МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА У ПАЦИЕНТОВ С COVID-19

Поскольку кишечная микробиота играет ключевую роль в формировании иммунитета и развитии воспаления, авторы попытались оценить связь между изменениями в составе микробиоты и особенностями клинического течения Covid-19 [4]. Было проведено национальное многоцентровое перекрестное исследование с участием 115 пациентов с Covid-19, которых разделили на группы с учетом 1) места выздоровления от Covid-19 (на дому, в обычном стационаре или отделении интенсивной терапии) и 2) особенностей течения Covid-19 (бессимптомное, легкое/умеренное или тяжелое). У тяжелых пациентов отмечались глубокие изменения в составе микробиоты кишечника по сравнению с теми, чье заболевание протекало легко или умеренно в условиях домашней изоляции или обычного стационара (рисунок 1). Эти изменения включали: 1) более низкое общее микробное разнообразие кишечника; 2) более низкое содержание полезных бутират-продуцирующих бактерий, таких как Roseburia и Lachnospira; 3) более низкое соотношение Firmicutes/Bacteroidetes; 4) более высокое содержание Proteobacteria. Также в образцах кала пациентов были обнаружены вирусные частицы, что следует учесть в противоэпидемических рекомендациях [5, 6]. В других публикациях отмечается, что низкое разнообразие микробиоты может быть прогностическим биомаркером более тяжелого течения заболевания [7-9].

МИКРОБИОТА ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С COVID-19, НАХОДЯЩИХСЯ В КРИТИЧЕСКОМ СОСТОЯНИИ

Не так давно считалось, что здоровые легкие стерильны. Однако результаты изучения микробиоты показали, что это не так. Легкие также колонизированы бактериями, но в очень малой степени по сравнению с кишечником [10]. Разные отделы дыхательных путей (ротоглотка, трахея и бронхи, легкие) отличаются составом микробиоты, что связано с источниками колонизации, скоростью заселения и элиминации микроорганизмов. Считается, что основным источником колонизации является полость рта [11]. Недавние исследования у тяжелых пациентов с Covid-19 показали, что дисбиоз микробиоты дыхательных путей (по данным анализа жидкости, полученной п р и б р о н х о а л ь в е о л я р н о м л а в а ж е ) а н а л о г и ч е н д и с б и о з у , н а б л ю д а е м о м у п р и и н ф е к ц и я х н и ж н и х д ы х а т е л ь н ы х путей, например, пневмонии [12, 13]. Кроме того, в легких умерших пациентов чаще всего обнаруживали Acinetobacter, распространенный грамотрицательный неферментирующий патоген, вызывающий тяжелую пневмонию у пациентов ОИТ, находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) [14]. У части умерших пациентов в ротовой полости выявляли тех же самых патогенов, что и в легких [15]. Авторы показали, что в результате иммунной дисрегуляции при Covid-19 повышается риск внутрибольничных инфекций, особенно ИВЛ-ассоциированной пневмонии, что также подтверждается результатами нескольких э п и д е м и о л о г и ч е с к и х и с с л е д о в а н и й . У п а ц и е н т о в с C o v i d - 1 9 р и с к И В Л - ассоциированной пневмонии был в два раза выше, чем у пациентов без Covid-19 [16].

Основные признаки нервной анорексии — уверенность стройного человека в том, что он страдает ожирением, искаженное восприятие образа своего тела (дисморфофобия), паника при мысли о прибавке в весе. Но что, если в развитии этого заболевания участвует кишечная микробиота?

Roseburia: бактерии, которых всегда мало...

Несколько исследовательских команд попытались оценить участие кишечной микробиоты в развитии нервной анорексии, но результаты оказались противоречивыми. Для того, чтобы выяснить, в чем ошибка, ученые тщательно проанализировали данные трех более ранних исследований, в которых проводилось сравнение состава кишечной микробиоты пациентов с анорексией и здоровых людей. В результате был сделан вывод, что у пациентов с анорексией отмечался дефицит только бактерий, принадлежащих к роду Roseburia. Интересно, что восполнить этот дефицит не удавалось ни в процессе стационарного лечения, ни путем увеличения массы тела: у пациентов с анорексией эти бактерии оставались немногочисленными и менее разнообразными. Факт того, что эти кишечные бактерии могут играть роль в развитии заболевания, опровергает ранее выдвинутую гипотезу о том, что их уменьшение является следствием развития заболевания.

