Во всем мире наблюдается значительный рост числа пациентов с ожирением, в комбинации с другими метаболическими нарушениями, в том числе с сахарным диабетом 2 типа. Для многих пациентов невозможно решить проблему только изменением питания. На протяжении последних 10 лет и более проводились исследования, доказывающие роль кишечной микробиоты в развитии ожирения. Это позволяет объяснить, по крайней мере частично, индивидуальные различия в подверженности ожирению и влиянии диет.  

Однако, еще не все задействованные в развитии состояния механизмы определены. Поэтому ученые изучают состав и роль микроорганизмов кишечной микробиоты, которые способствуют ожирению. 

Бактерии микробиоты, которые “способствуют накоплению жира” 

Нам известно о том, что питание, богатое жирами, особенно высоко насыщенными жирами, повышает риск ожирения. При этом бактерии в кишечнике также продуцируют жирные кислоты. В какой степени и каким образом метаболизм бактерий может оказывать влияние на развитие данного состояния? Для того, чтобы ответить на интересующий вопрос, команда ученых из института RIKEN в Японии обратила внимание на бактерию Lachnospiraceae, содержащуюся в кишечнике, присутствие которой в ранее проведенных исследованиях было ассоциировано с ожирением и сахарным диабетом 2 типа у пациентов. Ученые установили, что один из видов данного возбудителя, Fusimonas intestini, в большом количестве присутствует в кишечнике у людей с высоким уровнем сахара в крови и имеющих ожирение, и у мышей в эксперименте.  

Для того, чтобы выяснить, может ли данная бактерия служить причиной развития ожирения, ученые сравнили группу мышей, кишечник которых был заселен Fusimonas intestini с группой, в которой эта бактерия отсутствовала, кормили животных обычной пищей или кормом с высоким содержанием жиров. Было установлено, что «жировая» диета в присутствии бактерии Fusimonas intestine, даже если их было немного, усиливала набор веса.  

Препятствие метаболических генов и утечка через кишечный барьер 

Ученые установили, что Fusimonas intestini продуцирует большое количество различных «длинноцепочечных» жировых кислот. Только под воздействием питания с высоким содержанием жиров, кишечная микробиота, колонизированная указанной бактерией, содержала в 2 раза больше элайдата, трансжирной кислоты (sidenote: Трансжирная кислота Трансжирные кислоты (ТЖК) не образуются в организме человека, но как правило, употребляются с пищей. Они поступают от жвачных животных (через мясные и молочные продукты) или имеют промышленное происхождение. Считается, что ТЖК, особенно промышленного происхождения, способствуют развитию сердечно-сосудистых заболеваний, ожирения и диабета. 
Sarnyai F, Kereszturi É, Szirmai K, Mátyási J, Al-Hag JI, Csizmadia T, Lőw P, Szelényi P, Tamási V, Tibori K, Zámbó V, Tóth B, Csala M. Different Metabolism and Toxicity of TRANS Fatty Acids, Elaidate and Vaccenate Compared to Cis-Oleate in HepG2 Cells. Int J Mol Sci. 2022 Jun 30;23(13):7298. ) , которая, как известно, повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний, ожирения и резистентности к инсулину. Кроме этого, кишечная флора содержала больше насыщенных жирных кислот, таких как пальмитат, их роль в развитии указанных выше заболеваний также известна. Считается, что диета с высоким содержанием жиров изменяет экспрессию микробных генов, которые регулируют метаболизм жирных кислот, тем самым увеличивая выработку липидов. И это еще не все: метаболиты Fusimonas intestini, по-видимому, нарушают целостность кишечного барьера, делая его проницаемым и способным пропускать вредные молекулы.   Это приводит к явлению под названием эндотоксемия (sidenote: Эндотосемия Эндотоксемия -это состояние, характеризующееся накоплением эндотоксинов в крови. Эндотоксины – это компоненты клеточной стенки определенных бактерий. Они высвобождаются при гибели или размножении бактерий. Если барьерные функции желудочно-кишечного тракта нарушены, эндотоксины проникают в кровоток и вызывают воспаление.  
André P, Laugerette F, Féart C. Metabolic Endotoxemia: A Potential Underlying Mechanism of the Relationship between Dietary Fat Intake and Risk for Cognitive Impairments in Humans? Nutrients. 2019 Aug 13;11(8):1887. ) , которое, как известно, вызывает воспаление в организме и связано с развитием ожирения и диабета 2 типа. 

Pекомендовано нашим сообществом

ЧТО МЫ УЖЕ ЗНАЕМ?

Грудное молоко (ГМ) признано лучшим вариантом для кормления младенцев, особенно с очень низкой массой тела при рождении (ОНМТ), т. е. <1250 г. В отделениях интенсивной терапии, когда грудное вскармливание невозможно, рекомендуется использовать пастеризованное человеческое грудное молоко (ПЧГМ) из банка грудного молока. ГМ или ПЧГМ часто требуют обогащения для обеспечения оптимального роста. Для этого обычно используют обогатители на основе коровьего молока (BMBF); однако в последнее время появилась альтернатива в виде обогатителей на основе человеческого молока (HMBF). У детей с ОНМТ присутствуют нарушения со стороны микробиоты кишечника. Пока неизвестно, как можно улучшить состав микробиоты кишечника с помощью пищевых добавок, используемых у детей с ОНМТ.

Необходимы клинические исследования, чтобы определить влияние различных обогатителей грудного молока на кишечную микробиоту младенцев с ОНМТ.

ЧТО ГЛАВНОЕ В ЭТОМ ИССЛЕДОВАНИИ?

