Синдром раздраженного кишечника — функциональное расстройство желудочно-кишечного тракта, которое часто сопровождается депрессией, одним из наиболее распространенных психических коморбидных растройств. Результаты недавно проведенного исследования с применением методов мультиомики показали связь между микробиотой кишечника и ее метаболитами, развитием СРК и ассоциированной депрессией.  

В этом исследовании принял участие 431 пациент³:

• распределенный в исследуемую (n=330 пациентов, 264 пациента с СРК и 66 пациентов в контрольной группе)
• и валидационную когорту (n=101 пациент, 86 пациентов с СРК и 15 пациентов в контрольной группе).

На полученных от участников образцах кала и сыворотки были проведены метагеномный и метаболический анализы для выявления потенциальных биомаркеров заболевания. 

Метаболиты сыворотки крови как потенциальные маркеры СРК 

При анализе образцов кала был выявлен только дисбиоз средней степени тяжести. Состав микробиоты кала или фекальные метаболиты не позволяли отличить пациентов с СРК от людей без заболевания.  

Однако метаболиты сыворотки, выявленные у участников, продемонстрировали значимые различия. Всего было идентифицировано 726 метаболитов сыворотки (по сравнению с 8 метаболитами в кале), включая кластер ацил-КоА жирных кислот, которые чаще выявляли при СРК. 

_{^{Sources (sidenote: Black CJ, Ford AC. Global burden of irritable bowel syndrome: trends, predictions and risk factors. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2020; 17: 473-86. )}}

Бактерии кишечника тесно связаны с фекальными метаболитами 

Также были обнаружены многочисленные связи (522) между метаболитами фекалий и кишечными бактериями. В частности, три вида (Odoribacter splanchnicus, Escherichia coli и Ruminococcus gnavus) были тесно связаны с низким содержанием дигидроптероиновой кислоты, промежуточного продукта фолиевой кислоты, присутствующей в очень низких количествах у пациентов с СРК. Кроме того, среди наиболее значимых сывороточных маркеров у пациентов с СРК были ацил-КоА жирные кислоты, что указывало на дисрегуляцию метаболизма жирных кислот при СРК.  

Степень нарушения метаболизма триптофана/серотонина коррелирует с тяжестью депрессии  

Результаты показали связь между метаболизмом триптофана/серотонина и тяжестью депрессии, связанной с СРК. Некоторые штаммы бактерий, такие как Clostridium nexile или Roseburia inulinivorans, преобладают у пациентов с СРК с депрессией и связаны с присутствием определенных метаболитов триптофана в сыворотке. Метаболический путь L-триптофана также был тесно связан с выраженностью депрессии. 

Мы уже знаем, что антибиотики пагубно влияют на кишечные бактерии. И судя по всему, не только на них. Хотя в большинстве исследований основное внимание уделяется влиянию антибиотиков на бактерии, лишь немногие из них оценивают влияние на другие микроорганизмы, такие как грибы, значение которых не следует недооценивать. Грибковая микробиота или дисбиоз микобиоты связаны с различными расстройствами и заболеваниями (ВЗК, целиакия, колоректальный рак). Этот компонент микобиоты кишечника развивается постепенно в первые несколько лет жизни. Как и бактериальная колонизация, он зависит от способа родоразрешения, особенностей питания и лечения антибиотиками.

Исследование с участием 37 младенцев, никогда ранее не получавших антибиотики

Чтобы узнать больше, исследователи в течение 9,5 месяцев наблюдали за 37 детьми (средний возраст — 2 месяца), которые никогда ранее не получали антибиотики. Эти дети были госпитализированы с инфекцией, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ). Образцы кала забирали до, во время и после 1–4 курсов антибиотикотерапии (амоксициллин, макролиды), которую назначили 21 ребенку в связи с различными осложнениями (средний отит и др.). Остальные 16 детей, не получавших антибиотики, составили контрольную группу.