Значимость для нашего здоровья

Стоит отметить, что присутствие Roseburia в микробиоте кишечника способствует общему укреплению здоровья — эти бактерии производят короткоцепочечные жирные кислоты (sidenote: КЦЖК короткоцепочечные жирные кислоты являются источником энергии (топливом) для клеток человека. Они взаимодействуют с иммунной системой и участвуют в коммуникации между кишечником и мозгом Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25. ) путем расщепления волокон, которые наша пищеварительная система не может переварить. Известно, что эти жирные кислоты регулируют воспаление и поддерживают баланс нашего кишечника: благодаря им укрепляется эпителиальный барьер и нормализуется прохождение пищевых масс по кишечнику. И это еще не все. Считается, что бактерии Roseburia не только оказывают благотворное влияние на пищеварительный тракт, но и улучшают несколько значимых для здоровья параметров, таких как концентрация триглицеридов, преальбумина и железа в крови. И, словно вишенка на торте, результаты исследования позволили предположить, что бактерии Roseburia вносят свой вклад в формирование позитивного взгляда на жизнь, ведь их дефицит напрямую связан с симптомами депрессии, часто наблюдаемой у пациентов с анорексией.

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), которые включают болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, часто диагностируются у женщин детородного возраста. ВЗК повышают риск преждевременных родов, вероятность рождения ребенка с низкой массой тела и необходимость выполнения операции кесарева сечения. У здоровых женщин при беременности изменяется состав вагинальной микробиоты, однако нет никаких доказательств того, что такие же изменения происходят у женщин, страдающих ВЗК. Изучению этого аспекта и было посвящено новое исследование.

Загадка вагинальной микрофлоры при беременности

Во многих исследованиях подчеркивается роль кишечной микробиоты при ВЗК, однако роль вагинальной микробиоты пока неизвестна. Также неизвестно, меняется ли во время беременности состав вагинальной микробиоты у женщин, страдающих ВЗК. Доказано, что состав микрофлоры влагалища у здоровых беременных женщин становится более стабильным, менее богатым и менее разнообразным, также в нем обнаруживается больше лактобактерий (sidenote: Лактобактерии Палочковидные бактерии, основным свойством которых является производство молочной кислоты, в связи с чем их еще называют «молочнокислые бактерии». Лактобактерии присутствуют в микробиоте полости рта, влагалища и кишечника человека, а также в организме животных и в растениях. Они содержатся в ферментированных продуктах — сырах, йогуртах, соленых огурцах, квашеной капусте и т. д. Лактобактерии также содержатся в пробиотиках, причем своими полезными свойствами пробиотики обязаны именно некоторым видам лактобактерий.   W. H. Holzapfel et B. J. Wood, The Genera of Lactic Acid Bacteria, 2, Springer-Verlag, 1st ed. 1995 (2012), 411 p. « The genus Lactobacillus par W. P. Hammes, R. F. Vogel Tannock GW. A special fondness for lactobacilli. Appl Environ Microbiol. 2004 Jun;70(6):3189-94. Smith TJ, Rigassio-Radler D, Denmark R, et al. Effect of Lactobacillus rhamnosus LGG® and Bifidobacterium animalis ssp. lactis BB-12® on health-related quality of life in college students affected by upper respiratory infections. Br J Nutr. 2013 Jun;109(11):1999-2007. ) .

Решите уравнение: ВЗК + беременность + вагинальная микробиота

Чтобы решить это уравнение, включающее несколько неизвестных, исследователи из Канады изучили состав вагинальной микробиоты 32 беременных женщин, страдающих ВЗК, получая образцы в течение каждого триместра. К концу исследования почти 44% женщин родили в срок путем кесарева сечения, а у двух женщин случились преждевременные роды.

Ученые отметили, что состав вагинальной микробиоты участниц исследования оставался стабильным на протяжении всей беременности, в нем преобладали лактобактерии. При этом у 80% пациенток с ВЗК хотя бы один раз за время беременности были выявлены виды бактерий класса Mollicutes (некоторые из которых ассоциируется с преждевременными родами). Это значительно чаще, чем среди 172 здоровых беременных женщин, родивших в срок.

Создание ИКТИ стало прорывом в терапии некоторых видов злокачественных новообразований. При их использовании общая выживаемость превышает ожидаемую общую выживаемость при химиотерапии, особенно у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) и меланомой.. Однако, некоторые пациенты отвечают на лечение не так, как ожидается. Отчасти это может быть связано с кишечной микробиотой, которая влияет на эффективность ИКТИ.

Akk при раке легкого: не слишком много и не слишком мало

В первом ретроспективном многоцентровом исследовании, проведенном во Франции, была исследована кишечная микрофлора 338 пациентов с распространенным НМРЛ. Цель исследования заключалась в том, чтобы предсказать положительный клинический ответ на лечение анти-PD-1 препаратами (вид терапии ИКТИ). Точнее, исследователи хотели подтвердить результаты, ранее полученные в небольших когортах, предполагая, что состав кишечной микробиоты, а именно присутствие бактерии Akkermansia muciniphila (Akk), может служить биомаркером ответа на терапию и биомаркером выживаемости на протяжении двенадцати месяцев.