В рандомизированное контролируемое исследование OptiMom было включено 119 младенцев с массой тела при рождении <1250 г (56 в группе BMBF и 63 в группе HMBF). Медиана срока беременности и масса тела при рождении составили 880 г и 27,9 недели, без различий по любому из параметров между двумя группами. Младенцы в группе HMBF имели меньшее микробное разнообразие (индекс Шеннона) (p < 0,005). Преобладание Proteobacteria и Firmicutes было отмечено в обеих группах, с более высокой относительной распространенностью Proteobacteria (p = 0,0003), включая неклассифицированные Enterobacteriaceae (p = 0,005), и более низкой распространенностью Firmicutes (p = 0,001), включая Clostridium stricto sensu (p = 0,04) в группе HMBF по сравнению с группой BMBF (рисунок 1). Количество бактерий неуклонно возрастало с течением времени в группе BMBF, но мало изменялось в группе HMBF (p = 0,03). У младенцев в группе BMBF отмечалось более высокое относительное преобладание Clostridium stricto sensu (р = 0,04) и более низкое — неклассифицированных Enterobacteriaceae (р = 0,005) по сравнению с группой HMBF (рисунок 2). После нормализации численности таксонов появились другие различия на уровне рода, включая более высокое содержание неклассифицированных Eubacteriaceae (р < 0,0001), Streptococcus (р = 0,0002) и Staphylococcus (р = 0,002) и более низкое — Clostridium stricto sensu (р = 0,04) у младенцев группы HMBF по сравнению с группой BMBF. Эти изменения численности бактерий ассоциировались с изменениями микробной функции. Наконец, можно было предсказать тип обогатителя на основании микробного преобладания в каловых массах.

Авторов также интересовало влияние объема молока. В обеих группах потребление больших объемов ГМ в течение трех дней ассоциировалось с более высоким альфаразнообразием, но не общей плотностью бактерий. На фоне потребления больших объемов ГМ наблюдалось более высокое относительное и нормализованное преобладание Veillonella в обеих группах и Streptococcus в группе BMBF. Была отмечена положительная связь между объемами ГМ и концентрацией Staphylococсus в группе HMBF, неклассифицированными Eubacteriaceae в группе BMBF. Объемы ПЧГМ ассоциировались только с более высоким разнообразием в группе BMBF и плотностью бактерий. Сходным образом были отмечены меньшее относительное и стандартизированное содержание неклассифицированных Eubacteriaceae, Streptococcus и более высокое содержание Clostridium stricto sensu у младенцев в группе BMBF с более высокими объемами потребления ПЧГМ.

Более высокие объемы потребления ПЧГМ положительно коррелировали с бактериальным разнообразием и плотностью в группе BMBF, но не в группе HMBF. Объемы потребления BMBF положительно коррелировали с относительным и стандартизированным преобладанием Firmicutes и Clostridium stricto sensu, а объемы потребления HMBF положительно коррелировали с относительным и стандартизированным преобладанием Clostridium stricto sensu и отрицательно — со Staphylococcus.

КАКОВЫ ПРАКТИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ?

Это исследование показывает важность понимания того, как различные виды пищи влияют на кишечную микробиоту детей с ОНМТ, и состояние их здоровья в к р а т к о с р о ч н о й и д о л г о с р о ч н о й перспективе.

Как вы думаете, увеличивает ли безалк ольное и алк ольное пиво разнообразие микробиоты кишечника, которое полезно для здоровья? Означает ли это, что можно рекомендовать пациентам выпивать по 330 мл пива ежедневно?

В недавнем рандомизированном клиническом исследовании изучали влияние ежедневного употребления обычного (содержание алкоголя 5,2%) или безалкогольного (0,0%) пива (330 мл в день) в течение 4-недельного периода [1]. В нем приняли участие 22 добровольца (здоровые мужчины), у которых оценивали характеристики фекальной микробиоты. Через 4 недели в обеих группах отмечалось увеличение бактериального разнообразия по сравнению с исходным уровнем. Однако характеристики разнообразия не различались между участниками, потребляющими алкогольное или безалкогольное пиво. Поскольку единственным, что отличало два напитка, было содержание алкоголя, их влияние на микробиоту следует объяснять другими веществами. Биологически активные соединения, такие как полифенолы и фенольные кислоты, содержащиеся в пиве, могут приносить пользу благодаря увеличению бактериального разнообразия. Некоторые из этих биологически активных соединений образуются в процессе пивоварения или происходят из хмеля или солода. Известно, что бактерии в нашем кишечнике метаболизируют компоненты пищи и могут использовать их для собственного метаболизма. Необходимы дополнительные исследования для определения влияния этих биологически активных соединений на кишечные бактерии. В идеале такие исследования должны проводиться на большем количестве участников, ранее не употреблявших алкоголь.

Прежде чем рекомендовать ежедневное употребление пива, следует досконально изучить вопрос. Лучше отдавать предпочтение безалкогольному пиву, так как употребление алкоголя даже в малых количествах вредит здоровью.

Ежедневное употребление безалкогольного или алкогольного пива в течение 4 недель не вы зывало увеличения массы тела и содержания жира в организме и не влияло на кардиометаболические биомаркеры сыворотки. Как это объяснить?

Результаты сравнения показателей 9 участников в группе безалкогольного пива и 10 участников в группе алкогольного пива не показали различий в функции печени, воспалительных или метаболических маркерах. Можно выделить ряд причин, по которым увеличение бактериального разнообразия не приводит к улучшению этих маркеров. Продолжительность исследования могла быть слишком короткой, а количество участников в каждой группе — слишком маленьким. Хотя все участники обеих групп имели избыточный вес, большинство других маркеров находилось в пределах нормы. Поэтому было бы интересно оценить эффекты у пациентов с метаболическим синдромом с точки зрения влияния уменьшения дисбиоза кишечника и увеличения бактериального разнообразия на улучшение метаболических параметров.

