Обзор курса

• В последние годы все больше и больше открытий проливают свет на сложное взаимодействие между микробиотой кишечника и его хозяином. Ее влияние, хотя оно еще не до конца изучено, варьируется от помощи в защите от патогенов и переваривании неудобоваримой пищи до поддержания кишечного барьера, а также модулирования здоровья и метаболизма человека. Последнее особенно важно, поскольку последние исследования показали, что микробиота кишечника может быть причастна к метаболическим заболеваниям, таким как ожирение и диабет.
• Ожирение - сложное заболевание, которое может иметь опасные последствия для здоровья, и недавно Европейская комиссия признала его хроническим заболеванием в марте 2021 года. В этом курсе вы изучите некоторые увлекательные исследования на мышиных моделях и на людях, которые позволили нам лучше понять важнейшую роль микробиоты кишечника в биологии человека. Кроме того, этот курс даст вам углубленный обзор важности разнообразия и состава микробиоты кишечника, ее связи с различными метаболическими нарушениями, а также ее вариаций между культурами, этносами и образом жизни. В этом курсе вы поймете на молекулярном уровне, как микробиота кишечника влияет на биологию хозяина, участвуя в структуре и целостности кишечника, переваривании пищи и производстве многих метаболитов. Наконец, вы приобретете навыки, позволяющие лучше интегрировать микробиоту кишечника в свою клиническую практику, и знания о том, как она может быть полезна для ваших пациентов, а также терапевтические возможности для достижения более здоровой микробиоты кишечника. Неограниченный грант Biocodex Microbiota Institute.

Кто такая Карин Клеман?

• Профессор Карин Клеман, доктор медицины, доктор философии, специалист в области эндокринологии, питания и метаболизма, является профессором диетологии в отделе кардиометаболизма больницы Pitié-Salpêtrière и университета Сорбонна в Париже.
• Доктор Клеман возглавляет исследовательскую группу NutriOmics, сосредоточенную на понимании связи между изменениями окружающей среды (такими как образ жизни и питание), микробиотой кишечника, иммунной системой и функциональными изменениями тканей (такими как фиброз жировой ткани и воспаление). Она была бывшим директором Института кардиометаболизма и питания (ICAN) и проводила постдокторские исследования в Стэнфордском университете в области крупномасштабных "омических" подходов.
• Профессор Клеман является экспертом в области генетических и функционально-геномных аспектов ожирения, участвовала в более чем 350 публикациях с высоким рейтингом и внесла вклад в несколько проектов и крупных исследований, таких как исследование MetaCardis, координатором которого она была в течение 6 лет. Доктор Клеман является членом Всемирной федерации ожирения (WOF), Европейского фонда по изучению диабета (EFSD) и Французской ассоциации по изучению и исследованию ожирения (AFERO). Заявление о конфликте интересов: Карин Клеман получила гранты/поддержку исследований от Integrative Phenomics, Novo Nordisk, Confo Therapeutics, Ysopia и Nanome Research.

ЧТО ТАКОЕ XPEER?

Xpeer Medical Education — это первое аккредитованное приложение для медицинского образования с 5-минутными обучающими видео.

Благодаря инновационному алгоритму персонализации пользовательского опыта и контента, аналогичному алгоритмам популярных стриминговых платформ, приложение Xpeer предлагает уникальные возможности непрерывного образования и профессионального развития медицинских работников.

Приложение содержит высококачественные научные материалы, одобренные Европейским союзом медицинских специалистов. В 2021 году в приложении Xpeer будет доступен курс по микробиоте и более 500 часов медицинских учебных материалов по вашей специальности для освоения новых технологий и развития навыков.

Сведения об аккредитации

Приложение Xpeer аккредитовано Европейским советом по аккредитации непрерывного медицинского образования (IEACCME) для предоставления официальных кредитов ECMEC, признанных в 26 странах мира.

За каждый час изучения модуля (60 минут фактического электронного обучения, исключая введение и прочее) будет начисляться 1 кредит Европейского CME (ECMEC®) при условии, что пользователь завершил работу с модулем и подтвердил освоение материала.

Обзор курса

Изменения в микробиоме кишечника могут быть вовлечены в патогенез ряда неинфекционных заболеваний и в переход этих состояний в хроническую форму. Многие исследования показали связь между составом фекальной микробиоты и заболеваниями, включая метаболические, воспалительные и неопластические расстройства. Однако точная причинная роль (если таковая имеется) изменений микробиоты в этих заболеваниях остается неясной. Таким образом, до сих пор наука о микробиоме практически не применялась в клинической практике, особенно в области диагностики и прогнозирования, из-за отсутствия подтверждающих доказательств для стратегий тестируй и лечи. Тем не менее, становится ясно, что развитие и поддержание разнообразия микробиоты кишечника является новой клинической целью для укрепления здоровья и профилактики заболеваний, и что диета и пробиотики являются естественным и наиболее эффективным способом улучшения разнообразия. Неограниченный грант компании Biocodex.

