СОСТАВ И ФУНКЦИИ МИКРОБИОМА В РАННЕМ ПЕРИОДЕ ЖИЗНИ

Кишечный микробиом человека начинает развиваться с момента рождения. Вначале это очень простая экосистема, которая через 2-3 года приобретает видовое разнообразие (вставка 1). Этот процесс происходит в несколько этапов, подчиняясь общим закономерностям, с некоторыми популяционными вариациями (рисунок 1). Первые виды, начинающие колонизацию, в основном происходят из родовых путей и фекалий или кожи матери, в зависимости от того, рождается ли ребенок естественным вагинальным путем или с помощью кесарева сечения. В первом случае доминируют Lactobacillus, Prevotella и Sneathia, у рожденных же с помощью кесарева сечения первые колонизаторы — это Staphylococcus, Propionibacterium и Corynebacterium . В организме младенцев на грудном вскармливании содержится больше Bifidobacterium sp. и Lactobacillus sp., а у получающих смесь — Bacteroides, Enterobacteriaceae и Clostridiaceae. По мере введения твердой пищи микробиом кишечника становится все более разнообразным, в нем начинают доминировать Bacteroidaceae, Lachnospiraceae и Ruminococcaceae, что сохраняется и во взрослом возрасте (рисунок 1) [1].

В кишечнике младенца происходят важные метаболические процессы, связанные сищеварением, энергетическим обменом и формированием иммунитета. Перерабатывая компоненты грудного молока, виды Bifidobacterium снижают рН в кишечнике за счет производства молочной (лактат) и уксусной (ацетат) кислот, значительно облегчая всасывание питательных веществ в кишечнике. Ацетат необходим для образования большинства короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) в кишечнике ребенка и защиты от энтеропатогеных микроорганизмов [2]. Бифидобактерии также участвуют в процессе перекрестного кормления, в котором производимые ацетат и лактат служат субстратами для роста других видов, таких как Roseburia, Eubacterium, Faecalibacterium и Anaeroestipes , способствуя поддержанию разнообразия микробиома. Виды Bacteroides могут ферментировать грудное молоко, это важные продуценты КЦЖК пропионата. Они обладают уникальной способностью метаболизировать олигосахариды, полученные из муцина [3]. Метаболическая пластичность улучшает способность переносить изменения кишечной среды между приемами пищи, а также после прекращения грудного вскармливания и введения в рацион твердой пищи. Виды Bacteroides необходимы для созревания иммунной системы, являясь важным источником микробного липополисахарида, они стимулируют процессы развития иммунной толерантности в кишечнике [4]. Учитывая их особую приспособляемость к среде кишечника младенца, передачу от матери к ребенку, доминирование в кишечнике младенца, важность для других компонентов микробной экосистемы и пользу для организма, представители Bacteroides spp. и Bifidobacterium spp. представляют собой ключевые составляющие детского микробиома (рисунок 2).

ФАКТОРЫ, ПОДДЕРЖИВАЮЩИЕ МИКРОБИОМ В РАННЕМ ПЕРИОДЕ ЖИЗНИ

Первые виды-колонизаторы могут влиять в долгосрочной перспективе на траектории развития микробиома кишечника у детей. Этот экологический процесс определяет фундаментальную роль в формировании сообщества раннего контакта с новой экосистемой. Он объясняет влияние способа рождения на исходный состав микробиома ребенка. Большие когортные исследования в ыявили различия в микробиоме, связанные с кесаревым сечением, которые сохранялись в течение нескольких месяцев после рождения, вероятно, влияя на этот критический период развития организма [5]. К ним относятся меньшее содержание Bacteroides и Bifidobacterium spp., а также большее количество условно-патогенных видов.

