Есть много способов повлиять на состав микробиоты кишечника и модулировать иммунный ответ (пребиотики, пробиотики...)³¹. Один из вариантов — коррекция диеты, которая потенциально может изменить активность местной иммунной системы, ослабляя повышенный воспалительный тонус. Такой подход называется иммунопитанием³². К числу самых изучаемых иммунонутриентов относятся омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, витамин D, аргинин, нуклеотиды и глутамин³².

Витамин d и его влияние на иммунную систему кишечника

Хотя самой изученной функцией витамина D считается его роль в контроле уровня кальция и поддержании здоровья костей, также известно, что он оказывает значительное влияние на иммунные ответы со стороны ЖКТ. Витамин D регулирует функцию нескольких генов, которые контролируют барьерную функцию кишечника, а также генов, кодирующих антимикробные пептиды, тем самым помогая поддерживать кишечный баланс (рисунок 5)³³. Он оказывает иммуномодулирующее действие, включая дифференцировку иммунных клеток, миграцию и противовоспалительные функции³⁴, и может действовать непосредственно на клетки Панета, стимулируя секрецию дефензина-2³⁵. Витамин D также способствует увеличению разнообразия состава кишечной микробиоты, что приводит к увеличению продукции бутирата. Бутират может оказывать противовоспалительное действие, повышать барьерную функцию кишечника и стимулировать клетки Панета к выделению дефензинов (рисунок 5). Интересно, что некоторые пробиотические бактерии (например, штаммы Lactobacillus) повышают уровень витамина D в крови³⁶.

РИСУНОК 5. Влияние витамина D на клетки кишечника, микробиоту и кишечный барьер

По материалам Chen J et al, 2021.³⁷

Употребление клетчатки способствует поддержанию нормальной моторики кишечника. Клетчатка не переваривается нашими ферментами и может служить важным питательным веществом для микробиоты кишечника, поскольку микроорганизмы производят различные ферменты, способные ферментировать и разлагать пищевые волокна на важные метаболиты, такие как КЦЖК²⁸. 

РИСУНОК 4. Сопоставление влияния западной диеты и питания, богатого клетчаткой и витаминами, на местный и системный гомеостаз и иммунитет.

По материалам Siracusa F et al, 2019.²⁶

Когда в нашей диете не хватает клетчатки, пристеночная слизь кишечника становится альтернативным источником энергии для некоторых микробов (слизь на 80% состоит из сахаров)²⁹. Это может оказать пагубное воздействие: исследования на животных показали, что мыши, не получающие клетчатки с пищей, более восприимчивы к развитию кишечных инфекций и воспаления. Эта восприимчивость обусловлена тем, что резидентная микробиота разрушает слой слизи, которая больше не может защитить эпителий от вторжения патогенов²⁹. Западные диеты, содержащие недостаточное количество клетчатки, способствуют преобладанию в кишечнике бактерий, разрушающих слизь (рисунок 4)³⁰. Такое питание может привести к утрате защитных микробов и размножению микроорганизмов, которые ослабляют ключевые факторы защиты и барьерную функцию кишечника, тем самым способствуя развитию хронического воспаления в кишечнике.

Процесс рождения влияет на состав микробиоты кишечника...

Доктор Трэвис де Вульф

Cпособ родоразрешения влияет на то, какие бактерии матери попадут в кишечник новорожденного14. При естественном рождении дети получают много кишечных бактерий, которые синтезируют липополисахарид (ЛПС), основной мембранный компонент грамотрицательных бактерий, обучающий иммунную систему реагировать на микробные угрозы15. Дети, рожденные с помощью кесарева сечения, получают больше условно- патогенных микроорганизмов, циркулирующих в больницах¹⁴.

…И созревание иммунной системы 

Эти различия в способе первоначальной микробной колонизации могут влиять на последующее созревание компонентов местного врожденного иммунитета, изменяя популяцию протективных регуляторных Т-клеток (Treg), что, в свою очередь, оказывает долгосрочное влияние на физиологию кишечника человека. Созревание Т-клеток и индукция иммунных факторов могут защитить от развития некоторых аутоиммунных заболеваний (сахарный диабет, рассеянный склероз) на более позднем этапе жизни, или, в некоторых случаях, способствовать их развитию^15,16.

РИСУНОК 3. Внешние факторы, влияющие на развитие микробиоты новорожденного и иммунной системы слизистой.