Кто такой профессор Гарнер?

Франсиско Гарнер Агилар, доктор медицинских наук, гастроэнтеролог и старший научный сотрудник Научно-исследовательского института Валль д'Хеброна, является автором более 300 публикаций в международных научных журналах, многие из которых являются знаковым вкладом в области микробиоты и здоровья.

В 2020 году он был признан одним из самых влиятельных исследователей 2010-2020 гг, полученив рейтинг высокоцитируемых исследователей Web of Science (Cross Field).

Он является членом Руководящего комитета Всемирной гастроэнтерологической организации, Руководящего комитета Международного консорциума микробиома человека и в прошлом членом Совета директоров Международной научной ассоциации пробиотиков и пребиотиков.

Заявление о конфликте интересов: Франсиско Гарнер получает исследовательские гранты от Abbvie, Takeda и AB-Biotics, а также гонорары за котсультации от Instituto Danone, Sanofi, Biocodex, Actial, Menarini и Ordesa.

ЧТО ТАКОЕ XPEER?

Xpeer Medical Education — это первое аккредитованное приложение для медицинского образования с 5-минутными обучающими видео.

Благодаря инновационному алгоритму персонализации пользовательского опыта и контента, аналогичному алгоритмам популярных стриминговых платформ, приложение Xpeer предлагает уникальные возможности непрерывного образования и профессионального развития медицинских работников.

Приложение содержит высококачественные научные материалы, одобренные Европейским союзом медицинских специалистов. В 2021 году в приложении Xpeer будет доступен курс по микробиоте и более 500 часов медицинских учебных материалов по вашей специальности для освоения новых технологий и развития навыков.

Сведения об аккредитации

Приложение Xpeer аккредитовано Европейским советом по аккредитации непрерывного медицинского образования (IEACCME) для предоставления официальных кредитов ECMEC, признанных в 26 странах мира.

За каждый час изучения модуля (60 минут фактического электронного обучения, исключая введение и прочее) будет начисляться 1 кредит Европейского CME (ECMEC®) при условии, что пользователь завершил работу с модулем и подтвердил освоение материала.

КОКОСОВОЕ МАСЛО ДЛЯ МИКРОБИОТЫ КОЖИ ГОЛОВЫ

^{Saxena R, Mittal P, Clavaud C. et al. Longitudinal study of the scalp microbiome suggests coconut oil to enrich healthy scalp commensals. Sci Rep 2021; 11: 7220.}

Недавнее исследование показало, что кокосовое масло помогает поддерживать здоровье кожи головы путем улучшения ее микробиоты. Ученые сравнили влияние кокосового масла и нейтрального шампуня на бактериальную и грибковую микробиоту кожи головы 140 женщин с перхотью и без нее. У женщин с перхотью обнаруживалось гораздо больше необычных видов грибка Malassezia, который способствует образованию перхоти и развитию воспаления. И наоборот, на коже головы женщин без перхоти в изобилии присутствовал вид грибов M. globosa. Применение кокосового масла изменяло соотношение M. globosa к другим группам Malassezia, приводя его соответствие с показателями здоровой кожи головы. Несмотря на отсутствие значимых различий между бактериальной микробиотой здоровой группы и группы людей с перхотью, после применения кокосового масла в каждой из них наблюдалось увеличение количества бактерий, участвующих в метаболизме биотина. Биотин — один из витаминов группы В, необходимый для поддержания здоровья кожи и уменьшения воспаления. Для понимания основных механизмов образования перхоти нужны дальнейшие исследования, однако обнаруженное воздействие кокосового масла на состав и функцию микробиоты является первым шагом на пути к длительному поддержанию здоровья кожи головы.

ПРИМЕНЕНИЕ РЕКОМБИНАНТНЫХ ЭНДОЛИЗИНОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БАКТЕРИАЛЬНОГО ВАГИНОЗА

^{Landlinger C, Tisakova L, Oberbauer V. Engineered phage endolysin eliminates gardnerella biofilm without damaging beneficial bacteria in bacterial vaginosis ex vivo. Pathogens 2021; 10: 54.}