Помимо способа рождения, характеристики микробиома в раннем возрасте определяют доступность и обилие питательных субстратов. Грудное молоко содержит более 10 г/л олигосахаридов человеческого молока (ОЧМ), из которых наиболее представлены 2’фукозиллактоза (2’FL) и трифукозиллактоN-гексаоза (TF-LNH) [6]. Большинство ОЧМ превращаются в КЦЖК благодаря бифидобактериям и Bacteroides spp. Бифидобактерии содержат большой набор генов для переваривания ОЧМ. В кишечнике младенца содержится несколько подвидов B. longum , из которых B. longum subsp. infantis (B. infantis), B. longum subsp. longum (B. longum) и B. longum subsp. breve (B. breve) обычно выделяют у здоровых детей на грудном вскармливании, а B. adolescentis — у получающих молочную смесь. Из этих подвидов B. infantis имеет самый большой набор генов для переваривания всех структур ОЧМ в грудном молоке. Грудное молоко также влияет на состав детского микробиома через иммунные факторы, такие как антимикробные соединения (лактоферрин и лизоцим), иммунны  эффекторы (sIgA, иммунные клетки и цитокины), которые имеют решающее значение для подавления роста патогенных микробов [1]. Примечательно, что уменьшение содержания Bifidobacterium у детей, вскармливаемых смесью, ассоциируется с более низкой концентрацией лактата, sIgA и более высоким рН в кишечнике по сравнению с детьми, получающими грудное молоко.

Помимо способа рождения и питания, на микробиом в раннем возрасте могут влиять курение матери, индекс массы тела матери, гестационный сахарный диабет, семейная бронхиальная астма и стресс [8]. Механизмы, связывающие эти факторы и микробиом ребенка, остаются неясными, но, вероятно, включают изменения материнского микробиома и их вертикальную передачу новорожденному, а также повышенный риск кесарева сечения и меньшую вероятность успешного грудного вскармливания. В целом, влияние отдельных факторов, таких как способ рождения, применение антибиотиков и грудное вскармливание, изучено относительно хорошо. Тем не менее, о сочетанном влиянии этих факторов известно мало.

ДИСБАКТЕРИОЗ В РАННЕМ ВОЗРАСТЕ — ПРИЧИНА НЕИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Как молодая экосистема, микробиом в раннем периоде жизни менее устойчив. Экологическая устойчивость означает способность экосистемы возвращаться к своему первоначальному состоянию после вынужденного изменения. Это повышает риск того, что микробиом младенца будет постоянно менять свою траекторию во время критических стадий развития. Пери- и постнатальное применение антибиотиков вызывает резкие изменения состава и разнообразия микробиома у младенцев, известные как дисбиоз, уменьшая преобладание бифидобактерий и общее разнообразие микробиома, а также увеличивая количество патогенных видов. Этот эффект наблюдается даже тогда, когда антибиотики получает только мать Возможна ли внутриутробная колонизация? • Микробная ДНК была обнаружена в плаценте, амниотической жидкости и меконии, что вызвало предположение о возможности внутриутробной колонизации. • Неспособность выделить культуру микроорганизмов из этих структур, последовательное влияние способа рождения на микробиом и возможность производства микробиологических стерильных животных из эмбрионов привели к пониманию того, что в норме микробная колонизация начинается при рождении [15]. во время вагинальных родов (с целью профилактики инфекций, вызванных стрептококком группы В), и усиливается дозозависимым образом, если ребенок получает антибиотики в течение первого года жизни [9]. Примечательно, что даже один курс амоксициллина, полученный ребенком, уменьшал количество бифидобактерий в течение нескольких месяцев, подчеркивая восприимчивость важной группы бактерий к широко используемому препарату [10].

Введение антибиотиков во время беременности или до отъема у грызунов может усугубить аллергические иммунные реакции (связанных с IgE, лимфоцитами Th2 и Th17), ожирение, аутоиммунные реакции и хронический колит [1]. Эти системные ответы на дисбиоз в раннем возрасте согласуются с эпидемиологическими данными, связывающими применение антибиотиков в раннем возрасте с рядом неинфекционных заболеваний. Например, систематический обзор и метаанализ 13 исследований показал связь «дозаответ» между применением антибиотиков и ожирением, когда вероятность развития заболевания варьировалась от 11% для младенцев, получивших только одну дозу, до 24% при получении более одной дозы [9]. Совсем недавно систематический обзор и метаанализ 160 исследований, охватывающих более 22 миллионов детей, выявил связь между применением антибиотиков у детей и атопическим дерматитом, пищевой аллергией , аллергическим риноконъюнктивитом, бронхиальной астмой, ювенильным артритом, псориазом и расстройствами аутистического спектра [11].