СВЯЗЬ МИКРОБИОТЫ ЖЕЛУДОЧНОКИШЕЧНОГО ТРАКТА И ДИНАМИКИ МЕТАБОЛОМА С КЛИНИЧЕСКИМИ ИСХОДАМИ ПРИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ДЕТЕЙ

^{Vaitkute G, Panic G, Alber DG, et al. Linking gastrointestinal microbiota and metabolome dynamics to clinical outcomes in paediatric haematopoietic stem cell transplantation. Microbiome 2022; 10: 89.}

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) используется для лечения многих заболеваний. Реакция «трансплантат против хозяина» и инфекции, которые могут развиться после ТГСК, являются основными причинами смерти таких пациентов. На данный момент мы мало знаем о роли микробиоты кишечника (МК) в развитии неблагоприятных исходов у детей после ТГСК. В продольном исследовании Vaitkute и соавт. изучили связь МК и фекального метаболома с клиническими исходами у 64 детей после ТГСК (длительность пребывания в стационаре ~66 дней). После ТГСК отмечалось уменьшение альфаразнообразия МК. Изменялся состав МК, при этом микробиота большинства пациентов не возвращалась к своему первоначальному составу. Авторы сгруппировали КМ по типам сообществ (ТС). Первый тип обычно выявлялся до ТГСК и характеризовался преобладанием Clostridium XIVa, Bacteroides и Lachnospiraceae. Этот тип ассоциировался с отсутствием полного парентерального питания. Второй тип был распространен после ТГСК, характеризовался преобладанием Streptococcus и Staphylococcus и ассоциировался с применением ванкомицина и метронидазола. Третий тип также был распространен после ТГСК, но характеризовался преобладанием Enterococcus, Enterobacteriaceae и Escherichia, а также ассоциировался с более высокой вероятностью виремии, полного парентерального питания и применения различных противомикробных препаратов. Метаболомические анализы показали ассоциацию между содержанием фекального бутирата на исходном уровне и более низким риском виремии. Со временем после ТГСК отмечалось уменьшение содержания ацетата и бутирата и увеличение содержания глюкозы. Выявленные таксоны и метаболиты КМ могут быть полезными биомаркерами для прогнозирования риска осложнений после ТГСК. Однако необходимы более крупные продольные исследования.

ПРОСПЕКТИВНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ МИКРОБИОМА КИШЕЧНИКА МЛАДЕНЦЕВ В КОНТЕКСТЕ ОТВЕТА НА ВАКЦИНАЦИЮ

^{Moroishi Y, Gui J, Nadeau KC, et al. A prospective study of the infant gut microbiome in relation to vaccine response. Pediatr Res 2022 [Epub ahead of print].}

Формирование микробиоты кишечника (МК) в раннем возрасте имеет важное значение для развития иммунной системы. Кроме того, МК способствует развитию иммунного ответа на введение вакцин, например, против полиомиелита. Тем не менее, исследований в этой области все еще очень мало. Moroishi и соавт. провели исследование с участием 83 младенцев, у которых изучили состав и функции МК в первые 6 недель жизни, которые соотнесли с характеристиками гуморального ответа на капсульный полисахарид пневмококка (КПК) и столбнячный анатоксин (СА) в 1-летнем возрасте. Анализ PERMANOVA парных образцов МК показал слабую связь с гуморальным ответом на КПК и СА. Проведя метагеномный анализ, авторы обнаружили отрицательную связь между ответом на СА и Aeriscardovia aeriphila, и положительную — с Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Streptococcus thermophilus и Anaerococcus vaginalis. Тем не менее, только связь с A. aeriphila осталась значимой после коррекции с учетом ложных отклонений. Менее выраженный ответ на вакцины с КПК ассоциировался с девятью путями, такими как биосинтез фенилаланина и пиримидиновых дезоксирибонуклеотидов de novo. Напротив, биосинтез пантотената и кофермента А, деградация пиримидиновых рибонуклеозидов, деградация метилфосфоната и пути биосинтеза пиримидиновых рибонуклеотидов de novo были связаны с более высоким ответом на КПК. Пять путей были положительно связаны с ответом на СА, в частности биосинтез ЦДФдиацилглицерола. Таким образом, A. aeriphila может быть использована в качестве биомаркера ответа на СА. Кроме того, функции МК в раннем возрасте могут влиять на результаты вакцинации.

РЕЗУЛЬТАТЫ МЕТААНАЛИЗА ИССЛЕДОВАНИЙ МИКРОБИОТЫ СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК ВЫЯВИЛИ УНИВЕРСАЛЬНЫЕ МИКРОБНЫЕ СИГНАТУРЫ И ДИСБИОЗ ПРИ КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ В ЖЕЛУДКЕ

^{Liu C, Ng SK, Ding Y, et al. Meta-analysis of mucosal microbiota reveals universal microbial signatures and dysbiosis in gastric carcinogenesis. Oncogene 2022; 41: 3599-10.}

Рак желудка (РЖ) является 4-й по значимости причиной смерти от онкологических заболеваний. Стадии развития РЖ включают поверхностный гастрит (ПГ), атрофический гастрит (АГ), кишечную метаплазию (КМ), дисплазию и собственно рак. Известно, что инфекция, вызванная Helicobacter pylori, вовлечена в развитие РЖ за счет уменьшения секреции соляной кислоты, способствуя чрезмерному росту микробов, не относящихся к H. pylori. Исследования связей между микробиотой желудка и РЖ давали противоречивые результаты. Liu и соавт. провели метаанализ шести независимых исследований микробиоты желудка для выявления микробных сигнатур при РЖ. Альфа-разнообразие было ниже при РЖ, чем при ПГ, АГ и КМ. Veillonella, Dialister, Granulicatella, Herbaspirillum, Comamonas, Chryseobacterium, Shewanella и Helicobacter были впервые идентифицированы в этом исследовании как универсальные биомаркеры, отличающие РЖ от ПГ. Кроме того, оппортунистические патобионты Fusobacterium, Parvimonas, Veillonella, Prevotella и Peptostreptococcus были более распространены при РЖ, чем при ПГ. Преобладание Bifidobacterium, Bacillus и Blautia, напротив, было ниже. Микробные функции оценивали с помощью PICRUSt2. По сравнению с ПГ, наиболее активными метаболическими путями при РЖ были биосинтез и созревание пептидогликанов. Наименее активным путем при РЖ был специфический для Helicobacter цикл трикарбоновых кислот, что согласуется с очень низким преобладанием Helicobacter у пациентов с РЖ. Авторы также предполагают, что Helicobacter влияет на микробиоту желудка, поскольку у H. pylori-отрицательных пациентов отмечалось более высокое микробное разнообразие, чем у H. pylori-положительных. Таким образом, микробиом желудка может быть биомаркером, который позволяет различать пациентов по стадиям заболевания.