Благодаря рекомбинантным эндолизинам типа 1,4-бета-N-ацетилмурамидазы, получаемым с помощью профагов Gardnerella, можно удалить бактериальную биопленку, ответственную за развитие бактериального вагиноза, не повреждая полезные бактерии микробиоты влагалища.
С помощью метода перестановки доменов ученые создали ряд биоинженерных эндолизинов (ферментов бактериофагов), способных разрушать бактериальные стенки. Затем они сравнили их бактерицидную активность в отношении штаммов Gardnerella с активностью эндолизинов дикого типа. Бактерицидная активность рекомбинантных эндолизинов в 10 раз превышала активность любого фермента дикого типа. В анализе на панели из 20 штаммов 4 видов Gardnerella (G. vaginalis, G. leopoldii, G. piotii и G. swidsinski) эндолизин PM-477 показал самую высокую эффективность по сравнению с контрольными антибиотиками (метронидазол, тинидазол, клиндамицин). Более того, PM-477 не влиял на полезные лактобактерии и другие виды вагинальных бактерий. По мнению авторов, PM-477 обладает высокой селективностью по отношению к Gardnerella и убивает штаммы каждого из четырех основных видов, не влияя на полезные лактобациллы и другие виды, типичные для микробиоты влагалища. Эффект PM-477 был подтвержден результатами микроскопии в смешанных культурах Gardnerella и lactobacilli. Чтобы проанализировать эффективность PM-477 в условиях, близких к in vivo, исследователи обработали им вагинальные мазки от 15 пациенток с бактериальным вагинозом и проанализировали их с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). В 13 из 15 случаев PM-477 уничтожил все виды Gardnerella и физически растворил биопленки, не воздействуя при этом на микробиоту влагалища. Авторы сделали вывод, что эндолизины могут стать перспективной альтернативой антибиотикам при лечении бактериального вагиноза....

МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА, СРЕДИЗЕМНОМОРСКАЯ ДИЕТА И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

^{Wang D, Nguyen LH, Li Y, et al. The gut microbiome modulates the protective association between a Mediterranean diet and cardiometabolic disease risk. Nature Medicine 2021; 27: 333-43.}

Есть основания полагать, что сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и сахарный диабет 2 типа (СД2) отчасти могут быть связаны с индивидуальными особенностями микробиома кишечника, которые влияют на метаболизм и функционирование иммунной системы. В то время как в доклинических исследованиях показано, что микробиом кишечника и питание влияют друг на друга, надежные клинические доказательства этого, особенно в свете риска развития кардиометаболических заболеваний, все еще отсутствуют.
Цель исследования заключалась в изучении связи между средиземноморской диетой (MedDiet), микробиомом кишечника и риском кардиометаболических заболеваний у более 300 мужчин-участников долгосрочного исследования под наблюдением медицинских работников (Health Professionals Follow-up Study, HPFS).
Обнаружена значимая связь между режимом питания, характеристиками микробиома кишечника и риском кардиометаболических заболеваний. Результаты исследования показали, что длительная приверженность здоровому рациону MedDiet связана с положительными таксономическими и ферментативными изменениями со стороны микробиома кишечника. Особенности питания объясняли 0,7% изменений, что превышало показатель, связанный с применением антибиотиков. Приверженность MedDiet была связана с усилением микробной деградации пищевых волокон и ферментацией короткоцепочечных жирных кислот анаэробными метаболизаторами, такими как F. prausnitzii и E. rectale. Низкая приверженность MedDiet и употребление красного или обработанного мяса были связаны с повышенным синтезом гепатотоксических вторичных желчных кислот, в основном производимыми микроорганизмом C. aerofaciens. Это подчеркивает способность MedDiet снижать риск кардиометаболических заболеваний при отсутствии Prevotella copri. В то время как увеличение индекса MedDiet было связано со снижением риска инфаркта миокарда у пациентов, не являющихся носителями P. copri. Носители P. copri имели повышенный риск.
Следовательно, микробиологический профиль кишечника человека можно использовать для оценки эффективности коррекции диеты и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Для лиц, не являющихся носителями P. copri, MedDiet может стать основой профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, в то время как носители P. copri получат больше пользы от физических упражнений или применения статинов.

АНТИБИОТИКО-ПРОФИЛАКТИКА И РЕЗИСТЕНТНОСТЬ У ПАЦИЕНТОВ С ЛЕЙКЕМИЕЙ

^{Margolis EB, Hakim H, Dallas RH, et al. Antibiotic prophylaxis and the gastrointestinal resistome in paediatric patients with acute lymphoblastic leukaemia: a cohort study with metagenomics sequencing analysis. Lancet Microbe 2021 [Epub ahead of print].}