Установить направленность и причинноследственную связь из эпидемиологических исследований очень сложно. Тем не менее, результаты доклинических исследований и данные о дозозависимой связи между применением антибиотиков и возникновением бронхиальной астмы и ожирения показывают необходимость более строгого контроля использования антибиотиков. В недавнем исследовании с участием детей из Канады отмечено параллельное снижение заболеваемости бронхиальной астмой после уменьшения назначений антибиотиков в общей популяции между 2000 и 2014 гг. Важно отметить, что состав микробиома в возрасте 1 года влиял на связь между применением антибиотиков и выявлением бронхиальной астмы в возрасте 5 лет [12]. Результаты исследования убедительно доказывают существование причинно-следственной связи между применением антибиотиков и развитием бронхиальной астмы у людей, подчеркивая необходимость разумного использования антибиотиков в качестве стратегии снижения заболеваемости бронхиальной астмой.

МОЖНО ЛИ ВЫЛЕЧИТЬ ДИСБИОЗ?

Вредные последствия дисбиоза в раннем возрасте требуют не только дальнейшего изучения, но и практических действий. Такие меры, как уменьшение частоты кесарева сечения, использования смесей для кормления и назначения антибиотиков, хотя и являются достойной целью, имеют ограниченный потенциал в качестве успешных стратегий соответствия социальным потребностям. Было предложено несколько методов восстановления микробиома, показавших неоднозначные результаты. Два из них — вагинальный посев и трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) — изучали в условиях планового кесарева сечения. Вагинальный посев подразумевает нанесение на кожу и/или введение в полость рта новорожденного вагинального секрета матери. Результаты трех исследований этого метода показали, что он не восстанавливает микробиоту детей, родившихся путем кесарева сечения, до состояния, как после вагинальных родов [8]. Напротив, ТФМ от матери к ребенку (однократная процедура во время первого кормления) было достаточно для коррекции микробиома после кесарева сечения [13]. Хотя авторы проводили скрининг образцов для ТФМ на патогены, эта спорная практика содержит риск инфицирования для здорового новорожденного, поэтому вероятно не найдет широкое распространение.

Использование пре- и пробиотиков может обеспечить более практичный и осуществимый подход к восстановлению микробиома, особенно при поддержке информации из исследований, обобщенных выше. Недавнее исследование показало, что восстановления популяции бифидобактерий и генов метаболизма ОЧМ можно добиться, комбинируя введение штамма B. infantis и грудное вскармливание [14]. Эта стратегия позволяла ослабить провоспалительные реакции, способствующие развитию аллергии в течение 1 года жизни, показав долгосрочные полезные эффекты в отношении иммунной системы. Тем не менее, нет убедительных доказательств того, что нынешние стратегии восстановления микробиома помогут изменить тревожную ситуацию с заболеваемостью неинфекционными болезнями у детей.

Питание — не единственное, что влияет на рост…  Важную роль играет и микробиота кишечника. Группа ученых ранее показала на мышиной модели, что микробиота кишечника может смягчать вредные эффекты хронического недоедания, снижая резистентность организма к гормону роста (ГР) и повышая циркулирующие уровни фактора роста IGF-1. В результате замедление роста было менее выраженным. Исследователи сосредоточили внимание на штамме Lactiplantibacillus plantarum из-за его способности усиливать рост в модели недостаточности питания с использованием плодовых мух (Drosophila). На этот раз ученые попыталась расшифровать механизмы, лежащие в основе этого явления.¹

Источник (sidenote: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/malnutrition )  

Положительные эффекты Lactiplantibacillus plantarum при хроническом недоедании

Ученые поместили недавно отлученных мышей на диету с пониженным содержанием белка, где ежедневное потребление белка было на 75% ниже по сравнению с нормой. Мышей разделили на две группы, где одна получала бактерии, а другая — плацебо в течение 56 дней. В конце эксперимента мыши, получавшие бактерии, были больше и тяжелее, чем животные в группе плацебо, даже с задержкой роста, вызванной недоеданием. У мышей, получающих бактерии, также были выявлены метаболические и гормональные изменения, включая улучшение циркулирующих уровней и активности IGF-1 и инсулина. Эти изменения были опосредованы компонентами клеточной стенки бактерий, в частности, мурамилдипептидом.