Каковы результаты? В ходе исследования было установлено, что относительное количество Akk напрямую связано с клинической пользой (оно способствовало повышению частоты ответа на терапию и улучшению выживаемости). Кроме того, наличие Akk в кишечнике свидетельствует о устойчивой экосистеме. Наличие Akk указывало на формирование определенного бактериального сообщества, связанного с состоянием здоровья или иммунным статусом и представленного такими бактериями как Ruminococcacae, Lachnospiraceae B. adolescentis и I. butyriciproducens.

Было установлено, что для хороших показателей выживаемости требуется определенное количество Akk: бактерий должно быть и не слишком много, и не слишком мало. Стоит отметить, что использование антибиотиков (в 20% случаев) способствовало развитию избыточного количества бактерий Akk и рода Clostridium, которые связаны с резистентностью к ИКТИ и неблагоприятным исходом (снижением выживаемости). Таким образом, при дисбактериозе, вызванном антибиотиками, снижается количество полезных бактерий, связанных с высокими показателями выживаемости (например, Ruminococcus), и увеличивается количество вредных бактерий, связанных с иммунорегуляторными или провоспалительными путями (таких как Escherichia coli и Clostridium Bolteae). Следовательно, относительное количество Akk представляет собой потенциальный биомаркер (благоприятный или неблагоприятный) для стратификации риска у пациентов с НМРЛ, получающих иммунотерапию анти-PD-1 препаратами. Авторы исследования высказали предположение, что для улучшения ответа на терапию в организм пациента можно дополнительно вводить бактерии Akk.

Взаимосвязь - сложнее, чем ожидалось

Второе исследование, основанное на ранее опубликованных данных пяти когорт (n = 147) и на данных новых пяти когорт (n = 165), подтвердило, что состав микробиома кишечника связан с ответом на терапию ИКТИ и показателями выживаемости при распространенной меланоме. В то же время, было обнаружено, что эта связь зависит от рассматриваемой когорты, то есть у каждой когорты пациентов были свои особенности. Следовательно, ни один отдельный вид бактерий не может рассматриваться во всех исследованиях как надежный биомаркер. Вместо этого биомаркером может служить группа видов, включающая Bifidobacterium pseudocatenulatum, Roseburia spp. и Akk.

Таким образом, результаты второго исследования подтверждают предположения первого: роль микрофлоры кишечника человека в ответе на терапию ИКТИ оказалась сложнее, чем считалось ранее. Чтобы выявить пациентов, отвечающих и не отвечающих на терапию ИКТИ, недостаточно факта присутствия/отсутствия отдельных видов бактерий или наличия избыточного количества каких-то видов, как в случае с Akk.

Дополнительный набор 4,5 кг за 6 -12 месяцев после отказа от курения, а в действительности – более 10 кг за один год, наблюдается у 13% бывших курильщиков: потенциальное увеличение массы тела является главным препятствием для прекращения курения сигарет. Команда исследователей проводила оценку возможной роли, которую выполняет микробиота кишечника в увеличении массы тела в эксперименте на мышах.

Воздействие табачного дыма, дисбиоз и увеличение массы тела

Первое наблюдение: грызуны, регулярно подвергавшиеся воздействию сигаретного дыма, не прибавляли вес даже если получали корм с высоким содержанием жиров и сахара. С другой стороны, как и у людей, прекращение воздействия курения приводило к увеличению массы тела, если только мышам не давали антибиотики широкого спектра действия, которые истощали их микробиоту. Вопрос? Соединения, относящиеся к производным табака, такие как никотин, по-видимому, проникают в пищеварительную систему мышей -“курильщиков”, вызывая стойкие изменения (после прекращения воздействия табака) в бактериальном составе кишечной микробиоты. Кроме того, в процессе метаболизма их организм способен лучше извлекать энергию из пищи (меньше калорий в их фекалиях).

Перенос микробиоты “курильщиков” или “бывших курильщиков” мышей подтверждает роль кишечной микробиоты: мыши-реципиенты (аксеничные (sidenote: бактериальной флоры Выращены в стерильных условиях ) и никогда не подвергавшиеся воздействию дыма) постепенно набирали массу тела, если только им ранее не вводили антибиотики (наблюдалась заметно меньшая прибавка в весе).

Два метаболита

Оставалась задача определения того, какие метаболиты были задействованы. Две молекулы с противоположными эффектами были выделены из тысяч биологически активных соединений, уровни которых различались на момент прекращения воздействия: 

• диметилглицин (ДМГ), вырабатываемый кишечником и печенью из пищевого холина, который увеличивает прибавку массы тела;
• ацетилглицин (АЦГ), который оказывает противоположное действие.