Хотя антибиотикопрофилактика (АП) может снизить риск возникновения серьезной инфекции у пациента с ослабленным иммунитетом, основным ее недостатком является индукция резистентности к антибиотикам. Применение фторхинолонов широкого спектра способствует селекции устойчивых микроорганизмов и развитию перекрестной резистентности к другим антибиотикам. В этом исследовании авторы изучали резистом микробиоты желудочно-кишечного тракта у детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), чтобы определить влияние АП на гены резистентности к антибиотикам (ГРА).
Участвовали 49 детей с ОЛЛ, из которых 31 (63%) ребенок во время индукционной терапии получал левофлоксацин в качестве профилактического средства, а 18 детей не получали такого лечения. Для профилактики инфекции, вызванной Pneumocystis jirovecii, применялся триметоприм-сульфаметоксазол. Было выявлено увеличение относительной численности генов резистентности микробиоты кишечника к триметоприму- сульфаметоксазолу, не модифицированное в результате профилактики левофлоксацином. К о л и ч е с т в о т о ч е ч н ы х м у т а ц и й г е н а топоизомеразы бактерий увеличилось только в группе левофлоксацина. Левофлоксацин действует на бактериальную топоизомеразу, к о т о р а я к а т а л и з и р у е т о б р а з о в а н и е двухцепочечных разрывов ДНК. Рост числа генов резистентности к фторхинолонам был небольшим, как и количество пациентов с мутациями бактериальной топоизомеразы. Н е с м о т р я н а н е б о л ь ш о й к а ж у щ и й с я селективный эффект левофлоксацина, увеличение частоты случаев резистентности к фторхинолонам сохранялось в течение как минимум 2 месяцев после завершения профилактического лечения. Напротив, после индукционной терапии не было обнаружено никаких изменений в генах устойчивости к аминогликозидам, β-лактамам, ванкомицину и л и м н о ж е с т в е н н ы м л е к а р с т в е н н ы м п р е п а р а т а м , ч т о с в и д е т е л ь с т в у е т о б отсутствии межклассовой устойчивости к любым другим антибиотикам.
В заключение, профилактика фторхинолонами о б е с п е ч и в а е т к р а т к о с р о ч н у ю з а щ и т у от инфекций, но не увеличивает риск возникновения перекрестной резистентности к другим антибиотикам.

РОЛЬ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ФЕКАЛЬНОЙ МИКРОБИОТЫ (ТФМ) В ЛЕЧЕНИИ МЕЛАНОМЫ

^{Barruch EN, Youngster I, Ben-aBetzalel G, et al. Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients. Science 2021; 371: 602-9.}

Иммунотерапия с целью ингибирования белка программируемой гибели клеток-1 (PD- 1) используется для лечения пациентов с меланомой, но только 10–20% из них удается достичь полной ремиссии. Модуляция микробиоты кишечника показала положительные результаты в доклинических моделях и может стать одним из наиболее перспективных методов повышения эффективности этой терапии. Тем не менее, этот подход еще не изучали в клинических исследованиях. Авторы хотели оценить влияние ТФМ на иммунные клетки у пациентов с рефрактерной метастатической меланомой, которым планировалось проведение иммунотерапии с помощью анти-PD-1.
Сначала пациентам проводили ТФМ (с помощью колоноскопии или путем перорального приема капсул с материалом фекалий), а затем они проходили повторную индукционную терапию анти-PD-1. Материал фекалий был получен от двух доноров (доноры 1 и 2), которые получили лечение метастатической меланомы и достигли полной ремиссии. Умеренных или тяжелых нежелательных явлений после ТФМ отмечено не было. Объективный ответ на лечение был отмечен у трех пациентов, которым выполнили ТФМ от одного и того же донора (1). Один пациент достиг полной и два — частичной ремиссии. У всех пациентов микробиота кишечника после ТФМ отличалась от их исходной в зависимости от донора (1 или 2). У пациентов, ответивших на лечение, отмечалось более высокое относительное содержание Enterococcaceae, Enterococcus и Streptocccus australis, а также более низкое содержание Veillonella atypica, однако связи между таксонами микроорганизмов и ответом на лечение выявлено не было. После ТФМ была обнаружена активация генов, связанных с презентацией пептидов антигенпрезентирующими клетками (АПК). У ответивших пациентов была выявлена активация генов, связанных с активностью АПК, врожденным иммунитетом и интерлейкином-12. Результаты анализа ткани опухоли у реципиентов после лечения обнаружили увеличение экспрессии многих групп генов, связанных с иммунной системой.
Все это показывает, что ТФМ в сочетании с анти-PD-1 терапией является безопасным и потенциально эффективным вариантом лечения рефрактерной метастатической меланомы. Модуляция микробиоты кишечника может помочь преодолеть резистентность к иммунотерапии.

МИКРОБИОТА И РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

^{Costa DA, Nobre JG, Batista MV, et al. Human microbiota and breast cancer – is there any relevant link? – A literature review and new horizons toward personalized medicine. Frontiers Microbiol 2021; 12: 584332.}