На момент госпитализации (т. е. до лечения) в микобиоме 37 детей значительно преобладали Saccharomyces, а Malassezia, Candida и Cladosporium были представлены в гораздо меньшей степени.  

Больше Candida, разнообразие и преобладание 

У младенцев, получавших амоксициллин, через 1–2 дня после начала антибиотикотерапии значительно увеличилось количество Candida, наряду с уменьшением Saccharomyces. Преобладание Candida сохранялось более 6 недель после начала лечения. 

Кроме того, антибиотики, которые, как известно, уменьшают разнообразие и относительное содержание компонентов бактериальной микробиоты, ассоциировались с увеличением преобладания и разнообразия микобиоты. Это проявлялось в течение 3–5 дней после начала лечения и сохранялось более 6 недель, особенно среди детей, получавших макролиды. 

Есть ли бактерии, которые выполняют регулирующие функции? 

Полученные результаты убедительно доказывают, что кишечные бактерии непрерывно оказывают регулирующее влияние на микобиоту.  В основе этого влияния лежит конкуренция за источники питательных веществ, что выражается в производстве противогрибковых соединений бактериями и, наоборот, антибактериальных соединений грибами. Как только бактерии подвергаются воздействию антибиотика, их регуляторная функция нарушается, и некоторые грибы, в частности Candida, начинают более свободно размножаться. Таким образом, дисбиоз кишечной микобиоты после лечения даже одним антибиотиком может влиять не только на кишечные бактерии, но и в целом на здоровье человека.

Последние новости о дисбиозе

Что нужно знать о микробиоте человеческого организма

Папка с подробными материалами об AADysbiosis

Аккредитационный тренинг по дисбиозу микробиоты

Эксклюзивный контент журнала Microbiota

Некротизирующий энтероколит (НЭК) — серьезное и внезапно развивающееся некровоспалительное заболевание, наиболее часто встречающееся у недоношенных детей. Одни исследования предполагают, что в его возникновении участвует микробиота кишечника, в то время как другие указывают на возможное участие некоторых вирусов. Как бы то ни было, кишечный вирус недоношенных младенцев до сих пор малоизучен, поэтому группа американских специалистов исследовала динамику развития вирома кишечника у недоношенных младенцев, чтобы найти факторы, способные повлиять на развитие НЭК.

Конвергенция виромов за 10 дней до начала заболевания

В этом продольном метагеномном исследовании кишечные виромы 23 недоношенных младенцев анализировали с помощью секвенирования нового поколения в течение первых 11 недель жизни (25–36 неделя постменструального возраста). У 9 детей в среднем на 31 неделе постменструального возраста (sidenote: Постменструальный возраст количество недель беременности на момент рождения (срок гестации) + постнатальный возраст. ) развился НЭК (четверо детей умерли).

Результаты анализа показали высокие меж- и внутрииндивидуальные вариации виромов кишечника недоношенных младенцев с течением времени, не зависящие от вероятности развития НЭК. А самым интересным открытием стало обнаружение конвергенции виромов с точки зрения бета-разнообразия (sidenote: бета-разнообразие Мера, указывающая на видовое разнообразие между образцами, позволяет оценить изменчивость разнообразия микробиоты между субъектами. Hamady M, Lozupone C, Knight R. Fast UniFrac: facilitating high-throughput phylogenetic analyses of microbial communities including analysis of pyrosequencing and PhyloChip data. ISME J. 2010;4:17-27. https://www.nature.com/articles/ismej20099 ) , которая начиналась уже за 10 дней до развития НЭК. Эта конвергенция выражалась в увеличении преобладания одних вирусов и уменьшении других.
Бактериальное бета-разнообразие у младенцев оставалось стабильным в течение 25 дней, предшествовавших возникновению НЭК, но в течение этого периода количество Gammaproteobacteria, Bacilli, Enterococcaceae, Enterobacteriaceae и Veillonellaceae различалось между образцами от детей с НЭК и остальных.