По материалам Kalbermatter C et al, 2021¹³

^{На протяжении беременности микробные метаболиты, происходящие из материнской микробиоты и пищи, влияют на развитие иммунной системы плода. После рождения колонизация микробиоты начинается параллельно с развитием иммунной системы. На этом этапе новорожденный все еще зависит от материнских факторов защиты, которые он получает через грудное молоко. В их число входят бактериальные антигены материнского происхождения, которые стимулируют созревание врожденного звена иммунной системы слизистых оболочек. В первые недели жизни в микробиоте кишечника доминируют Enterococcacae, Clostridiaceae, Lactobacillaceae, Bifidobacteriaceae и Streptococcaceae. Добавление твердой пищи в рацион младенца приводит к увеличению разнообразия микробиоты кишечника, которая постепенно превращается в более взрослую микробиоту. При этом количество Bifidobacteriaceae уменьшается, а Bacteroides, Ruminococcus и Clostridium — увеличивается. Способ родоразрешения, грудное вскармливание, твердая пища и потребление антибиотиков — все это факторы, формирующие микробиоту кишечника и иммунную систему детей раннего возраста.} 

Pазвитие врожденного иммунитета

Развитие кишечной иммунной системы начинается еще в утробе матери и продолжается в течение всего периода грудного вскармливания. До рождения в кишечнике младенца образуются незрелые лимфоидные структуры, включая Пейеровы бляшки и брыжеечные лимфатические узлы (рисунок 1А). Поскольку эти структуры созревают лишь через некоторое время после рождения, эпителий кишечника вырабатывает антимикробные пептиды (AMP), которые функционируют в качестве защитного барьера для первых микроорганизмов, колонизирующих кишечник (рисунок 1B).¹ Слизь — еще одна важная барьерная структура, которая вырабатывается бокаловидными клетками и секретируется на поверхность слизистой ЖКТ. Вместе эти компоненты врожденного иммунитета создают защитный барьер и играют ключевую роль в ограничении прямого контакта микробиоты кишечника с его эпителиальными клетками, особенно во время колонизации и закрепления микробиоты в кишечнике.

Bажная роль адаптивного иммунитета

Продуцируемый иммуноглобулин A (IgA) обладает различной аффинностью к микроорганизмам и пищевым антигенам, поступающим в кишечник. Секретируемый IgA связывает свои мишени в просвете кишечника и ограничивает их способность прилипать к эпителию кишечника и/или проникать в сами клетки (рисунок 1B).² По мере прекращения грудного вскармливания микробиота кишечника ребенка становится все более разнообразной и концентрированной. Важную роль в это время играют изменение рациона питания и созревание слизистой кишечника. Это требует совершенствования защитных функций эпителиального барьера, что и происходит во время созревания местных лимфоидных структур. Активированные клетки Панета, локализующиеся в основании крипт тонкой кишки, начинают продуцировать защитные белки (дефензины), позволяя другим эпителиальным клеткам уйти от продукции AMP и сосредоточиться на своих основных функциях. Наконец, происходит увеличение скорости пролиферации и обновления эпителиальных клеток наряду с повышенной секрецией слизи (рисунок 1C).

РИСУНОК 1. Развитие микробиоты и иммунной системы кишечника до рождения (A), во время грудного вскармливания (B) и после его прекращения (C).

По материалам Brandtzaeg P, 2017³ and Ximenez C et al, 2017⁶

Bажность кишечного гомеостаза

Не менее 80% Ig-продуцирующих клеток организма расположены в кишечнике3: это самый большой эффекторный орган гуморального иммунитета. Специализированные эпителиальные клетки, захватывающие антигены (М-клетки), выполняют функцию «пропускного пункта», облегчая транспортировку антигенов, происходящих из комменсальных бактерий, компонентов пищи или патогенов, из просвета кишечника к расположенным глубже лимфоидным клеткам. Эти антигены будут затем переварены дендритными клетками (ДК) и презентированы адаптивной иммунной системе.

Вместе различные компоненты кишечного иммунитета способствуют гомеостазу посредством двух противовоспалительных стратегий (рисунок 1C):

1) Иммунное избегание чужеродных антигенов ограничивает / предотвращает избыточную колонизацию кишечника или проникновение микробов в его слизистую оболочку. Эту функцию выполняет sIgA.³

2) Пероральная толерантность действует путем ограничения местного и периферического иммунного ответа на безвредные антигены, которые вступают в контакт с эпителиальным барьером.⁴ Эта функция зависит от Treg-клеток, выполняющих регуляторные функции (рисунок 2).³ Когда эти стратегии функционируют корректно, регуляторные и эффекторные функции иммунной системы с учетом особенностей комменсальной микробиоты приводят к установлению длительных гомеостатических отношений между нашим организмом и микроорганизмами, которые будут иметь долгосрочные последствия для здоровья человека.⁵

РИСУНОК 2. Клетки и функции врожденного и адаптивного иммунитета.

Bнашем организме живут триллионы бактерий, которые вместе с вирусами, грибами и другими организмами составляют микробиоту.