А в т о р ы о б з о р а р а с с м о т р е л и д а н н ы е по изменению микробиоты человека на протяжении всей его жизни, связь между м и к р о б и о т о й к и ш е ч н и к а / м о л о ч н о й ж е л е з ы и р а к о м м о л о ч н о й ж е л е з ы (РМЖ), а также влияние метаболомики и ф а р м а к о м и к р о б и о м и к и н а р и с к возникновения РМЖ, прогноз заболевания и выбор лечения. В то время как эстрогены, высокая плотность молочной железы, диета западного типа, ожирение, алкоголь и генетика являются общепризнанными факторами риска РМЖ, дисбиоз микробиоты кишечника также может играть не последнюю роль в развитии заболевания, влияя на его лечение и прогноз через различные б и о л о г и ч е с к и е п р о ц е с с ы . Б а к т е р и и , продуцирующие β-глюкуронидазу (BGUS), меняют процесс кишечно-печеночной циркуляции эстрогенов и могут увеличить риск возникновения гормонозависимого РМЖ. Как и в случае кишечника, микробные характеристики микробиоты молочной железы у пациентов с РМЖ отличаются от таковых у здоровых женщин. Мы не знаем, являются эти отличия причиной или следствием, однако связь между дисбиозом молочной железы и РМЖ, обусловленную влиянием бактерий и/или их компонентов на локальное иммунное микроокружение, исключать нельзя. Т е р м и н э с т р о б о л о м (sidenote: Термин эстроболом «совокупность генов кишечных бактерий, продукты которых способны метаболизировать эстрогены» (Plottel and Blaser, 2011). ) ¹ о б о з н а ч а е т совокупность генов бактерий кишечника, п р о д у к т ы к о т о р ы х м е т а б о л и з и р у ю т эстрогены. BGUS кишечных бактерий деконъюгирует ксенобиотики и эстрогены, что приводит к их обратному поступлению в п о р т а л ь н ы й к р о в о т о к . Э с т р о г е н ы , возвращаемые в организм под действием BGUS, могут увеличить риск возникновения г о р м о н о з а в и с и м о г о Р М Ж . Д р у г и е к и ш е ч н ы е б а к т е р и и м е т а б о л и з и р у ю т фитоэстрогены, обладающие защитным противоопухолевым действием. Некоторые кишечные бактерии продуцируют экволы и энтеролигнаны, которые могут снизить риск возникновения гормонозависимого РМЖ. Около 20–30% населения западных стран являются носителями микроорганизмов ( и з с е м е й с т в а C o r i o b a c t e r i a c e a e ) , преобразующих изофлавон в эквол, который обладает эстрогенной, антиандрогенной и антиоксидантной активностью. Активация рецепторов свободных жирных кислот короткоцепочечными жирными кислотами м о ж е т в ы з ы в а т ь п р о т и в о о п у х о л е в ы е эффекты. Микробиота молочной железы и к и ш е ч н и к а с п о с о б н а м о д у л и р о в а т ь м и к р о о к р у ж е н и е Р М Ж , ч т о м о ж е т способствовать активации эпителиальной пролиферации, секреции факторов роста, возникновению генетических мутаций и а н г и о г е н е з у . К р о м е т о г о , б а к т е р и и кишечника способны инактивировать химиопрепараты, например, доксорубицин и гемцитабин. Микробиота кишечника также может влиять на эффективность лучевой терапии, причем как в положительную, так и в отрицательную сторону. В з а к л ю ч е н и е , у п а ц и е н т о в с Р М Ж микробиота может служить прогностическим и предсказательным фактором ответа на лечение. В будущем модуляция микробиоты может помочь улучшить результаты лечения пациентов с РМЖ..

РОЛЬ ГРУДНОГО МОЛОКА В КОЛОНИЗАЦИИ КИШЕЧНИКА

Грудное молоко (ГМ) человека является з о л о т ы м с т а н д а р т о м д л я к о р м л е н и я младенцев в течение первых шести месяцев жизни, поддерживая их оптимальный рост и развитие. В идеале, грудное вскармливание следует продолжать до 2 лет, наряду с дополнительным питанием. ГМ содержит ряд биологически активных компонентов, таких как олигосахариды человеческого молока (ОЧМ) и микроорганизмы (104–105 КОЕ), которые приносят пользу в краткосрочной и долгосрочной перспективе.

Некоторые исследования показывают, что микробиота ГМ отличается от микробиоты полости рта, влагалища, кожи и мекония, в п е р в у ю о ч е р е д ь , б л и з о с т ь ю в и д о в микроорганизмов, что позволяет говорить о существовании специфической микробиоты ГМ (Hunt KM et al. PLoS One 2011:6.e21313).

ГМ определяет рост и развитие микробиоты кишечника младенца в первые 6 месяцев жизни. В течение этого периода микробный п р о ф и л ь м л а д е н ц е в , н а х о д я щ и х с я исключительно на грудном вскармливании, отличается от микробного профиля у детей на частичном грудном вскармливании или искусственном питании, способствуя иммунологическому и метаболическому программированию.

ПЕРИНАТАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ, МОДУЛИРУЮЩИЕ МИКРОБИОТУ ГМ

Б а к т е р и а л ь н ы й п р о ф и л ь у д е т е й , родившихся путем кесарева сечения, отличается от такового при вагинальных родах. В последнем случае он очень похож на микробиоту влагалища матери. Некоторые исследования показали, что введение антибиотиков матери (тезисы G-O-084) до начала кесарева сечения ассоциируется с отсроченной колонизацией и менее разнообразной микробиотой.

Обнаружение в ГМ дрожжей и грибков (21,4% случаев) ассоциировалось с ранним применением антибиотиков и более низкой бактериальной нагрузкой, факторами окружающей среды, проживанием в городе, плотностью населения, временем года и наличием атопии у матери.

В своем межгрупповом исследовании Zelca et al. (N-ePwP-049) изучали характеристики микробиоты желудочно-кишечного тракта у м л а д е н ц е в ( 0 – 1 2 м е с я ц е в ) и д е т е й дошкольного возраста (до 5 лет), связанные с питанием и факторами окружающей среды. Авторы сообщили о преобладании B i f i d o b a c t e r i um у м л а д е н ц е в , м а т е р и которых не получали антибиотики во время беременности, а также Bacteroides, Blautia и Ruminococcus у детей дошкольного возраста.

ОЛИГОСАХАРИДЫ ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО МОЛОКА И БИОТИКИ

В с в о е м и с с л е д о в а н и и н а м о д е л и экосистемы кишечника человека Kawata MS (N-ePwP-042) изучал влияние детской смеси, обогащенной ОЧМ [2’фукозиллактоза (Nnt. 0,5 г/л)], на микробиоту и ее метаболиты. Автор сообщил о преобладании таксонов Actinobacteria и Firmicutes, в основном Bifidobacterium и Lactobacillus, росте уровня короткоцепочечных жирных кислот (бутират, ацетат и пропионат) и снижении содержания Enterobacteriaceae spp..

О Ч М с п е ц и ф и ч е с к и в л и я ю т н а Bifidobacterium spp, способствуя продукции к о р о т к о ц е п о ч е ч н ы х ж и р н ы х к и с л о т , аналогичных тем, что содержатся в ГМ (Walsh C. et al, N-eP-133).

Более глубокое понимание процесса ранней колонизации кишечника в течение первых 6 месяцев жизни и факторов риска, способных нарушить развитие иммунной системы, позволят нам создать новые эффективные методы лечения.

МИКРОБИОТА И ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

Микробиом кишечника можно рассматривать к а к д и н а м и ч е с к и й о р г а н , в к о т о р о м происходит множество биохимических реакций, влияющих на наше здоровье и предрасположенность к заболеваниям. Н а р у ш е н и е э т о г о р а в н о в е с и я м о ж е т нарушить физиологические процессы в о р г а н и з м е и п р и в е с т и к р а з в и т ию заболеваний, среди которых в первую очередь следует выделить функциональные гастро-интестинальные расстройства (ФГИР).

Факторы, модифицирующие микробиоту в з р о с л о г о ч е л о в е к а , в к л ю ч а ю т психологический стресс, инфекционный гастроэнтерит, физическую активность, к у р е н и е , у п о т р е б л е н и е а л к о г о л я , антибиотики и питание (включая диету с низким содержанием ферментируемых о л и г о с а х а р и д о в , д и с а х а р и д о в , моносахаридов и полиолов). Известно, что дисбиоз на фоне применения антибиотиков м о ж е т п р и в е с т и к г и п е р а л г е з и и . П о с т а т и с т и к е в р а ч и г о р а з д о ч а щ е назначают антибиотики пациентам с ФГИР по сравнению с теми, кто не имеет этого заболевания, и что более чем в 25% случаев первые проявления ФГИР наблюдались после антибиотикотерапии [4].

С т и м у л я т о р ы м о т о р и к и ж е л у д о ч н о - к и ш е ч н о г о т р а к т а б а к т е р и а л ь н о г о п р о и с х о ж д е н и я в к л ю ч а ю т 1 ) короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), которые увеличивают биосинтез серотонина, повышают чувствительность толстой кишки и снижают висцеральную чувствительность, 2) желчные кислоты, которые стимулируют перистальтику толстой кишки и секрецию, 3) метан, который повышает сократительную способность тонкой кишки и замедляет кишечный транзит, 4) газообразный водород, который ускоряет транзит.

ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЕ РАССТРОЙСТВА, СОПРОВОЖДАЕМЫЕ СИЛЬНОЙ БОЛЬЮ

Возникновение боли при некоторых ФГИР можно объяснить повышенной висцеральной ч у в с т в и т е л ь н о с т ь ю к м е х а н и ч е с к и м и химическим стимулам. Большая часть сведений о роли микробиома кишечника в регуляции ощущений со стороны ЖКТ получена из исследований гнотобионтов, к о т о р ы е п о к а з а л и в о з м о ж н о с т ь п е р е н о с а ф е н о т и п а в и с ц е р а л ь н о й гиперчувствительности от пациентов с ФГИР к стерильным мышам с помощью ТФМ.