В то время как две антагонистические молекулы позволяли “некурящим” мышам сохранять вес, курение постепенно нарушало это равновесие (увеличивало выработку ДМГ и уменьшало выработку АЦГ). По мнению авторов, считается, что “анорексическая реакция”, приводящая к снижению потребления пищи, создается для того, чтобы избежать перегрузки калориями. Проблема: при отказе от курения этот эффект подавления аппетита исчезает, в то время как считается, что дисбактериоз, вызванный ожирением, и накопленные метаболиты медленно восстанавливаются. Отсюда и прибавка в весе.

Всемирный день Паркинсона (sidenote: https://parkinsonscare.org.uk/worldparkinsonsday/ ) (11 апреля) - это ежегодная возможность для ассоциаций пациентов и медицинских работников ознакомиться с тем, как продвигаются исследования этого сложного нейро-дегенеративного заболевания, полного излечения от которого на сегодняшний день не существует. В этом году обсуждения, без сомнения, будут сосредоточены на новом исследовании, проведенном группой тайваньских исследователей. Команда ученых хотела определить, можно ли по уровню различать пациентов с болезнью Паркинсона и здоровых лиц, и существует ли корреляция между содержанием SCFAи тяжестью заболевания. Для этого был проведен анализ уровней нескольких подтипов SCFA в плазме крови и кале, в дополнение к анализу кишечной микробиоты у 181 участника (96 пациентов в основной группе и 85 – в группе контроля). Также проводилось изучение двигательных и когнитивных нарушений, характерных для данной болезни. Результаты исследования были опубликованы в журнале Neurology в начале 2022 года.

Различные уровни SCFA в кале и плазме крови у пациентов с болезнью Паркинсона

У пациентов с болезнью Паркинсона результаты показали снижение уровня SCFA в кале по сравнению со здоровыми людьми (масляная кислота, валериановая кислота и пропионовая кислота), в то время как уровни в плазме крови были выше. Еще один вывод: количество тех же SCFA в кале было ниже у пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона по сравнению с пациентами на ранних стадиях заболевания.

Корреляция между уровнями SCFA и тяжестью симптомов

Концентрации в кале и плазме крови различаются в зависимости от тяжести двигательных и когнитивных симптомов. Более тяжелые двигательные нарушения коррелируют с низкой концентрацией большинства SCFA в кале в сочетании с повышенной концентрацией пропионовой кислоты в плазме крови.

Более серьезные когнитивные симптомы связаны с более низким уровнем масляной кислоты в кале и более высокими концентрациями масляной кислоты и валериановой кислоты в плазме крови.

Связь между составом микробиоты пациента и SCFAs

Исследование показало, что микробное разнообразие у пациентов с болезнью Паркинсона отличается от такового у здоровых пациентов. Это исследование подчеркивает корреляцию между концентрациями SCFA и обилием провоспалительных бактерий (Clostridiales и Ruminococcus), особенно в случае пропионовой кислоты. Это подтверждает гипотезу о том, что воспаление кишечника положительно связано с обострением заболевания. В частности, полученные результаты позволяют предполагать, что SCFA могут служить кишечными биомаркерами болезни Паркинсона, а также свидетельствовать о тяжести заболевания.

МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА, ЦНС И РАЗВИТИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Микробиота кишечника человека состоит примерно из 10¹³ микроорганизмов, в основном бактерий, вирусов и грибков. КМ играет центральную роль в поддержании здоровья человека, обеспечивая барьерную функцию кишечника, модуляцию иммунного ответа, синтез метаболитов, а также прямую защиту от инфекций. Дисбиоз, характеризующийся несбалансированной КМ, связан с такими состояниями, как воспалительные заболевания кишечника, злокачественные новообразования, сахарный диабет и ожирение [4]. Все больше данных указывает на существование взаимодействий между КМ и центральной нервной системой (ЦНС) [5] (рисунок 1)

Перекрестная связь между головным мозгом и КМ опосредуется микробными метаболитами (в основном короткоцепочечными жирными кислотами) и иммуномодуляторами, которые непосредственно пересекают гематокишечный и гематоэнцефалический барьеры или стимулируют блуждающий нерв [6]. Показано, что КМ участвует в регулировании человеческого поведения и когнитивных навыков, в частности, социально-коммуникационных, хотя точные механизмы этого до сих пор не известны [5].