ВЗГЛЯД НА ЗДОРОВЫЙ МИКРОБИОМ

Несмотря на ограничения по времени в последний день, многие проявили интерес к популярной сессии «Микробиом как модулятор функции кишечника», во многом благодаря выбору докладчиков. Под председательством проф. Гарри Сокола (Париж, Франция) и проф. Тима Вануйцеля (Лёвен, Бельгия), первая лекция проф. Йерун Раес из Центра микробиологии VIB (Лёвен, Бельгия) была посвящена здоровому микробиому кишечника. Знание нормальных вариаций микробиоты важно для точной диагностики, однако даже сейчас мы не знаем, что такое здоровая микрофлора. Результаты популяционного анализа кишечной флоры жителей Фландрии показали, что менее 10% случаев вариации микробиоты можно объяснить внутренними и внешними факторами [1]. Многие оценки этого анализа были представлены в голландском проекте по изучению микробиома, данные которого недавно подтвердили важные эффекты окружающей среды и социальных факторов [2].

Помимо высокой межиндивидуальной вариабельности, были получены данные о значительных внутрииндивидуальных вариациях количественного присутствия микробных родов [3]. Время кишечного транзита — не только основной фактор, влияющий на состав микробиоты, но и движущая сила временных изменений микробиоты у здоровых людей. С позиций учения об энтеротипах (относительно стабильные микробные сообщества), докладчик привел много данных о дисбиотической природе недавно выделенного В2-энтеротипа, для которого характерно высокое содержание Bacteroides и низкая микробная нагрузка. Помимо диагностического значения этого маркера при различных заболеваниях, он представил удивительные данные о модулирующем влиянии статинов на микробиом. В заключении, автор подчеркнул необходимость дополнительной работы по изучению экологии микроорганизмов in vitro , поскольку идентификация и выделение видов и их взаимодействий имеют решающее значение длясовершенствования методов лечения, основанных на применении пробиотиков и трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ).

АКЦЕНТ НА МИКРОБНЫХ ШТАММАХ И МЕТАБОЛИТАХ

В качестве альтернативы исследованиям in vitro итальянские ученые сообщили о возможностях усовершенствованных методов метагеномики в идентификации подтипов видов микроорганизмов в контексте ТФМ. Один из тезисов на сессии «Кишечный микробиом как звено патогенеза и мишень для лечения заболеваний» был посвящен вопросам приживления и обмена штаммами у доноров и реципиентов в контексте ТФМ при различных заболеваниях. Интересно, что клинический успех ТФМ ассоциировался с приживлением большего количества донорских штаммов и еще больше возрастал при нескольких путях доставки, а также после антибиотикотерапии инфекционных заболеваний [4]. Исходя из этих результатов, в будущем отбор доноров и разработка специфических протоколов для различных заболеваний может позволить не только оптимизировать состав микробиоты, но и улучшить результаты ТФМ.

На основной сессии по микробиому проф. Николя Сенак (Nicolas Cenac) (Тулуза, Франция) подробно описал роль бактериальных липопептидов при синдроме раздраженного кишечника (СРК) , одном из наиболее частых желудочно-кишечных расстройств. После открытия анальгезирующих свойств этих метаболитов его группа изучила связь между дисбиозом на фоне стресса во время беременности и развитием висцеральной гиперчувствительности (ВГЧ) толстой кишки, которая характерна для СРК. У мышей пренатальный стресс может вызывать симптомы, подобные таковым при СРК и ассоциирующиеся с ВГЧ, наряду с низким содержанием Ligilactobacillus murinus. Это сопровождается уменьшением выработки липопептидов, содержащих γ-аминомасляную кислоту (ГАМК), введение которых в толстую кишку купирует симптомы ВГЧ. Пр. Сенак отметил необходимость изучения данного вопроса у человека и привел данные о выявлении более низких концентраций ГАМК-липопептидов в кале пациентов с СРК. Таким образом, микробные метаболиты стали новым интересным объектом изучения при СРК и после конгресса по этой теме появилось много публикаций [5].

МИКРОБИОМ, СРЕДИЗЕМНОМОРСКАЯ ДИЕТА И ИММУНОТЕРАПИЯ

Важные тезисы UEG Week касались потенциальных факторов, улучшающих результаты иммунотерапии при злокачественном новообразовании кожи — меланоме. Д-р Йоханнес Р. Бьорк (Johannes R. Björk) (Гронинген, Нидерланды) представил данные об изменении микробиома кишечника в ответ на иммунотерапию. На правах одного из лауреатов конкурса аннотаций, он начал вторую часть вступительной сессии с доклада о микробных биомаркерах кишечника, позволяющих предсказать ответ на лечение до его начала. Однако он уточнил, что динамика микробиоты в течение курса лечения до сих пор не изучена. В рамках многоцентрового когортного исследования был выполнен продольный анализ последовательно забираемых образцов стула, показавший у пациентов с ответом на лечение увеличение содержания видов из семейства Lachnospiraceae, в то время как у тех, кто не ответил на лечение, в кишечнике было больше видов из с е мейств а Bacteroides. В будущем на основе этих данных могут быть созданы новые подходы к направленной терапии (например, ТФМ), а изучение микробиоты у пациентов с колитом на фоне иммунотерапии может выявить новые диагностические маркеры. Интересно, что увеличение содержания продуцентов бутирата у пациентов, ответивших на лечение, указывает, что в этом могут быть задействованы процессы деградации пищевых волокон. Поэтому те же группы исследователей из Нидерландов и Великобритании провели дополнительный анализ с целью изучения роли питания. Они показали, что пациенты, ответившие на иммунотерапию, чаще придерживались средиземноморской диеты с высоким содержанием мононенасыщенных жирных кислот, полифенолов и клетчатки. Кроме того, употребление цельнозерновых или бобовых продуктов ассоциировалось с меньшей частотой иммуноопосредованных побочных эффектов, чем употребление красного и обработанного мяса. Будущие клинические исследования покажут, можно ли это использовать для улучшения результатов лечения различных типов опухолей, включая новообразования желудочно-кишечного тракта.