Ф Г И Р — э т о г р у п п а з а б о л е в а н и й , которые чаще всего являются причиной висцеральной боли. Воспалительная боль возникает в результате повышения нервной возбудимости при изменении активности и о н н ы х к а н а л о в в п е р и ф е р и ч е с к и х ноцицептивных сенсорных волокнах под действием воспалительных медиаторов. В перечень провоспалительных медиаторов входят ФНО-α, ИЛ-1β, CCL2, хемокин, лиганд 1 и простагландин Е2. Показано, что стерильные мыши гораздо легче переносят воспалительную боль, вызванную этими медиаторами, благодаря повышенному уровню противовоспалительного цитокина ИЛ-10.

М и к р о б н ы й д и с б и о з м о ж е т в ы з ы в а т ь л о к а л и з о в а н н ы й и м м у н н ы й о т в е т , связанный с образованием антител класса IgE к антигенам пищи, что в итоге приводит к гипералгезии, опосредованной тучными клетками. Бактериальный гистамин может вызывать гипералгезию через сигнальные пути, опосредованные H4R. Введение пищевых антигенов (глютена, пшеницы, сои и молока) в слизистую оболочку прямой или сигмовидной кишки у пациентов с синдромом р а з д р а ж е н н о г о к и ш е ч н и к а в ы з ы в а л о местный отек и активацию тучных клеток.

По случаю Всемирного Дня борьбы со СПИДом 1 декабря давайте вспомним, что ВИЧ атакует Т-лимфоциты CD4. Ослабление иммунной системы способствует возникновению оппортунистических инфекций, рака и других заболеваний органов. С помощью антиретровирусной терапии количество Т-лимфоцитов CD4 может быть восстановлено, а вирусная нагрузка снижена до неопределяемого уровня. Но это не означает, что все негативные последствия инфекции исчезают. У людей с ВИЧ часто встречается воспаление полости рта, что связано с дисбалансом микробиоты полости рта.

Кишечный дисбаланс вовлечен в иммунный ответ

При ВИЧ-инфекции Т-клетки CD4 истощаются в борьбе с вирусом, который разрушает клетки или мешает им правильно функционировать. Кроме того, нарушается баланс кишечной микробиоты, развивается дисбиоз : одни полезные бактерии (например, лактобациллы (sidenote: Лактобактерии Палочковидные бактерии, основным свойством которых является производство молочной кислоты, в связи с чем их еще называют «молочнокислые бактерии». Лактобактерии присутствуют в микробиоте полости рта, влагалища и кишечника человека, а также в организме животных и в растениях. Они содержатся в ферментированных продуктах — сырах, йогуртах, соленых огурцах, квашеной капусте и т. д. Лактобактерии также содержатся в пробиотиках, причем своими полезными свойствами пробиотики обязаны именно некоторым видам лактобактерий.   W. H. Holzapfel et B. J. Wood, The Genera of Lactic Acid Bacteria, 2, Springer-Verlag, 1st ed. 1995 (2012), 411 p. « The genus Lactobacillus par W. P. Hammes, R. F. Vogel Tannock GW. A special fondness for lactobacilli. Appl Environ Microbiol. 2004 Jun;70(6):3189-94. Smith TJ, Rigassio-Radler D, Denmark R, et al. Effect of Lactobacillus rhamnosus LGG® and Bifidobacterium animalis ssp. lactis BB-12® on health-related quality of life in college students affected by upper respiratory infections. Br J Nutr. 2013 Jun;109(11):1999-2007. ) ) уменьшаются в пользу других, в том числе патогенных (sidenote: патоген это микроорганизм, который вызывает или может вызвать заболевание; см. Pirofski LA, Casadevall A. Q and A: What is a pathogen? A question that begs the point. BMC Biol. 2012 Jan 31;10:6. ) . Инфекция поражает слизистую кишечника, повышается ее проницаемость и высвобождает свое содержимое, вызывая воспаление, которое распространяется по организму и повреждает органы. Создается порочный круг, так как воспаление способствует размножению вируса! Ранняя антиретровирусная терапия сохраняет целостность слизистой кишечника и баланс кишечной микробиоты, но не предотвращает персистенцию воспаления, что увеличивает риск заболеваний полости рта.

ВИЧ и заболевания полости рта: первые гипотезы и решения

Почему ВИЧ-инфекция, контролируемая лечением, ослабляет слизистую оболочку полости рта и увеличивает риск заболеваний полости рта? Возможно, из-за снижения выработки в слюне секреторного иммуноглобулина А - основной линии защиты от оральных патогенов. Возможно, также потеря Т-клеток CD4 вызывает воспаление и дисбиоз полости рта. Пока мало исследований по микробиоте полости рта ВИЧ-инфицированных, а их результаты не всегда согласуются друг с другом. Также сложно оценить воздействие самого вируса и лечения на микробиоту полости рта.