Эти микробы играют важную роль в укреплении нашего здоровья и снижении восприимчивости к болезням, влияя на различные аспекты нашей повседневной жизни. Например, метаболическая активность кишечной микробиоты определяет токсичность некоторых лекарственных препаратов, таких как ацетаминофен, для нашей печени¹. Определенные составляющие микробиоты также могут меняться и развиваться в ответ на потребление новых источников углеводов, позволяя нам переваривать такие продукты, как, например, суши^1,2, или производить важные защитные химические вещества, такие как короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК)³. Другие микроорганизмы избирательно влияют на развитие иммунной системы, которая становится реактивной или толерантной к инвазивным патогенам, что определяет у нас риск возникновения тяжелых инфекций желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)⁴.

Первые 1000 дней (т. е. от момента зачатия до 2 лет) жизни — это критический период роста и развития детей, когда любое вмешательство в развитие и созревание микробиоты их кишечника может потенциально привести к негативным последствиям для здоровья⁵.

Хотя ученые доказали важность микробиоты для поддержания здоровья человека, мы только начинаем разбираться в сложной взаимосвязи микробиоты и иммунитета.

Обзор курса

• В последние годы все больше и больше открытий проливают свет на сложное взаимодействие между микробиотой кишечника и его хозяином. Ее влияние, хотя оно еще не до конца изучено, варьируется от помощи в защите от патогенов и переваривании неудобоваримой пищи до поддержания кишечного барьера, а также модулирования здоровья и метаболизма человека. Последнее особенно важно, поскольку последние исследования показали, что микробиота кишечника может быть причастна к метаболическим заболеваниям, таким как ожирение и диабет.
• Ожирение - сложное заболевание, которое может иметь опасные последствия для здоровья, и недавно Европейская комиссия признала его хроническим заболеванием в марте 2021 года. В этом курсе вы изучите некоторые увлекательные исследования на мышиных моделях и на людях, которые позволили нам лучше понять важнейшую роль микробиоты кишечника в биологии человека. Кроме того, этот курс даст вам углубленный обзор важности разнообразия и состава микробиоты кишечника, ее связи с различными метаболическими нарушениями, а также ее вариаций между культурами, этносами и образом жизни. В этом курсе вы поймете на молекулярном уровне, как микробиота кишечника влияет на биологию хозяина, участвуя в структуре и целостности кишечника, переваривании пищи и производстве многих метаболитов. Наконец, вы приобретете навыки, позволяющие лучше интегрировать микробиоту кишечника в свою клиническую практику, и знания о том, как она может быть полезна для ваших пациентов, а также терапевтические возможности для достижения более здоровой микробиоты кишечника. Неограниченный грант Biocodex Microbiota Institute.

Кто такая Карин Клеман?

• Профессор Карин Клеман, доктор медицины, доктор философии, специалист в области эндокринологии, питания и метаболизма, является профессором диетологии в отделе кардиометаболизма больницы Pitié-Salpêtrière и университета Сорбонна в Париже.
• Доктор Клеман возглавляет исследовательскую группу NutriOmics, сосредоточенную на понимании связи между изменениями окружающей среды (такими как образ жизни и питание), микробиотой кишечника, иммунной системой и функциональными изменениями тканей (такими как фиброз жировой ткани и воспаление). Она была бывшим директором Института кардиометаболизма и питания (ICAN) и проводила постдокторские исследования в Стэнфордском университете в области крупномасштабных "омических" подходов.
• Профессор Клеман является экспертом в области генетических и функционально-геномных аспектов ожирения, участвовала в более чем 350 публикациях с высоким рейтингом и внесла вклад в несколько проектов и крупных исследований, таких как исследование MetaCardis, координатором которого она была в течение 6 лет. Доктор Клеман является членом Всемирной федерации ожирения (WOF), Европейского фонда по изучению диабета (EFSD) и Французской ассоциации по изучению и исследованию ожирения (AFERO). Заявление о конфликте интересов: Карин Клеман получила гранты/поддержку исследований от Integrative Phenomics, Novo Nordisk, Confo Therapeutics, Ysopia и Nanome Research.

ЧТО ТАКОЕ XPEER?

Xpeer Medical Education — это первое аккредитованное приложение для медицинского образования с 5-минутными обучающими видео.

Благодаря инновационному алгоритму персонализации пользовательского опыта и контента, аналогичному алгоритмам популярных стриминговых платформ, приложение Xpeer предлагает уникальные возможности непрерывного образования и профессионального развития медицинских работников.

Приложение содержит высококачественные научные материалы, одобренные Европейским союзом медицинских специалистов. В 2021 году в приложении Xpeer будет доступен курс по микробиоте и более 500 часов медицинских учебных материалов по вашей специальности для освоения новых технологий и развития навыков.

Сведения об аккредитации

Приложение Xpeer аккредитовано Европейским советом по аккредитации непрерывного медицинского образования (IEACCME) для предоставления официальных кредитов ECMEC, признанных в 26 странах мира.