В заключение, важные и новые данные о микробных штаммах, метаболитах и роли диеты расширили знания о микробиоме кишечника в условиях заболеваний, а также действия различных вмешивающихся факторов (даже в здоровом микробиоме).

ЧТО МЫ УЖЕ ЗНАЕМ?

Питание необходимо для выживания животных, а неправильное пищевое поведение ведет к серьезным метаболическим и психическим нарушениям, таким как ожирение и анорексия. Питание включает в себя сложные процессы, начиная от переработки и всасывания питательных веществ в кишечнике, заканчивая процессами в центральной нервной системе, которые регулируют аппетит и пищевое поведение. Внимание в области биологии аппетита сосредоточено на изучении нейронных цепей, участвующих в формировании пищевого поведения, например, нейронов, экспрессирующих агути-подобныйпептид (AgRP) в дугообразном ядре гипоталамуса, которые необходимы для поддержания пищевого гомеостаза [3]. Совсем недавно было показано, что кишечник и его резидентная микрофлора способны регулировать метаболизм [4] и различные аспекты пищевого поведения [5]. Однако вопрос о том, влияют ли соединения, продуцируемые микробами, на аппетит, остается открытым. Короткоцепочечные жирные кислоты, как побочный продукт микробной ферментации, уменьшают потребление пищи у мышей [6].

Однако, ранее не было известно о существовании сигнального пути «кишечник — головной мозг», который связывает микробные соединения с нейронными процессами, регулирующими аппетит и пищевое поведение. Предполагается участие рецептора распознавания микробных паттернов Nod2 в формировании пищевого поведения, поскольку у мышей, нокаутных по Nod2, отмечается ускоренный набор массы тела при кормлении пищей с высоким содержанием жиров [7]. Кроме того, один из компонентов сигнального пути Nod2, ядерный фактор kB (NFkB), экспрессируется в нейронах гипоталамуса, выступая в качестве регулятора энергетического баланса [8]. Можно предположить, что гипоталамус представляет собой уникальный «процессор», интегрирующий сигналы, поступающие от микробиома, и пищевые сигналы.

ЧТО ГЛАВНОЕ В ЭТОМ ИССЛЕДОВАНИИ?

Авторы показали, что активация сигнального пути Nod2 в гипоталамусе влияет на пищевое поведение и терморегуляцию у мышей (рисунок 1). Nod2 экспрессируется в нейронах различных областей мозга мыши, включая полосатое тело, таламус и гипоталамус. Затем авторы изучили проникновение радиоактивно меченных муропептидов в головной мозг в зависимости от их способа поступления в организм: непосредственно с пищей или из радиоактивно меченных бактерий. В обоих случаях происходило накопление муропептидов в головном мозге. Результаты изучения функций Nod2 в нейронах на стандартной модели нокаутных (по Nod2) мышей, показали, что у старых самок мышей с отсутствием Nod2 в ингибирующих нейронах, экспрессирующих везикулярный транспортер ГАМК (Vgat/ Slc32a1), наблюдалось увеличение массы тела и нарушение терморегуляции. Измерения экспрессии Fos в головном мозге старых самок мышей показали более высокую активность нейронов дугообразных и дорсомедиальных ядер гипоталамуса. Вводя Cre-экспрессирующие аденоассоциированные вирусы (AAV) мышам с флоксированным геном Nod2, чтобы локально подавить экспрессию Nod2 в ингибирующих нейронах дугообразного ядра гипоталамуса, авторы показали, что дефицита Nod2 в гипоталамических нейронах достаточно, чтобы вызвать изменения массы тела и нарушения терморегуляции (рисунок 2).

Наконец, чтобы изучить роль микробиоты в Nod2-зависимых механизмах регуляции аппетита и температуры тела, мышам с избирательным отсутствием Nod2 в нейронах гипоталамуса вводили антибиотики широкого спектра действия. На фоне получения антибиотика мыши с дефицитом Nod2 в гипоталамусе демонстрировали нормальные аппетит и профиль набора массы тела. После прекращения введения антибиотика у этих же мышей отмечались повышенный аппетит и ускоренный набор массы тела по сравнению с контрольными животными с нормальным содержанием Nod2. Эти данные указывают на способность микробных продуктов модулировать аппетит у самок мышей посредством Nod2- зависимого механизма.

КАКОВЫ ПРАКТИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ?

Gabanyi и соавт. определили функциональную роль экспрессии Nod2 в нейронах гипоталамуса в регулировании аппетита и температуры тела у стареющих самок мышей, но не у самцов. Клеточные и молекулярные механизмы, определяющие эти эффекты, еще предстоит выяснить. Половые различия в составе микробиома могут играть роль в различиях в ответ на дефицит Nod2 в нейронах; однако авторы не исследовали состав микроорганизмов. Кроме того, помимо муропептидов, другие микробные продукты и эндогенные стимулы, которые не рассматривались в этом исследовании, могут регулировать экспрессию или активацию Nod2 [9]. Необходимы дополнительные данные, чтобы отличить активность и вклад этих альтернативных стимулов от таковых муропептидов. Другие возможные факторы, вызывающие эффекты, описанные в статье, могут включать увеличение проницаемости кишечного и гематоэнцефалического барьеров, которое нарастает с возрастом, позволяя большему количеству микробных молекул поступать из кишечника в кровоток и накапливаться в головном мозге. Необходимы дальнейшие исследования для установления влияния пола и возраста на наблюдаемые процессы.

ЧТО МЫ УЖЕ ЗНАЕМ?