_{Источник (sidenote: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/malnutrition )}

Увеличение всасывания питательных веществ

Хроническое недоедание ведет к уменьшению содержания стволовых клеток в кишечнике, из-за чего уменьшается количество эпителиальных клеток, которые также имеют более короткие ворсинки, что нарушает усвоение питательных веществ. Авторы предполагают, что после употребления Lactiplantibacillus plantarum из их клеточной стенки высвобождается ряд бактериальных соединений, включая мурамилдипептид. Рецепторы NOD2 в стенке кишечника связывают мурамилдипептид и активируются, что запускает каскад реакций клеточной сигнализации, ведущий к увеличению пролиферации и более полному созреванию клеток кишечника, что улучшает всасывание питательных веществ. Это, в свою очередь, стимулирует активность чувствительной к питательным веществам оси GH/IGF-1/инсулин, улучшая постнатальный рост у мышей.

Три способа борьбы с последствиями недоедания

Эти результаты предполагают, что в сочетании с адекватным питанием некоторые стратегии могут смягчить последствия задержки роста, вызванной недоеданием:

-пробиотические добавки (содержащие Lactiplantibacillus plantarum) 

- постбиотические (sidenote: Postbiotics Препарат из неживых микроорганизмов и (или) их компонентов, приносящий пользу здоровью организма носителя Salminen S, Collado MC, Endo A, et al. The International Scientific Association of Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of postbiotics. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021 Sep;18(9):649-667. ) добавки (компоненты клеточной стенки бактерий или очищенные лиганды NOD2). Это может помочь 149 миллионам детей в возрасте до пяти лет, страдающих от недоедания ².

Мышам, которых только что отлучили от грудного вскармливания, добавляли в пищу Lactiplantibacillus plantarum, бактерию, которая стимулирует рост у недоедающих плодовых мух. Такие же мыши из контрольной группы получали плацебо. Мышей недокармливали и в течение определенного периода наблюдали за их ростом. У мышей, не получавших бактерий, через 56 дней наблюдались характерные признаки недоедания, а их масса тела и размеры на 10% и 3-4%, соответственно, отличались от этих же показателей у других животных. У мышей, которые получали Lactiplantibacillus plantarum, последствия недоедания были выражены значительно меньше, несмотря на отставание в показателях от мышей, получавших нормальную диету.

^{Источник (sidenote: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/malnutrition )}

Lactiplantibacillus plantarum — бактерия со сверхспособностями

Результаты эксперимента ничего не говорят нам о причинах этих различий. Тем не менее, это исследование дает понять ¹, что диета — не единственный ключевой фактор нормального роста детенышей мыши: важную роль играют и бактерии микробиоты кишечника. Какие механизмы наделяют эту супербактерию такими уникальными свойствами при недоедании? По мнению ученых, компоненты клеточной стенки этой бактерии связываются  в организме с определенными рецепторами кишечника, способствуя созреванию пищеварительного тракта у мышей. Более зрелый пищеварительный тракт позволяет молодым мышам более эффективно поглощать питательные вещества из пищи, частично компенсируя недоедание и снижая резистентность к гормону роста. Вот как это делается! 

Надежда для 149 миллионов недоедающих детей 

Если подобные эффекты будут обнаружены и у человека, открытие может подарить надежду миллионам детей. Предполагается, что в сочетании со стратегией адекватного питания удастся смягчить последствия задержки роста, связанной с длительным недоеданием, назначая недоедающим детям пробиотики, содержащие Lactiplantibacillus plantarum, или просто компоненты клеточной стенки этой бактерии (т. е. постбиотики (sidenote: Postbiotics Препарат из неживых микроорганизмов и (или) их компонентов, приносящий пользу здоровью организма носителя Salminen S, Collado MC, Endo A, et al. The International Scientific Association of Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of postbiotics. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021 Sep;18(9):649-667. ) ). Это может помочь 149 миллионам детей в возрасте до пяти лет, страдающим от недоедания ². 

