Aborto: ¿una cuestión de lactobacilos?

Para responder a esta pregunta, los investigadores siguieron 167 embarazos: 74 embarazos a término, 54 abortos no genéticos (embarazos euploides) y 39 abortos genéticos (aneuploides). El análisis de su microbiota (ARN de 16S) muestra la existencia de dos tipos de microbiota vaginal, el primero dominado en un 94,2 % por Lactobacillus spp. (75 % de las muestras) y el segundo (25 % de las muestras) caracterizado por una depleción de lactobacilos, con un contenido medio de solo un 18,5 %. 

En comparación con los abortos aneuploides, los abortos euploides se asocian a una microbiota vaginal:

• más rica en bacterias y en diversidad;
• pobre en Lactobacillus spp.; 
• rica en Streptococcus spp. (60 % de los casos) y en Prevotella spp (40 %).

Microbiota vaginal e inflamación

En lo referente a la inflamación, independientemente del resultado del embarazo, la pobreza en lactobacilos se asocia a unas concentraciones elevadas de citocinas en el líquido cervicovaginal. Pero, sobre todo, los subgrupos dominados por Prevotella o Streptococcus spp. presentan concentraciones significativamente más elevadas de TNF-α y de ciertas interleucinas proinflamatorias (IL-6, IL-8, IL-1β). Por lo tanto, es posible que un empobrecimiento en Lactobacillus spp. se asocie a un entorno proinflamatorio desfavorable para el correcto desarrollo del embarazo. Esto concordaría con la frecuencia más elevada de abortos observada cuando la microbiota vaginal es pobre en lactobacilos.

Además, la elevada presencia de estreptococos sería el factor de riesgo de aborto euploide más significativo y el principal factor responsable del aumento de los mediadores proinflamatorios en estas pacientes.

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El aborto: la pesadilla de toda mujer embarazada. Un embarazo de cada cinco se detiene antes de las 12 semanas debido a un aborto precoz, la mitad de los cuales se debe a anomalías cromosómicas (errores genéticos). Entre las 12 y las 24 semanas, también puede producirse un aborto tardío; en dos casos de cada tres, la causa es una infección. Ahora bien, las bacterias de la microbiota vaginal podrían ser valiosas aliadas contra el aborto.

¡Vivan los lactobacilos!

Digámoslo desde el principio: la microbiota vaginal no se comporta como las demás. A diferencia de las otras microbiotas corporales, que son mejores cuanto más diversificadas, la vagina es más bien monomaniaca: se considera que la buena salud vaginal se asocia a un diversidad muy baja y una elevada proporción de lactobacilos. Incluso muy, muy elevada, pues en un estudio reciente, estas bacterias, muy fáciles de reconocer por su forma de bastoncillos, representaban el 94,2 % de las bacterias de la microbiota vaginal en ¾ partes de las 167 mujeres embarazadas seguidas… ¿Y en las otras mujeres? Sus lactobacilos solo representaban una porción escasa de su microbiota, es decir, un 18,5 % de las bacterias vaginales. Esta pérdida de predominio de los lactobacilos parece asociarse a unas consecuencias graves sobre la evolución del embarazo.

_{Bibliografia (sidenote: Why we need to talk about losing a baby_WHO )}

De la microbiota vaginal al aborto

En efecto, el aborto sin explicación genética es más frecuente cuando la mujer tiene una microbiota vaginal:

• más rica en bacterias y en diversidad;
• pobre en lactobacilos (lo cual ya se había observado en un estudio chino anterior);
• rica en otras bacterias como los estreptococos (60 % de los casos) o Prevotella (40 % de los casos).

Esta pérdida del dominio de los lactobacilos también parece relacionada con una inflamación vaginal más frecuente. Es como si la menor presencia de los lactobacilos se asociara a una inflamación del aparato reproductor femenino. Consecuencia directa: en este entorno desfavorable para la implantación del feto, el embarazo no consigue desarrollarse con normalidad. Esto explicaría la frecuencia más elevada de abortos que se observa cuando los lactobacilos escasean. Pero también aporta un rayo de esperanza: la microbiota vaginal podría representar una diana de elección para reducir el riesgo de aborto.

Es bien sabido que las vitaminas del complejo B, y especialmente la biotina (B8), producidas por las bacterias intestinales afectan tanto a la función microbiana como al metabolismo del huésped y a la inflamación. Por lo tanto, participan en la regulación de la salud metabólica del huésped. ¿Pero qué sucede en caso de obesidad severa en el ser humano? Resulta lógico plantear esta pregunta ya que estudios anteriores (preclínicos y clínicos) demostraron una alteración de las concentraciones séricas y tisulares de biotina en las personas obesas.

Menos bacterias productoras o transportadoras de biotina

Para responder a esta pregunta, un equipo de investigadores examinó los datos de 1 545 sujetos del estudio multicéntrico europeo MetaCardis (sidenote: https://cordis.europa.eu/project/id/305312/fr ) , comparando 608 pacientes con obesidad severa (IMC > 35), con 299 pacientes con sobrepeso u obesidad (25 < IMC < 35) y 638 controles con un IMC normal (IMC < 25). 