Микробиота кишечника участвует в патофизиологии некоторых хронических болевых расстройств, включаяболь при синдроме раздраженного кишечника (СРК) и фибромиалгии [2]. В основу этого предположения легли результаты исследований, сообщающие о связи между выраженностью боли и изменениями в составе микробиоты кишечника, различиями болевых порогов у обычных мышей и мышей, организм которых не содержит микроорганизмов, подвергнутых бактериальной колонизации, и способности бактерий продуцировать нейроактивные метаболиты in vitro [3]. Еще не удалось получить данные, убедительно доказывающие существование причинноследственной связи, установить механизмы висцеральной боли, обусловленной микробиотой кишечника, или выявить конкретные связанные с этим виды бактерий. Авторы ранее сообщали об уменьшении боли в животе у пациентов с СРК после ограничения потребления ферментируемых углеводов. Э т о улучшение ассоциировалось с изменениями профилей микробиоты кишечника и более низким содержанием в моче гистамина [2], известного медиатора, связанного с висцеральной гиперчувствительностью [4]. В этой статье авторы исследовали ф у н к ц и и м и к р о б и о т ы к и ш е ч н и к а , вызывающие выработку гистамина и висцеральную гиперчувствительность, на микробиологически стерильных мышах, которых колонизировали фекальной микробиотой пациентов с СРК или здоровых людей.

ЧТО ГЛАВНОЕ В ЭТОМ ИССЛЕДОВАНИИ?

Впервые была отмечена положительная корреляция между выраженностью висцеральной боли и концентрацией гистамина в моче в когорте пациентов с СРК.

Висцеральная гиперчувствительность и механическая чувствительность кишечника, оцениваемые по изменению потенциала действия в афферентных нервах толстой кишки, были выше у микробиологически стерильных мышей, колонизированных ЗАКЛЮЧЕНИЕ Микробиота кишечника вовлечена в патофизиологию висцеральной боли у пациентов с СРК. У некоторых пациентов она связана с производством гистамина на фоне диеты, богатой ферментируемыми углеводами. Нацеленное воздействие на гистаминпродуцирующие бактерии или блокада рецептора H4 может стать действенной терапевтической стратегией для таких пациентов. фекальной микробиотой пациентов с СРК с более высоким уровнем гистамина в моче по сравнению с мышами, колонизированными микробиотой от пациентов с СРК с низким уровнем гистамина в моче. Было показано, что микробиота отвечает за выработку гистамина у пациентов с СРК с высоким уровнем этого метаболита в моче (рисунок 1). Кроме того, диета с низким содержанием ферментируемых углеводов снижала гистамин-опосредованную висцеральную гиперчувствительность.

С помощью методов культуромики удалось идентифицировать бактерии рода Klebsiella в качестве основного продуцента гистамина у пациентов с СРК с повышенным уровнем этого соединения в моче.

В отличие от здоровых добровольцев, у пациентов с СРК отмечались более высокое преобладание K. aerogenes и более высокая относительная распространенность гена гистидиндекарбоксилазы (hdc), ответственной за выработку гистамина. С механических позиций, гистамин, продуцируемый K. aerogenes, участвует в рекрутинге тучных клеток, влияя на болевой фенотип у мышей. Экспрессия H4 R (гистаминовый рецептор 4) была повышена в толстой кишке мышей, колонизированных фекальной микробиотой пациентов с СРК с высоким уровнем гистамина в моче. Блокада H4R in vitro блокировала хемотаксис тучных клеток. Наконец, блокада H4 R in vivo снижала висцерально-моторные реакции на растяжение колоректального сегмента у мышей, колонизированных фекальной микробиотой пациентов с СРК с высоким уровнем гистамина в моче.

КАКОВЫ ПРАКТИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ?

Исследование показывает, что производство гистамина некоторыми бактериями в микробиоте кишечника оказывает особое влияние на болевые симптомы у части пациентов с СРК, потребляющих большое количество ферментируемых углеводов. Можно предположить, что вздутие кишечника, связанное с выработкой газа, не является основным ноцицептивным триггером у этих пациентов. Идентификация K. aerogenes или других гистаминпродуцирующих бактерий может помочь в разработке диетических рекомендаций и методов лечения, нацеленных на микробиоту, или использование антагонистов рецепторов H4 в этой подгруппе пациентов с СРК.

СОСТАВ И ФУНКЦИИ МИКРОБИОМА В РАННЕМ ПЕРИОДЕ ЖИЗНИ

Кишечный микробиом человека начинает развиваться с момента рождения. Вначале это очень простая экосистема, которая через 2-3 года приобретает видовое разнообразие (вставка 1). Этот процесс происходит в несколько этапов, подчиняясь общим закономерностям, с некоторыми популяционными вариациями (рисунок 1). Первые виды, начинающие колонизацию, в основном происходят из родовых путей и фекалий или кожи матери, в зависимости от того, рождается ли ребенок естественным вагинальным путем или с помощью кесарева сечения. В первом случае доминируют Lactobacillus, Prevotella и Sneathia, у рожденных же с помощью кесарева сечения первые колонизаторы — это Staphylococcus, Propionibacterium и Corynebacterium . В организме младенцев на грудном вскармливании содержится больше Bifidobacterium sp. и Lactobacillus sp., а у получающих смесь — Bacteroides, Enterobacteriaceae и Clostridiaceae. По мере введения твердой пищи микробиом кишечника становится все более разнообразным, в нем начинают доминировать Bacteroidaceae, Lachnospiraceae и Ruminococcaceae, что сохраняется и во взрослом возрасте (рисунок 1) [1].

В кишечнике младенца происходят важные метаболические процессы, связанные сищеварением, энергетическим обменом и формированием иммунитета. Перерабатывая компоненты грудного молока, виды Bifidobacterium снижают рН в кишечнике за счет производства молочной (лактат) и уксусной (ацетат) кислот, значительно облегчая всасывание питательных веществ в кишечнике. Ацетат необходим для образования большинства короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) в кишечнике ребенка и защиты от энтеропатогеных микроорганизмов [2]. Бифидобактерии также участвуют в процессе перекрестного кормления, в котором производимые ацетат и лактат служат субстратами для роста других видов, таких как Roseburia, Eubacterium, Faecalibacterium и Anaeroestipes , способствуя поддержанию разнообразия микробиома. Виды Bacteroides могут ферментировать грудное молоко, это важные продуценты КЦЖК пропионата. Они обладают уникальной способностью метаболизировать олигосахариды, полученные из муцина [3]. Метаболическая пластичность улучшает способность переносить изменения кишечной среды между приемами пищи, а также после прекращения грудного вскармливания и введения в рацион твердой пищи. Виды Bacteroides необходимы для созревания иммунной системы, являясь важным источником микробного липополисахарида, они стимулируют процессы развития иммунной толерантности в кишечнике [4]. Учитывая их особую приспособляемость к среде кишечника младенца, передачу от матери к ребенку, доминирование в кишечнике младенца, важность для других компонентов микробной экосистемы и пользу для организма, представители Bacteroides spp. и Bifidobacterium spp. представляют собой ключевые составляющие детского микробиома (рисунок 2).