РАС — это патология нервно-психического развития, которая характеризуется нарушениями социального общения, социального взаимодействия и повторяющимся / стереотипным поведением. Заболевание проявляется в детском возрасте и затрагивает приблизительно 1% населения Земли. РАС в основном обусловлены генетическими факторами, при этом доля наследственности составляет 80–90%. Тем не менее, пре- и постнатальные влияния окружающей среды могут выступать в качестве провоцирующих факторов или модуляторов тяжести симптомов. Динамика развития головного мозга на ранних этапах жизни пересекается с динамикой развития КМ. Последняя начинает развиваться сразу после рождения и через 3 года созревает до почти взрослого состояния. Ранний состав КМ во многом зависит от факторов о к р у ж а ю щ е й с р е д ы , т а к и х к а к м е с т о рождения, способ родоразрешения, грудное вскармливание и ксенобиотики (например, применение антибиотиков).

Стерильные мыши являются моделью живых существ, не содержащих в себе микроорганизмов. Такие модели ценны для расшифровки механизмов, лежащих в основе влияния КМ на развитие нервной системы, а также оценки взаимосвязи между микробиомом и заболеванием. Исследования показали, что у таких мышей отмечается i) нарушение проницаемости г е м а т о э н ц е ф а л и ч е с к о г о б а р ь е р а , ii) увеличение объема головного мозга, iii) незрелость микроглии, iv) снижение иммунных реакций со стороны микроглии, v) повышение миелинизации и vi) снижение экспрессии мозгового нейротрофического ф а к т о р а и с у б ъ е д и н и ц N - м е т и л - D - а с п а р т а т н о г о р е ц е п т о р а [ 5 , 7 ] . В с е э т и д а н н ы е п о д ч е р к и в а ю т р о л ь К М в формировании и поддержании целостности гематоэнцефалического барьера, а также в нейрогенезе, гомеостазе микроглии, миелинизации и росте/функционировании головного мозга.

МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА, ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЕ СИМПТОМЫ И РАССТРОЙСТВА АУТИСТИЧЕСКОГО СПЕКТРА

С т е р и л ь н ы е м ы ш и д е м о н с т р и р о в а л и а у т и с т и ч н о е п о в е д е н и е , к о т о р о е включало в себя социальное избегание, повторяющиеся / стереотипные действия, отсутствие интереса к изменяющимся социальным условиям. Некоторые из этих видов поведения исчезали после введения в кишечник стерильных мышей микробиоты мышей дикого типа, тогда как введение КМ от мышей с РАС усугубляло имеющиеся н а р у ш е н и я . К М , п о - в и д и м о м у , и м е е т решающее значение для программирования и р е а л и з а ц и и с о ц и а л ь н ы х н а в ы к о в и адаптивного поведения [8].

Все больше данных указывает на то, что у детей с РАС очень распространены симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта. Боль в животе, запор, диарея отмечаются почти у 30–50% пациентов с РАС и серьезно влияют на качество жизни детей [1]. Тяжесть желудочно- кишечных симптомов коррелирует со степенью тяжести аутистических симптомов и наличием дисбиоза кишечника, хотя к о н к р е т н ы е м и к р о б н ы е с и г н а т у р ы , ассоциированные с симптомами аутизма, еще не определены. В исследованиях КМ сообщалось о различиях в разнообразии микробиоты и аномальных метаболических паттернах по сравнению со здоровыми людьми. В двух недавних метаанализах, посвященных оценке КМ у пациентов с РАС, сообщается о снижении содержания Bifidobacterium и увеличении Faecalibacterium и Clostridium у пациентов с РАС [9, 10] по сравнению с контрольными участниками. Результаты изучения метаболома фекалий также показали увеличение у людей с РАС содержания р-крезола, бактериального метаболита-производного тирозина. Все эти данные могут указывать на потенциальную связь между нарушениями КМ и симптомами со стороны ЖКТ у пациентов с РАС.

Важно отметить, что большинство исследований показывают разные результаты и имеют методологические ограничения. Главный недостаток этих исследований заключается в наличии вмешивающихся факторов. Так, исследования проводились в разных странах, что может означать существенные различия в образе жизни и диетических привычках людей. В недавнем исследовании в когорте из 247 пациентов с РАС не сообщается о прямой связи дисбиоза КМ с диагнозом РАС или симптомами аутизма. Наличие дисбиоза ассоциировалось с менее разнообразной диетой, что характерно для пациентов с РАС [8].

МОДУЛЯЦИЯ КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТЫ ПРИ РАССТРОЙСТВАХ АУТИСТИЧЕСКОГО СПЕКТРА

Все больше исследователей изучают потенциальное влияние терапевтических стратегий на основе микробиоты для улучшения симптомов ЖКТ и основных симптомов у людей с РАС.