Выявление детей, относящихся к группе риска

Можно предположить существование вирусных сигнатур, отражающих специфические вирусно-бактериальные взаимодействия, которые появляются примерно за 10 дней до развития НЭК, что обозначает участие кишечных вирусов в патогенезе НЭК у недоношенных детей. Поскольку география проживания является фактором, способным влиять на микробиом и виром, результаты, полученные в одной больнице в США, следует подтвердить в других популяциях. Тем не менее, полученные результаты указывают на возможность раннего выявления младенцев с повышенным риском развития НЭК.

Колики, аллергия, ожирение, нарушение развития иммунной системы... дисбиоз кишечника у новорожденных связан с широким спектром заболеваний, которые могут сохраняться на протяжении всей жизни. Несмотря на это, антибиотики широкого спектра действия продолжают назначать неоправданно часто (их получают до 10% всех новорожденных) — как правило, из-за подозрения на ранний неонатальный сепсис (РНС).

Рандомизированное исследование трех комбинаций антибиотиков

Чтобы лучше понять влияние антибиотиков на организм детей раннего возраста было проведено рандомизированное исследование с участием 147 младенцев, получавших антибиотики широкого спектра действия на первой неделе жизни. Младенцев рандомизировали для получения одной из трех часто назначаемых внутривенных комбинаций антибиотиков: пенициллин + гентамицин, ко-амоксиклав + гентамицин или амоксициллин + цефотаксим. Контрольную группу составляли 80 здоровых младенцев, не получавших антибиотики.

Меньше разнообразие — выше резистентность

До лечения антибиотиками микробное разнообразие было одинаковым у всех младенцев, однако сразу после начала лечения происходило резкое уменьшение α-разнообразия. Впоследствии оно медленно восстанавливалось в течение первого года жизни. Также был затронут состав микробиоты кишечника. В первых образцах, собранных непосредственно после рождения, содержалось много факультативных анаэробов, таких как Escherichia и Staphylococcus, а в последующих отмечалось быстрое нарастание количества Bifidobacterium. В дальнейшем разнообразие микрофлоры зависело от статуса антибиотикотерапии. В микробиоте леченных детей было меньше Bifidobacterium spp., Escherichia, Staphylococcus spp., Bacteroides и больше — Klebsiella и Enterococcus spp. Наконец, в микрофлоре детей, получавших антибиотики, обнаружили больше генов резистентности к противомикробным препаратам.

Не все антибиотики одинаковы

Отмечены значимые различия между тремя режимами антибиотиков: сильнее всего на состав микробиоты кишечника и резистентность к противомикробным препаратам влияла комбинация амоксициллин + цефотаксим, а наименьшим влиянием обладала комбинация пенициллин + гентамицин. Исследователи рекомендуют обратить на последнюю комбинацию более пристальное внимание и чаще применять ее у новорожденных.

Связь между остеопорозом и витамином D установлена давно, также в последнее время все больше внимания уделяется связи между микробиотой кишечника и остеопорозом. А что насчет связи между микробиотой и витамином D?

Первое исследование по оценке потенциальной связи между микробиотой, витамином D и тяжелым остеопорозом

Все началось с простого клинического наблюдения: у пациентов с тяжелым остеопорозом (ТОП) отмечаются низкие концентрации 25(OH)D₃ в плазме, что связано с повышенной частотой нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта.

Китайские ученые предположили, что состав микробиоты кишечника может повлиять на всасывание витамина D в кишечнике. Чтобы проверить эту гипотезу, они назначили одинаковую диету 18 пациентам с первичным остеопорозом (ОП) и 18 пациентам с ТОП.

Измерение концентраций холекальциферола (витамин D3) и 25(OH)D₃ в плазме наряду с анализом состава микробиоты кишечника дало многообещающие результаты.