ФАКТОРЫ, ПОДДЕРЖИВАЮЩИЕ МИКРОБИОМ В РАННЕМ ПЕРИОДЕ ЖИЗНИ

Первые виды-колонизаторы могут влиять в долгосрочной перспективе на траектории развития микробиома кишечника у детей. Этот экологический процесс определяет фундаментальную роль в формировании сообщества раннего контакта с новой экосистемой. Он объясняет влияние способа рождения на исходный состав микробиома ребенка. Большие когортные исследования в ыявили различия в микробиоме, связанные с кесаревым сечением, которые сохранялись в течение нескольких месяцев после рождения, вероятно, влияя на этот критический период развития организма [5]. К ним относятся меньшее содержание Bacteroides и Bifidobacterium spp., а также большее количество условно-патогенных видов.

Помимо способа рождения, характеристики микробиома в раннем возрасте определяют доступность и обилие питательных субстратов. Грудное молоко содержит более 10 г/л олигосахаридов человеческого молока (ОЧМ), из которых наиболее представлены 2’фукозиллактоза (2’FL) и трифукозиллактоN-гексаоза (TF-LNH) [6]. Большинство ОЧМ превращаются в КЦЖК благодаря бифидобактериям и Bacteroides spp. Бифидобактерии содержат большой набор генов для переваривания ОЧМ. В кишечнике младенца содержится несколько подвидов B. longum , из которых B. longum subsp. infantis (B. infantis), B. longum subsp. longum (B. longum) и B. longum subsp. breve (B. breve) обычно выделяют у здоровых детей на грудном вскармливании, а B. adolescentis — у получающих молочную смесь. Из этих подвидов B. infantis имеет самый большой набор генов для переваривания всех структур ОЧМ в грудном молоке. Грудное молоко также влияет на состав детского микробиома через иммунные факторы, такие как антимикробные соединения (лактоферрин и лизоцим), иммунны  эффекторы (sIgA, иммунные клетки и цитокины), которые имеют решающее значение для подавления роста патогенных микробов [1]. Примечательно, что уменьшение содержания Bifidobacterium у детей, вскармливаемых смесью, ассоциируется с более низкой концентрацией лактата, sIgA и более высоким рН в кишечнике по сравнению с детьми, получающими грудное молоко.

Помимо способа рождения и питания, на микробиом в раннем возрасте могут влиять курение матери, индекс массы тела матери, гестационный сахарный диабет, семейная бронхиальная астма и стресс [8]. Механизмы, связывающие эти факторы и микробиом ребенка, остаются неясными, но, вероятно, включают изменения материнского микробиома и их вертикальную передачу новорожденному, а также повышенный риск кесарева сечения и меньшую вероятность успешного грудного вскармливания. В целом, влияние отдельных факторов, таких как способ рождения, применение антибиотиков и грудное вскармливание, изучено относительно хорошо. Тем не менее, о сочетанном влиянии этих факторов известно мало.

ДИСБАКТЕРИОЗ В РАННЕМ ВОЗРАСТЕ — ПРИЧИНА НЕИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Как молодая экосистема, микробиом в раннем периоде жизни менее устойчив. Экологическая устойчивость означает способность экосистемы возвращаться к своему первоначальному состоянию после вынужденного изменения. Это повышает риск того, что микробиом младенца будет постоянно менять свою траекторию во время критических стадий развития. Пери- и постнатальное применение антибиотиков вызывает резкие изменения состава и разнообразия микробиома у младенцев, известные как дисбиоз, уменьшая преобладание бифидобактерий и общее разнообразие микробиома, а также увеличивая количество патогенных видов. Этот эффект наблюдается даже тогда, когда антибиотики получает только мать Возможна ли внутриутробная колонизация? • Микробная ДНК была обнаружена в плаценте, амниотической жидкости и меконии, что вызвало предположение о возможности внутриутробной колонизации. • Неспособность выделить культуру микроорганизмов из этих структур, последовательное влияние способа рождения на микробиом и возможность производства микробиологических стерильных животных из эмбрионов привели к пониманию того, что в норме микробная колонизация начинается при рождении [15]. во время вагинальных родов (с целью профилактики инфекций, вызванных стрептококком группы В), и усиливается дозозависимым образом, если ребенок получает антибиотики в течение первого года жизни [9]. Примечательно, что даже один курс амоксициллина, полученный ребенком, уменьшал количество бифидобактерий в течение нескольких месяцев, подчеркивая восприимчивость важной группы бактерий к широко используемому препарату [10].

Введение антибиотиков во время беременности или до отъема у грызунов может усугубить аллергические иммунные реакции (связанных с IgE, лимфоцитами Th2 и Th17), ожирение, аутоиммунные реакции и хронический колит [1]. Эти системные ответы на дисбиоз в раннем возрасте согласуются с эпидемиологическими данными, связывающими применение антибиотиков в раннем возрасте с рядом неинфекционных заболеваний. Например, систематический обзор и метаанализ 13 исследований показал связь «дозаответ» между применением антибиотиков и ожирением, когда вероятность развития заболевания варьировалась от 11% для младенцев, получивших только одну дозу, до 24% при получении более одной дозы [9]. Совсем недавно систематический обзор и метаанализ 160 исследований, охватывающих более 22 миллионов детей, выявил связь между применением антибиотиков у детей и атопическим дерматитом, пищевой аллергией , аллергическим риноконъюнктивитом, бронхиальной астмой, ювенильным артритом, псориазом и расстройствами аутистического спектра [11].