Resultado: la obesidad severa se asocia con una deficiencia de bacterias productoras y transportadoras de biotina. Esto tiene consecuencias para los pacientes obesos dado que existe una correlación entre la abundancia de dichas bacterias y la inflamación y trastornos metabólicos asociados. 

Por otro lado, los sujetos con obesidad severa presentan concentraciones subóptimas de biotina en la circulación y una alteración de la expresión de los genes que codifican esta vitamina en el tejido adiposo.

¿Cuál es el papel de las bacterias o intestinales?

El trasplante de microbiota del ser humano al ratón confirma la contribución de la microbiota intestinal a las concentraciones de biotina en la circulación. La dieta también podría desempeñar un papel importante: de hecho, la dieta occidental (sidenote: Dieta occidental Alimentación rica en alimentos transformados, azúcar refinado, sal, grasas saturadas (carne roja) y grasas trans (bollería). Zinöcker MK, Lindseth IA. The Western Diet-Microbiome-Host Interaction and Its Role in Metabolic Disease. Nutrients. 2018 Mar 17;10(3):365.  ) provoca una disminución de las bacterias intestinales productoras de biotina, así como una reducción de las concentraciones séricas de dicha vitamina. Además, la inflamación intestinal que se observa en los pacientes obesos limita, paradójicamente, la absorción de biotina procedente de la dieta.

En última instancia, se establece un círculo vicioso en la obesidad severa: las señales moleculares de la microbiota disbiótica pueden agravar la inflamación del huésped y contribuir a la deficiencia de biotina en los tejidos.

Vías terapéuticas potenciales

¿Cómo romper este círculo vicioso? La cirugía bariátrica, al mejorar el metabolismo y la inflamación, favorece las bacterias productoras de biotina y aumenta las concentraciones sistémicas de biotina del huésped. Otra vía terapéutica potencial: la administración de suplementos de prebióticos (fibras) y biotina. En ratones alimentados con una dieta rica en grasa, estas dos vías mejoran la diversidad de la microbiota intestinal, refuerzan la producción bacteriana de biotina y otras vitaminas del complejo B, al tiempo que limitan el aumento de peso y el deterioro de la glucemia. Por lo tanto, estas dos vías terapéuticas potenciales son capaces de transformar el círculo vicioso en un círculo virtuoso …

Se ha visto recientemente que este método es una forma sencilla y directa de medir el tiempo de tránsito intestinal. Significa cuánto tiempo tardan los alimentos en pasar por nuestro tracto gastrointestinal, desde la ingesta hasta la evacuación, y suele evaluarse para valorar la motilidad intestinal, que es un componente clave de la salud intestinal. En un estudio reciente [1] de Asnicar y sus colegas, publicado en la revista Gut, los autores evaluaron el método del colorante azul como marcador del tiempo de tránsito intestinal, y su asociación con marcadores de salud específicos (como la consistencia y frecuencia de las heces, la composición y función del microbioma intestinal y la salud cardiometabólica) en 863 individuos sanos.

En primer lugar, descubrieron que una consistencia más dura de las heces, medida con la escala de heces británica (British Stool Chart), se asocia a un tiempo de tránsito intestinal más largo (mediana de >5 días para el tipo 1), mientras que la consistencia más blanda corresponde a un tiempo de tránsito intestinal más corto (mediana de 1 día para el tipo 6).

Además, también descubrieron que el tiempo de tránsito intestinal está asociado a varias características del microbioma intestinal. La diversidad alfa, que es un marcador de la salud microbiana, se correlacionó positivamente con el tiempo de tránsito intestinal. Un mayor tiempo de tránsito se asoció con taxones microbianos específicos, como Akkermansia muciniphila (una cepa beneficiosa con propiedades metabólicas favorables), Bacteroides spp. y Alistipes spp. En general, el tiempo de tránsito intestinal se asoció con las características del microbioma intestinal más que con la consistencia o la frecuencia de las heces.

Por último, un mayor tiempo de tránsito se asoció con la masa de grasa visceral, así como con las respuestas postprandiales de lípidos y glucosa (ambos factores de riesgo cardiovascular).

En conclusión, el método del colorante azul fue un marcador simple y barato del tiempo de tránsito intestinal, que se encontró asociado con marcadores de la salud humana, incluyendo la diversidad y composición del microbioma intestinal, y factores de riesgo cardiovascular específicos. Podría ser un método fiable para evaluar el tiempo de tránsito intestinal cuando sea necesario (por ejemplo, en pacientes con estreñimiento).

La forma en que se está difundiendo este procedimiento (expansión viral a través de las redes sociales) sugiere que muchos pacientes pedirán esta prueba a los médicos. Como para todos los exámenes solicitados por los propios pacientes, yo recomendaría primero una visita con un profesional de la salud con experiencia en enfermedades digestivas para evitar enfoques de tipo “hágaselo usted mismo”. Luego, si los médicos confirman la necesidad de una prueba de tiempo de tránsito intestinal, el método del tinte azul podría ser fiable y barato.

Se necesitan evaluaciones futuras que incluyan comparaciones con otros métodos de valoración del tránsito intestinal, para confirmar estos resultados y permitir un posicionamiento a gran escala de esta herramienta en el arsenal de diagnóstico de los trastornos gastrointestinales y nutricionales.