Более разнообразная микробиота у пациентов с тяжелым остеопорозом

Разнообразная микробиота обычно является признаком хорошего здоровья. Однако это правило не относится к остеопорозу и метаболизму витамина D. Доказано, что разнообразная микробиота ассоциируется со снижением костной массы (sidenote: Xu Z, Xie Z, Sun J, et al. Gut Microbiome Reveals Specific Dysbiosis in Primary Osteoporosis. Front Cell Infect Microbiol. 2020 Apr 21;10:160.Wang J, Wang Y, Gao W, Wang B, Zhao H, Zeng Y, Ji Y, Hao D
Wang J, Wang Y, Gao W, et al. Diversity analysis of gut microbiota in osteoporosis and osteopenia patients. PeerJ. 2017 Jun 15;5:e3450.  ) . Это исследование показало, что пациенты с ТОП имеют более разнообразную микробиоту, чем пациенты с первичным ОП, при этом она характеризуется меньшим содержанием Bifidobacterium, которые задействованы в процессах всасывания определенных жиров и жирорастворимых витаминов в кишечнике. С другой стороны, у пациентов с ТОП количество Firmicutes было больше, чем у пациентов с ОП. Высокое соотношение Firmicutes/Bacteroidetes указывает на потенциальный дисбиоз. Это частично объясняет, почему у пациентов с ТОП возникали более тяжелые симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта.

Участие микробиоты в кишечном всасывании витамина D

У пациентов с ТОП отмечались более низкие концентрации холекальциферола и 25(OH)D₃ в плазме. Так как участники обеих групп получали одинаковое питание, концентрация циркулирующего 25(OH)D₃ должна была зависеть от количества холекальциферола, всосавшегося в кишечнике, на что может влиять микробиота кишечника.

Различия в составе кишечной микробиоты, связанные с низкой концентрацией 25(OH)D₃ в крови у пациентов с ТОП, позволяют предположить, что некоторые кишечные бактерии участвуют в кишечном всасывании витамина D, что, в свою очередь, может влиять на усугубление степени тяжести ОП, вплоть до ТОП.

Ежегодно во всем мире регистрируется почти 90 миллионов случаев гонореи. У женщин инфекция нижних половых путей, вызванная Neisseria gonorrhoeae, может иметь очень разные последствия — от отсутствия симптомов до цервицита. Хотя факторы, лежащие в основе этих различий, мало изучены, предполагают, что в этом может быть задействована цервиковагинальная микробиота. Недавно группа ученых показала, что некоторые характеристики цервиковагинальной микробиоты позволяют предсказывать клиническое течение гонореи у женщин.

Пилотное исследование с участием 19 инфицированных женщин

Об этом свидетельствуют результаты пилотного исследования, проведенного в США с участием 19 пациенток с инфекцией, вызванной N. gonorrhoeae. 10 из них имели симптомы, а 9 — нет. Большинство женщин принадлежали к негроидной расе, микробиота представительниц которой в норме менее богата лактобактериями по сравнению с женщинами европеоидной расы. На Neisseria spp. приходилось только 0,24% бактерий, присутствовавших у всех 19 пациенток, т. е. их содержание не было связано с наличием симптомов. Половина пациенток в каждой группе имела сочетанные инфекции, вызванные Chlamydia trachomatis и/или Trichomonas vaginalis.

^{Источники (sidenote: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/multi-drug-resistant-gonorrhoea )}

Связь симптомов с микробиотой

В цервиковагинальной микробиоте бессимптомных пациенток без сочетанной инфекции чаще обнаруживали микробные сообщества с преобладанием лактобактерий (в среднем 92,2% бактерий) по сравнению с симптоматическими пациентками без сочетанной инфекции (21,6%). У последних в основном доминировали L. iners.

Напротив, у женщин с симптомами обнаруживали микробные сообщества с более разнообразными и гетерогенными бактериальными таксонами. Они состояли из смеси анаэробных бактерий, ассоциирующихся с бактериальным вагинозом: Prevotella, Sneathia, Mycoplasma hominis и Bacterial Vaginosis-Associated Bacterium-1 (BVAB1) /Candidatus Lachnocurva vaginae.