Был сделан вывод, что пробиотики, живые микроорганизмы, могут оказывать благоприятное воздействие на пациентов с РАС. Ряд доклинических исследований показал повышение социальных взаимодействий у мышей с РАС, получавших добавки с пробиотиками (Bacteroides fragilis, Lactobacillus reuteri). Улучшение социальной коммуникации было связано с повышенной экспрессией окситоцина в ЦНС. В недавних исследованиях сообщалось о положительном влиянии пробиотиков на состав КМ и желудочно-кишечные симптомы при РАС [11]. Однако, об улучшении основных аутистических симптомов говорили лишь отдельные исследователи. Между большинством клинических исследований пробиотиков у пациентов с аутизмом были различия в подходах к лечению (суточные дозы или общая продолжительность применения пробиотиков). Тем не менее, даже если результаты некоторых исследований показали эффективность пробиотиков с точки зрения профилактики желудочно-кишечных симптомов у пациентов с РАС, их необходимо воспроизвести в других исследованиях, чтобы достоверно подтвердить пользу рассматриваемого лечения.

У пациентов с РАС также изучали эффективность пребиотиков, таких как галактоолигосахариды (GOS) или фруктоолигосахариды [12]. У мышей с хроническим стрессом отмечалось изменение КМ и снижение социального интереса. Введение пребиотиков таким мышам вызывало у них усиление социальных взаимодействий. У человека применение GOS на фоне диеты без казеина и глютена показало улучшение социальных взаимодействий и симптомов со стороны ЖКТ, а также увеличение содержания Bifidobacterium в КМ. Для подтверждения полученных данных нужны соответствующие двойные слепые рандомизированные клинические исследования.

Также при РАС изучалась трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ). ТФМ подразумевает перенос КМ от донора для модификации КМ реципиента. Ее эффективность в отношении инфекции, вызванной Clostridioides difficile, в настоящее время полностью доказана, в том числе у детей. В недавнем поисковом открытом нерандомизированном клиническом исследовании с участием 18 детей с диагнозом РАС и ЖК симптомами эффективность ТФМ оценивали по модифицированному протоколу [13]. Этот протокол предполагал двухнедельное лечение антибиотиками, очищение кишечника и собственно ТФМ, которая включала высокую начальную дозу, вводимую перорально или ректально, с последующей пероральной поддерживающей терапией в течение 7–8 недель. В начале лечения ванкомицином наблюдались нежелательные явления (нарушение поведения, гиперкинезия), которые исчезли спонтанно через 3 дня лечения. ТФМ приводила к значимому улучшению симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта через 8 недель. Интересно, что у пациентов отмечалось улучшение основных аутистических симптомов (стереотипное и повторяющееся поведение, нарушения социального взаимодействия). Улучшение ЖК симптомов и симптомов аутизма сохранялось через 2 года после лечения и коррелировало с повышенным разнообразием КМ [14]. Через два года после ТФМ среднее снижение общего балла по шкале оценки желудочно-кишечных симптомов (GSRS) все еще превышало 50%. Изменения симптомов аутизма, измеренные с помощью шкалы оценки аутизма у детей (CARS), шкалы социальной реакции (SRS) или перечня симптомов аутистического поведения (ABC), положительно коррелировали с процентными изменениями в баллах GSRS. Тем не менее, эти результаты еще не подтверждены в плацебо-контролируемых двойных слепых рандомизированных исследованиях.

Недавно в открытом пилотном исследовании был изучен эффект перорального введения невсасывающегося в желудочно-кишечном тракте адсорбента (AB-2004), модулирующего содержание ряда метаболитов КМ. Авторы сообщили о снижении тревожно-подобного поведения у мышей на фоне снижения содержания микробных метаболитов в кишечнике [15]. Также были представлены предварительные результаты клинического исследования, в котором 30 подростков с РАС в течение 8 недель получали AB-2004 в дозе, скорректированной с учетом массы тела. На 8 неделе наблюдалось снижение уровня метаболитов КМ в плазме и моче. Важно отметить, что после лечения симптомы со стороны ЖКТ, аутистическое поведение, тревога и раздражительность наблюдались у меньшего количества пациентов. Остаточный эффект сохранялся через 4 недели после его завершения [15]. Факторы, обуславливающие клиническую эффективность AB-2004, еще предстоит определить. Также нуждаются в изучении некоторые косвенные факторы, такие как влияние AB-2004 на изменения питания, иммунный статус или функцию ЖКТ. Для более глубокого изучения влияния AB-2004 на социальное поведение людей нужны более масштабные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования. Расстройства аутистического спектра, желудочно-кишечные симптомы и микробиота кишечника Почти 30–50% пациентов с РАС сообщили о боли в животе, диарее, запоре и других симптомах со стороны ЖКТ. Несмотря на отсутствие специфических микробных сигнатур, дисбиоз КМ у пациентов с РАС был подтвержден с помощью метаанализа [9, 10]. Связь между дисбиозом КМ и РАС все еще плохо изучена. Некоторые исследования предполагают прямую связь через ось «КМ – головной мозг» между аутистическими симптомами и симптомами со стороны ЖКТ. Результаты недавнего исследования показали, что дисбиоз КМ у пациентов с РАС в основном связан с ограниченным рационом, который часто получают пациенты с РАС [8].