Установить направленность и причинноследственную связь из эпидемиологических исследований очень сложно. Тем не менее, результаты доклинических исследований и данные о дозозависимой связи между применением антибиотиков и возникновением бронхиальной астмы и ожирения показывают необходимость более строгого контроля использования антибиотиков. В недавнем исследовании с участием детей из Канады отмечено параллельное снижение заболеваемости бронхиальной астмой после уменьшения назначений антибиотиков в общей популяции между 2000 и 2014 гг. Важно отметить, что состав микробиома в возрасте 1 года влиял на связь между применением антибиотиков и выявлением бронхиальной астмы в возрасте 5 лет [12]. Результаты исследования убедительно доказывают существование причинно-следственной связи между применением антибиотиков и развитием бронхиальной астмы у людей, подчеркивая необходимость разумного использования антибиотиков в качестве стратегии снижения заболеваемости бронхиальной астмой.

МОЖНО ЛИ ВЫЛЕЧИТЬ ДИСБИОЗ?

Вредные последствия дисбиоза в раннем возрасте требуют не только дальнейшего изучения, но и практических действий. Такие меры, как уменьшение частоты кесарева сечения, использования смесей для кормления и назначения антибиотиков, хотя и являются достойной целью, имеют ограниченный потенциал в качестве успешных стратегий соответствия социальным потребностям. Было предложено несколько методов восстановления микробиома, показавших неоднозначные результаты. Два из них — вагинальный посев и трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) — изучали в условиях планового кесарева сечения. Вагинальный посев подразумевает нанесение на кожу и/или введение в полость рта новорожденного вагинального секрета матери. Результаты трех исследований этого метода показали, что он не восстанавливает микробиоту детей, родившихся путем кесарева сечения, до состояния, как после вагинальных родов [8]. Напротив, ТФМ от матери к ребенку (однократная процедура во время первого кормления) было достаточно для коррекции микробиома после кесарева сечения [13]. Хотя авторы проводили скрининг образцов для ТФМ на патогены, эта спорная практика содержит риск инфицирования для здорового новорожденного, поэтому вероятно не найдет широкое распространение.

Использование пре- и пробиотиков может обеспечить более практичный и осуществимый подход к восстановлению микробиома, особенно при поддержке информации из исследований, обобщенных выше. Недавнее исследование показало, что восстановления популяции бифидобактерий и генов метаболизма ОЧМ можно добиться, комбинируя введение штамма B. infantis и грудное вскармливание [14]. Эта стратегия позволяла ослабить провоспалительные реакции, способствующие развитию аллергии в течение 1 года жизни, показав долгосрочные полезные эффекты в отношении иммунной системы. Тем не менее, нет убедительных доказательств того, что нынешние стратегии восстановления микробиома помогут изменить тревожную ситуацию с заболеваемостью неинфекционными болезнями у детей.

Питание — не единственное, что влияет на рост…  Важную роль играет и микробиота кишечника. Группа ученых ранее показала на мышиной модели, что микробиота кишечника может смягчать вредные эффекты хронического недоедания, снижая резистентность организма к гормону роста (ГР) и повышая циркулирующие уровни фактора роста IGF-1. В результате замедление роста было менее выраженным. Исследователи сосредоточили внимание на штамме Lactiplantibacillus plantarum из-за его способности усиливать рост в модели недостаточности питания с использованием плодовых мух (Drosophila). На этот раз ученые попыталась расшифровать механизмы, лежащие в основе этого явления.¹

Источник (sidenote: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/malnutrition )  

Положительные эффекты Lactiplantibacillus plantarum при хроническом недоедании

Ученые поместили недавно отлученных мышей на диету с пониженным содержанием белка, где ежедневное потребление белка было на 75% ниже по сравнению с нормой. Мышей разделили на две группы, где одна получала бактерии, а другая — плацебо в течение 56 дней. В конце эксперимента мыши, получавшие бактерии, были больше и тяжелее, чем животные в группе плацебо, даже с задержкой роста, вызванной недоеданием. У мышей, получающих бактерии, также были выявлены метаболические и гормональные изменения, включая улучшение циркулирующих уровней и активности IGF-1 и инсулина. Эти изменения были опосредованы компонентами клеточной стенки бактерий, в частности, мурамилдипептидом.

_{Источник (sidenote: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/malnutrition )}

Увеличение всасывания питательных веществ

Хроническое недоедание ведет к уменьшению содержания стволовых клеток в кишечнике, из-за чего уменьшается количество эпителиальных клеток, которые также имеют более короткие ворсинки, что нарушает усвоение питательных веществ. Авторы предполагают, что после употребления Lactiplantibacillus plantarum из их клеточной стенки высвобождается ряд бактериальных соединений, включая мурамилдипептид. Рецепторы NOD2 в стенке кишечника связывают мурамилдипептид и активируются, что запускает каскад реакций клеточной сигнализации, ведущий к увеличению пролиферации и более полному созреванию клеток кишечника, что улучшает всасывание питательных веществ. Это, в свою очередь, стимулирует активность чувствительной к питательным веществам оси GH/IGF-1/инсулин, улучшая постнатальный рост у мышей.

Три способа борьбы с последствиями недоедания

Эти результаты предполагают, что в сочетании с адекватным питанием некоторые стратегии могут смягчить последствия задержки роста, вызванной недоеданием:

-пробиотические добавки (содержащие Lactiplantibacillus plantarum) 

- постбиотические (sidenote: Postbiotics Препарат из неживых микроорганизмов и (или) их компонентов, приносящий пользу здоровью организма носителя Salminen S, Collado MC, Endo A, et al. The International Scientific Association of Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of postbiotics. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021 Sep;18(9):649-667. ) добавки (компоненты клеточной стенки бактерий или очищенные лиганды NOD2). Это может помочь 149 миллионам детей в возрасте до пяти лет, страдающих от недоедания ².