Известно, что одна из пяти беременностей заканчивается ранним выкидышем (до 12 недель), половина из которых вызвана хромосомными аномалиями (анеуплоидные выкидыши). Поздние эуплоидные выкидыши могут возникать между 12 и 24 неделями, обычно в связи с инфекцией (2 из 3 случаев). Их причина еще не до конца изучена, но считается, что определенную роль в этом может играть вагинальная микробиота.

Выкидыши связаны с лактобактериями?

Чтобы ответить на этот вопрос, ученые наблюдали за исходом 167 беременностей, 74 из которых завершились в срок, 54 — эуплоидным выкидышем и 39 — анеуплоидным. Анализ микробиоты участниц (16S РНК) показал существование 2 типов вагинальной микробиоты: первый — с преобладанием Lactobacillus spp (94,2%, 75% образцов) и второй — с истощением лактобактерий (средняя концентрация 18,5%, 25% образцов).

В отличие от анеуплоидных выкидышей, эуплоидные выкидыши были связаны с микробиотой влагалища, которая:

• имела более высокое микробное содержание и разнообразие;
• содержала меньше Lactobacillus spp.;
• содержала больше Streptococcus spp. (60% случаев) и Prevotella spp. (40%).

Микробиота влагалища и воспаление

С точки зрения воспаления, низкое содержание лактобактерий было связано с высокими концентрациями цитокинов в секрете влагалища и шейки матки, независимо от исхода беременности. У женщин с преобладанием Prevotella или Streptococcus spp. отмечались значимо более высокие концентрации ФНО-α и некоторых других провоспалительных интерлейкинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-1β). Следовательно, истощение популяции Lactobacillus spp. может быть связано с формированием провоспалительного окружения, отрицательно влияющего на течение беременности. Это согласуется с более высокой частотой выкидышей, наблюдаемых у женщин с низким содержанием лактобактерий в микробиоте влагалища.

Кроме того, высокая концентрация стрептококков считается наиболее значимым фактором риска эуплоидных выкидышей и основным фактором, обуславливающим повышение уровня провоспалительных медиаторов у таких пациенток.

Мы знаем, что витамины группы B влияют на функционирование микроорганизмов, а также процессы метаболизма и воспаления в организме человека. Особенно это касается биотина (B8), вырабатываемого кишечными бактериями. Таким образом, витамины группы В регулируют наше метаболическое здоровье. Как протекают эти процессы в организме людей с тяжелым ожирением? Это важный вопрос, поскольку предыдущие доклинические и клинические исследования показали изменение содержания биотина в сыворотке и тканях у пациентов с ожирением.

Меньше бактерий, вырабатывающих или транспортирующих биотин

Чтобы ответить на этот вопрос, исследователи изучили данные 1545 пациенток, участвующих в европейском многоцентровом исследовании MetaCardis (sidenote: https://cordis.europa.eu/project/id/305312/fr ) , сравнив 608 женщин с тяжелым ожирением (ИМТ > 35) с 299 пациентками с избыточной массой тела или ожирением (25 < ИМТ < 35) и 638 женщинами с нормальным ИМТ (< 25).

Оказалось, что тяжелое ожирение связано с дефицитом бактерий, вырабатывающих и транспортирующих биотин. Поскольку преобладание этих бактерий коррелирует с выраженностью воспаления и связанными с ним нарушениями обмена веществ, пациенткам с ожирением открытие может принести немалую пользу.

Более того, у женщин с тяжелым ожирением выявлены отклонения уровня циркулирующего биотина и нарушение экспрессии генов, участвующих в метаболизме этого витамина.

Всему виной кишечные бактерии?