От дальнейших исследований зависит разработка лечения для облегчения болезненных оральных симптомов у людей с ВИЧ (sidenote: Научный обзор от сентября 2021 г. содержит новую информацию ) . Уже предложено «пробиотическое» решение для предотвращения заболеваний полости рта, исследователи изучают бактерии, которые вызывают кариес, чтобы сделать их менее патогенными. Также ученым необходимо проверить эффективность пробиотических штаммов на оральные иммунные функции.

ЧТО МЫ УЖЕ ЗНАЕМ?

Разнообразие микробиома человека в разных странах мира неодинаково. На него влияют питание, география, уровень дохода, общественные устройства и многие другие факторы [2]. Общая тенденция к утрате разнообразия микробиомов, особенно в развитых странах, коррелирует с изменениями в рационе питания (увеличение потребления обработанных продуктов питания), доступом к чистой воде, использованием антибиотиков (и злоупотреблением ими) и общим улучшением гигиены. Оригинальная «гипотеза гигиены» и ее более поздние модификации предполагают, что такое снижение микробного разнообразия напрямую связано с недостаточным «обучением» иммунной системы, особенно в раннем возрасте. Это повышает восприимчивость к целому ряду хронических состояний, таких как ожирение, бронхиальная астма и сердечно-сосудистые заболевания [3]. Это также повышает восприимчивость к инфекциям. Точно так же старение часто связано с уменьшением генетического разнообразия микробиоты человека и повышенной восприимчивостью к инфекциям [4]. По опыту прошлого года мы знаем, что люди с хроническими заболеваниями и пожилые люди, которые обычно имеют менее разнообразный микробиом, гораздо чаще заболевают SARS-CoV-2 с неблагоприятными исходами. Совпадение? Едва ли. Кроме того, инфекция SARS-CoV-2 часто ассоциируется с нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта [5], степень которых коррелирует с наличием рецепторов АПФ-2 [6] и с дисбиозом кишечника.

ЧТО ГЛАВНОЕ В ЭТОМ ИССЛЕДОВАНИИ?

Повсеместное использование антисептиков, тщательная дезинфекция зданий, общественных мест и объектов не может не сказаться на микробном разнообразии. Также прогнозируются изменения в доступе к продуктам питания и их потреблении в связи с переходом к приготовлению пищи дома, рост употребления алкоголя и потенциальные проблемы с продовольственной безопасностью в некоторых частях мира в связи с сокращением поездок и доступа к товарам. Изменение социальных отношений может также оказывать глубокое влияние на разнообразие микробиома. Локдауны, удаленная работа, закрытие учреждений долгосрочного ухода потенциально могут привести к изменениям, которые будут способствовать росту числа воспалительных и инфекционных заболеваний. Различия санитарно-эпидемической обстановки между регионами мира также способны оказать заметное влияние на микробиом человека. Санитарно-гигиенические факторы влияют на заболеваемость COVID-19, например, показатели качества воды обратно коррелируют со смертностью от COVID-19 [7]. Все эти области требуют серьезного изучения и внимания.

ЧТО ЭТО ЗНАЧИТ НА ПРАКТИКЕ?

Finlay et al. утверждают, что влияние пандемии COVID-19 на разнообразие микробиома и здоровье человека нужно исследовать в режиме реального времени и в долгосрочной перспективе на протяжении всей жизни (рисунок 1). Это даст возможность более полно оценить последствия пандемии и выработать более эффективные подходы на будущее. Кроме того, результаты этих длительных наблюдений помогут нам больше узнать о влиянии микробиоты на здоровье человека вне связи с острыми инфекциями. Уже появляются сообщения о связанных с пандемией изменениях в микробиоме человека, в том числе о том, как особенности п е р е м е щ е н и я л ю д е й в л и я ю т н а е г о разнообразие [8]. Показано, что даже через 6 месяцев после заболевания у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, не происходит полного восстановления разнообразия микробиома [9]. Изменения правил ухода за новорожденными, по крайней мере на ранних стадиях пандемии, такие как ограниченный контакт кожи с кожей и сокращение грудного вскармливания, потенциально могут изменить их микробиоту, что вызовет долгосрочные последствия для здоровья. С другой стороны, более частые контакты с домашними животными и детьми в случаях, когда родители работают из дома, могут оказать балансирующий эффект. Наконец, неизвестно, как уменьшение социальных контактов повлияет на здоровье детей младшего возраста и подростков, лишенных возможности посещать школу или участвовать в спортивных и общественных мероприятиях. Потребуется много лет, чтобы понять, как продолжительный стресс, вызванный изоляцией, снижение социальной активности и прочие факторы влияют на микробные экосистемы организма человека в долгосрочной перспективе.