Учитывая отсутствие специфических вариантов лечения желудочно-кишечных и аутистических симптомов у пациентов с РАС, следует более активно прибегать к новым хорошо переносимым методам, целенаправленно воздействующим на КМ или микробные метаболиты (например, ТФМ), особенно на ранних и критических стадиях развития головного мозга в детском возрасте.

ЧТО МЫ УЖЕ ЗНАЕМ?

Число детей с пищевой аллергией быстро растет и в настоящее время составляет 28% детей в возрасте от 1 года до 5 лет в США. Особенности развития кишечной микробиоты (КМ) в первые месяцы жизни могут быть связаны с возникновением сенсибилизации к пищевым аллергенам [2]. На развитие КМ влияют многие факторы, такие как способ родоразрешения (кесарево сечение в сравнении с вагинальным), тип вскармливания (грудное вскармливание или смеси) и применение антибиотиков [3, 4]. Недавнее исследование показало, что состав КМ также сильно варьируется в различных этнических группах [5].

Было показано, что перенос КМ от здоровых детей мышам защищает последних от аллергии на коровье молоко. Низкое разнообразие КМ у младенцев и высокое соотношение Enterobacteriaceae/Bacteroidaceae (E/B) в раннем и позднем младенческом возрасте являются предикторами сенсибилизации к пищевым аллергенам [6].

ЧТО ГЛАВНОЕ В ЭТОМ ИССЛЕДОВАНИИ?

В исследовании приняли участие 1422 ребенка из продолжающегося клинического исследования CHILD (канадское исследование особенностей развития здоровых детей). Скарификационную пробу на ингаляционные и пищевые аллергены выполняли в возрасте 1 года и 3 лет. Образцы кала забирали в раннем (3,5 ± 0,9 месяца) и позднем (12,2 ± 0,3 месяца) младенческом возрасте.

Распространенность атопии составила 12% в 1 год и 12,8% в 3 года, при этом частота сенсибилизации к пищевым и ингаляционным аллергенам в возрасте 1 года и 3 лет составила 9,5% и 5,8% и 3,3% и 10,1%, соответственно.

КМ в позднем младенчестве характеризовалась более низкими бета-разнообразием и внутрииндивидуальной изменчивостью по сравнению с КМ раннего возраста (p < 0,001). КМ в позднем младенчестве содержала больше представителей Bacteroides, Faecalibacterium, Lachnospira, Prevotella, неклассифицируемых штаммов Lachnospiraceae и Clostridiales и меньше — Clostridium, Veillonella, Bifidobacterium и неклассифицированных штаммов Enterobacteriaceae. Анализ основных компонентов позволил выявить два кластера, (С1 и С2, рисунок 1). Кластер C1 включал 75,5% образцов от детей раннего младенческого возраста, а C2 — 63,7% образцов от детей позднего возраста. Для этих детей кластера С1 и С2 было характерно естественное родоразрешение и отсутствие контакта с антибиотиками во внутриутробном периоде, а также преобладание в микробиоте рода Bacteroides (С2) (рисунок 2).

Авторы определили четыре траектории в зависимости от кластера и возраста: C1-C1, C1-C2, C2-C1 и C2-C2. Траектория C1-C1 была более распространенной у детей монголоидной расы (p < 0,05) и у детей с риском атопии по сравнению с траекториями C2-C2 (ОШ 1,9; 95% ДИ 1,15-3,14) или C1-C2 (ОШ 2,38; 95% ДИ 1,43-3,96). У младенцев, находящихся на траектории C1-C1, вероятность пищевой сенсибилизации в возрасте 3 лет была вдвое выше, чем у детей, находящихся на траектории C2-C2 (ОШ 2,34; 95% ДИ 1,20-4,56) и траектории C1-C2 (ОШ 2,60; 95% ДИ 1,33-5,09), особенно к арахису (по сравнению с C2-C2 = ОШ 2,82; 95% ДИ 1,13-6,01 и по сравнению с C1-C2 = ОШ 2,01; 95% ДИ 0,85-4,78) (рисунок 3). У детей, которые не приобрели арахисовую сенсибилизацию к возрасту 3 лет, отмечалось более высокое содержание Bacteroides (р = 0,044), меньшее содержание неклассифицированных штаммов Enterobacteriaceae (р = 0,001) и более низкое соотношение E/B (р = 0,013) в течение всего периода детства.