За каждый час изучения модуля (60 минут фактического электронного обучения, исключая введение и прочее) будет начисляться 1 кредит Европейского CME (ECMEC®) при условии, что пользователь завершил работу с модулем и подтвердил освоение материала.

Обзор курса

Изменения в микробиоме кишечника могут быть вовлечены в патогенез ряда неинфекционных заболеваний и в переход этих состояний в хроническую форму. Многие исследования показали связь между составом фекальной микробиоты и заболеваниями, включая метаболические, воспалительные и неопластические расстройства. Однако точная причинная роль (если таковая имеется) изменений микробиоты в этих заболеваниях остается неясной. Таким образом, до сих пор наука о микробиоме практически не применялась в клинической практике, особенно в области диагностики и прогнозирования, из-за отсутствия подтверждающих доказательств для стратегий тестируй и лечи. Тем не менее, становится ясно, что развитие и поддержание разнообразия микробиоты кишечника является новой клинической целью для укрепления здоровья и профилактики заболеваний, и что диета и пробиотики являются естественным и наиболее эффективным способом улучшения разнообразия. Неограниченный грант компании Biocodex.

Кто такой профессор Гарнер?

Франсиско Гарнер Агилар, доктор медицинских наук, гастроэнтеролог и старший научный сотрудник Научно-исследовательского института Валль д'Хеброна, является автором более 300 публикаций в международных научных журналах, многие из которых являются знаковым вкладом в области микробиоты и здоровья.

В 2020 году он был признан одним из самых влиятельных исследователей 2010-2020 гг, полученив рейтинг высокоцитируемых исследователей Web of Science (Cross Field).

Он является членом Руководящего комитета Всемирной гастроэнтерологической организации, Руководящего комитета Международного консорциума микробиома человека и в прошлом членом Совета директоров Международной научной ассоциации пробиотиков и пребиотиков.

Заявление о конфликте интересов: Франсиско Гарнер получает исследовательские гранты от Abbvie, Takeda и AB-Biotics, а также гонорары за котсультации от Instituto Danone, Sanofi, Biocodex, Actial, Menarini и Ordesa.

ЧТО ТАКОЕ XPEER?

Xpeer Medical Education — это первое аккредитованное приложение для медицинского образования с 5-минутными обучающими видео.

Благодаря инновационному алгоритму персонализации пользовательского опыта и контента, аналогичному алгоритмам популярных стриминговых платформ, приложение Xpeer предлагает уникальные возможности непрерывного образования и профессионального развития медицинских работников.

Приложение содержит высококачественные научные материалы, одобренные Европейским союзом медицинских специалистов. В 2021 году в приложении Xpeer будет доступен курс по микробиоте и более 500 часов медицинских учебных материалов по вашей специальности для освоения новых технологий и развития навыков.

Сведения об аккредитации

Приложение Xpeer аккредитовано Европейским советом по аккредитации непрерывного медицинского образования (IEACCME) для предоставления официальных кредитов ECMEC, признанных в 26 странах мира.

За каждый час изучения модуля (60 минут фактического электронного обучения, исключая введение и прочее) будет начисляться 1 кредит Европейского CME (ECMEC®) при условии, что пользователь завершил работу с модулем и подтвердил освоение материала.

КОКОСОВОЕ МАСЛО ДЛЯ МИКРОБИОТЫ КОЖИ ГОЛОВЫ

^{Saxena R, Mittal P, Clavaud C. et al. Longitudinal study of the scalp microbiome suggests coconut oil to enrich healthy scalp commensals. Sci Rep 2021; 11: 7220.}

Недавнее исследование показало, что кокосовое масло помогает поддерживать здоровье кожи головы путем улучшения ее микробиоты. Ученые сравнили влияние кокосового масла и нейтрального шампуня на бактериальную и грибковую микробиоту кожи головы 140 женщин с перхотью и без нее. У женщин с перхотью обнаруживалось гораздо больше необычных видов грибка Malassezia, который способствует образованию перхоти и развитию воспаления. И наоборот, на коже головы женщин без перхоти в изобилии присутствовал вид грибов M. globosa. Применение кокосового масла изменяло соотношение M. globosa к другим группам Malassezia, приводя его соответствие с показателями здоровой кожи головы. Несмотря на отсутствие значимых различий между бактериальной микробиотой здоровой группы и группы людей с перхотью, после применения кокосового масла в каждой из них наблюдалось увеличение количества бактерий, участвующих в метаболизме биотина. Биотин — один из витаминов группы В, необходимый для поддержания здоровья кожи и уменьшения воспаления. Для понимания основных механизмов образования перхоти нужны дальнейшие исследования, однако обнаруженное воздействие кокосового масла на состав и функцию микробиоты является первым шагом на пути к длительному поддержанию здоровья кожи головы.