^{Источник (sidenote: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/malnutrition )}

В отличие от генома, который наследуется от родителей и остается стабильным, микробиота заселяет наш организм при рождении и со временем изменяется под влиянием питания, образа жизни, и, что удивительно, людей, с которыми мы контактируем. О последнем говорят результаты исследования на основе большого количества метагеномных данных, охватившего четыре континента1. Было изучено в общей сложности 9715 образцов микробиоты, из которых 7646 пришлись на фекальную микробиоту и 2069 — на микробиоту слюны. 

Чем дальше друг от друга, тем больше различия в микробиоте 

Согласно первому выводу, вероятность обмена штаммами микробиоты между людьми пропорционально меняется в зависимости от географического расстояния, общего окружения и степени родства. В целом, для микробиоты кишечника самые высокие показатели сходства отмечены между матерями и их детьми в возрасте 0-3 лет (34%), членами (≥4 лет) одного домохозяйства (12%), взрослыми близнецами (8%) и, наконец, взрослыми людьми, живущими в одном городе, но не в одном доме (8%). По мнению авторов, такое сходство микробных профилей между жителями одного города обусловлено физическим взаимодействием между людьми и их общей средой. Напротив, у людей, живущих в разных домах и в разных городах, очень мало общего с точки зрения микробиоты. 

Особенности передачи микроорганизмов от матери к ребенку 

Чтобы лучше понять особенности передачи микроорганизмов от матери к ребенку, было проанализировано 3598 биологических образцов от 711 пар мать-ребенок. Было установлено прогрессирующее снижение доли общих кишечных штаммов: от 65% в День 1, до 50% - через 1 неделю, 47% - через 1 год, 27% - в период с 1 до 3 лет, 19% - до 18 лет и 14% - до 30 лет. Это постепенное уменьшение доли общих штаммов в кишечной микробиоте можно объяснить снижением физической близости и контактом с новым окружением. Тем не менее, общность штаммов оставалась значительной и в более позднем возрасте. Так, люди в возрасте 50-85 лет и их матери все еще имели 16% общих штаммов микробиоты кишечника, несмотря на длительное раздельное проживание. 

В отношении микробиоты полости рта данные из США и Фиджи показали следующее: доля общих микроорганизмов у матери и ребенка растет по мере взросления последнего, особенно после 3 лет, совпадая с увеличением видового разнообразия микробиоты полости рта. Однако доля общих штаммов у маленьких детей и их матерей (30%) или отцов (24%) не превышала таковой между партнерами (38%), что можно объяснить более высокой степенью интимной близости между последними.  

Низкое влияние различий образа жизни на передачу микробиоты 

Наконец, образ жизни (западный или другой) оказывал гораздо меньшее, чем ожидалось, влияние на динамику передачи микробиоты, при этом доли общих штаммов между людьми были удивительно похожи в разных странах. Более высокое богатство микрофлоры, наблюдаемое в общинах, не придерживающихся «западного» образа жизни, не было связано с близкими контактами с другими членами домохозяйства. Вместо этого, главными факторами, которые способствовали высокому микробному разнообразию, были взаимодействие с окружающей средой, питание и образ жизни. 

В последнее время одним из побочных эффектов Covid, точнее, длительного Covid, является развитие заболевания со сходными [c Covid] симптомами, синдрома хронической усталости (также известного как миалгический энцефаломиелит).

Это хроническое заболевание в основном распространено среди женщин в возрасте от 20 до 40 лет, а его симптомы включают изнурительную усталость, недомогание после физической работы, проблемы с памятью, желудочно-кишечные расстройства, иммунные нарушения и ухудшение сна. Два исследования, опубликованные в журнале Cell Host & Microbe, проливают некоторый свет на эту загадочную болезнь и, в частности, ее связь с микробиотой кишечника.