Траектория C1-C1 опосредовала риск сенсибилизации к пище и арахису у детей монголоидной расы. Эта связь была еще более высокой для арахиса (ОШ 7,87; 95% ДИ 2,75-22,55). В кишечнике младенцев, находящихся на траектории C1-C1, чаще выявляли C. difficile. У этих детей был повышен риск сенсибилизации к пище (ОШ 5,69; 95% ДИ 1,62-19,99) и арахису (ОШ 5,89; 95% ДИ 1,16-29,87).

Наконец, микробиота траектории C1-C1 характеризовалась более низким метаболизмом сфинголипидов и биосинтезом гликосфинголипидов.

КАКОВЫ ПРАКТИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ?

Это исследование позволяет наметить возможности КМ-таргетной профилактики или лечения пищевой аллергии у младенцев.

ЧТО МЫ УЖЕ ЗНАЕМ?

Связь между диетой и микробиотой человека была продемонстрирована различными способами, в том числе путем оценки связи между особенностями питания и разнообразием или составом микробиоты [2]. Краткосрочные изменения в рационе также могут быстро изменить микробиоту нашего кишечника [3]. С учетом того, что микробиота играет важную роль в биологии человека, ее регулирование, особенно с помощью питания, может стать одним из основных путей улучшения здоровья населения. Для этого нужно определить общие (не персонализированные) диетические рекомендации, способные улучшить здоровье населения, на основании известных связей между микробиотой и организмом человека. Многие хронические неинфекционные заболевания, частота возникновения которых быстро растет по мере индустриализации, связаны с хроническим воспалением. Изменения микробиоты кишечника, связанные с индустриализацией, также хорошо известны. Учитывая влияние микробиоты на воспалительный статус, вполне возможно, что диета, направленная на микробиоту, может уменьшить системное воспаление. Во многих публикациях сообщается о полезном влиянии пищевых волокон на здоровье человека, главным образом за счет увеличения разнообразия микробиоты и стимуляции образования короткоцепочечных жирных кислот в ходе микробной ферментации. Диета, обогащенная пищевыми волокнами, положительно влияет на микробиоту и показатели здоровья [4]. Все это, наряду с тем, что рацион западного человека содержит недостаточное количество пищевых волокон, показывает, что их потребление может быть способом модуляции иммунной системы человека через микробиоту. В нескольких работах указывается, что ферментированные продукты, такие как комбуча, йогурт и кимчи, могут принести пользу здоровью, включая снижение массы тела и уменьшение риска возникновения сахарного диабета, онкологических и сердечно-сосудистых заболеваний [5].

ЧТО ГЛАВНОЕ В ЭТОМ ИССЛЕДОВАНИИ?

Для изучения влияния диеты на микробиом и иммунную систему было проведено 10-недельное исследование с участием здоровых взрослых добровольцев (по 18 в каждой группе). Участники придерживались диеты с высоким содержанием клетчатки (среднее увеличение с 21,5 ± 8,0 до 45,1 ± 10,7 г в сутки), либо диеты, богатой ферментированными продуктами (среднее увеличение с 0,4 ± 0,6 до 6,3 ± 2,9 порций в сутки). Оказалось, что диета с высоким содержанием клетчатки не увеличивала разнообразие микробиоты (рисунок 1А) — возможно, из-за недостаточной способности микробиоты участников расщеплять углеводы. Тем не менее, у этих людей отмечалось увеличение содержания в кишечнике ферментов, разлагающих растительные углеводы. Также наблюдалось уменьшение содержания жирных кислот с разветвленной цепью (изомасляной, изовалериановой и валериановой), хотя оказалось невозможным определить, было это связано с функциональными изменениями микробиоты или со снижением потребления молочных продуктов и говядины, богатых этими соединениями. Кроме того, исследователи отметили влияние диеты на иммунный профиль, зависящее от исходных параметров микробиоты участников.

В отличие от диеты с высоким содержанием клетчатки, диета, богатая ферментированными продуктами, увеличивала разнообразие микробиоты (рисунок 1B). Это увеличение было связано в первую очередь не с колонизацией кишечника потребляемыми пробиотическими бактериями, а скорее с приобретением новых бактерий или расширением популяции некоторых эндогенных бактерий. Наконец, потребление ферментированной пищи приводило к снижению уровня системного воспаления с уменьшением содержания некоторых цитокинов, хемокинов и воспалительных белков сыворотки, включая интерлейкины 6, 10 и 12b.

КАКОВЫ ПРАКТИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ?

Исследование показало, что диета оказывает глубокое влияние на микробиоту кишечника и физиологию всего организма, тем самым подтверждая ее роль в поддержании здоровья и профилактике заболеваний. Влияние диет, богатых клетчаткой и ферментированными продуктами, сильно различается. Углубление наших знаний о влиянии диеты на микробиоту и физиологию организма позволит создать и внедрить различные коллективные и индивидуальные меры профилактического или лечебного воздействия.