Эксперименты по переносу микробиоты человека мышам подтверждают влияние кишечной микробиоты на уровень биотина в крови. Питание также играет в этом определенную роль, поскольку западная диета (sidenote: Западная диета Диета с большим количеством обработанной пищи, рафинированного сахара, соли, насыщенных жиров (красного мяса) и трансжиров (выпечки). Zinöcker MK, Lindseth IA. The Western Diet-Microbiome-Host Interaction and Its Role in Metabolic Disease. Nutrients. 2018 Mar 17;10(3):365.  ) приводит к уменьшению в кишечнике количества бактерий, продуцирующих биотин, а также к снижению уровня циркулирующего биотина. Кроме того, воспаление в кишечнике, наблюдаемое у пациентов с ожирением, нарушает всасывание биотина из пищи.

В итоге при тяжелом ожирении может возникнуть порочный круг: молекулярные сигналы от дисбиотической микробиоты усиливают воспаление, способствуя еще большему дефициту биотина в тканях.

Возможное лечение

Как разорвать порочный круг? Бариатрическая хирургия, улучшающая метаболизм и снижающая воспаление, стимулирует рост биотин-продуцирующих бактерий, что ведет к повышению уровня биотина в организме. Другой путь — употребление пребиотиков (клетчатки) и добавок с биотином. У мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, эти два пути улучшали разнообразие микробиоты кишечника, а также повышали бактериальную продукцию биотина и других витаминов группы В, ограничивая при этом прирост массы тела и ухудшение гликемии. Эти два пути способны разорвать порочный круг.

Рак предстательной железы – наиболее распространенный вид рака у мужчин, занимающий пятое место по смертности во всем мире, в 2020 году² заболевание унесло 375,000 жизней. Несмотря на эти цифры, рак предстательной железы характеризуется разнообразным течением (в США 5-летняя выживаемость составляет 90%¹).
На сегодняшний день решение о тактике лечения принимается на основании данных об агрессивности опухоли. Оценка проводится по гистопатологической шкале Глисона после проведения биопсии, которая является инвазивной процедурой.

Микробиота мочи, контроль включает геномный анализ и молекулярную визуализацию

Исследования уже выявили связь между раком предстательной железы и специфическим микробным профилем мочи, а также различия в бактериальном сообществе предстательной железы по шкале Глисона. В связи с этим, английские исследователи обратились к изучению микробиома предстательной железы и мочевыводящих путей, который еще не полностью охарактеризован, чтобы изучить его прогностический потенциал¹ Используя такие методы, как флюоресцентная микроскопия, выращивание в анаэробной бактериальной культуре и геномное секвенирование, были проведены исследования образцов мочи, секрета и тканей предстательной железы, отобранные у более чем 600 человек, обследованных в больнице с подозрением на рак предстательной железы или гематурию. Участники исследования были разделены на клинические группы, а пациенты с раком предстательной железы были стратифицированы в соответствии с оценкой Д' Амико.

Анаэробные бактерии, связанные с прогрессированием опухоли

Исследователи продемонстрировали значительную связь между присутствием бактерий в моче и повышенным риском развития рака предстательной железы. В анализах мочи, секрете и тканях предстательной железы были идентифицированы 4 новые бактерии, принадлежащие к классам Firmicutes (Fenollariasp. nov. и Peptoniphilus sp.nov), Actinobacteria (Varibaculum sp.nov) и Bacteroidetes (Porphyromonas sp.nov), присутствие которых ассоциируется с риском рака предстательной железы. Пять анаэробных видов бактерий, включая 3 из указанных новых бактерий, были связаны с 2,6- кратным увеличением риска прогрессирования заболевания и могли служить потенциальными прогностическими биомаркерами.

Прогностический, даже терапевтический потенциал, который способствует продолжению исследований

Исследователи предложили гипотезу: выявленные анаэробные бактерии могут воздействовать на определенные метаболические процессы.
Например, превращение холестерина в андростендион, предшественник тестостерона, который стимулирует рост опухоли, или деградация цитрата, известного маркера агрессивности рака предстательной железы. Но причинно-следственную связь между чрезмерной представленностью этих бактерий у пациентов и прогрессированием заболевания на данном этапе установить не удается.