Истощение микробиоты и синдром хронической усталости 

Оба исследования показали уменьшение содержания кишечной бактерии под названием Faecalibacterium prausnitzii у пациентов с СХУ. Более того, степень истощения популяции F. prausnitzii положительно коррелировала с выраженностью синдрома. Но это еще не все! Бактерия продуцирует бутират — короткоцепочечную жирную кислоту (КЦЖК) (sidenote: КЦЖК короткоцепочечные жирные кислоты являются источником энергии (топливом) для клеток человека. Они взаимодействуют с иммунной системой и участвуют в коммуникации между кишечником и мозгом Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25. ) , которая полезна для нашего здоровья. Бутират защищает кишечный барьер и модулирует иммунную систему, а также, попадая в кровоток, вызывает полезные эффекты по всему организму.

Нарушение иммунной системы 

Результаты второго исследования показали, что эта КЦЖК может влиять на отдаленные клинические последствия заболевания. У пациентов, страдающих СХУ более десяти лет, микробиота кишечника возвращалась к относительному равновесию, хотя и с некоторыми различиями по сравнению со здоровыми людьми. Но у таких пациентов наблюдались более тяжелые симптомы, а их иммунная система казалась более нарушенной, чем у пациентов с продолжительностью болезни менее четырех лет. По мнению исследователей, начальные нарушения микробиоты кишечника и снижение продукции бутирата в некоторых случаях могут привести к необратимым изменениям в организме, в свою очередь вызывая долгосрочные изменения состояния здоровья. ²

Синдром хронической усталости, также известный как миалгический энцефаломиелит (МЭ/СХУ), характеризуется такими симптомами, как истощение, недомогание после физической работы, проблемы с памятью, боль, желудочно-кишечные расстройства, иммунные нарушения и ухудшение сна. Несмотря на то, что им страдает от 0,4% до 2,5% населения планеты, в основном взрослые женщины в возрасте от 20 до 40 лет, это изнурительное хроническое заболевание не изучено в полной мере. Ученые исследуют роль микробиоты кишечника и коммуникации между кишечником и головным мозгом ¹ в развитии заболевания. Уделяя пристальное внимание изменениям микробиоты, авторы двух недавних исследований, опубликованных в журнале Cell Host & Microbe ^2,3, попытались глубже изучить заболевание и выявить его потенциальные биомаркеры. 

Возможная роль бактерий, продуцирующих бутират  

В первом исследовании был проведен метагеномный и метаболический анализ образцов кала, полученных у 106 пациентов и 91 здорового добровольца (контрольная группа) из 5 штатов США. Удалось выявить серьезный дисбиоз кишечника у пациентов с СХУ, а также различия между двумя группами участников с точки зрения разнообразия и богатства, функциональных биологических путей и взаимодействий кишечного микробиома. В частности, в кишечнике тех, кто страдал от синдрома хронической усталости, содержалось гораздо меньше Faecalibacterium prausnitzii и Eubacterium rectale, полезных бактерий, продуцирующих бутират. Дополнительные анализы подтвердили более низкий уровень продукции бактериального бутирата у пациентов с СХУ. Более того, степень истощения популяции F. prausnitzii положительно коррелировала с выраженностью синдрома усталости.  

Влияние продолжительности течения заболевания на дисбиоз 

Второе исследование, также проведенное в США, включало 149 пациентов и 79 здоровых добровольцев, в котором пациентов разделили на две группы: 75 пациентов с продолжительностью заболевания менее 4 лет, и 74 — более 10 лет. Здесь также исследователи обнаружили серьезный дисбиоз кишечника с уменьшением содержания F. prausnitzii, более выраженный у пациентов с короткой продолжительностью заболевания. Состав микробиоты кишечника пациентов с длительным течением болезни приближался к таковому в контрольной группе (с некоторыми заметными различиями с точки зрения низкой распространенности и гетерогенности видов), указывая на относительное восстановление гомеостаза.

С другой стороны, у этих пациентов наблюдались более выраженные клинические симптомы и нарушение метаболизма по сравнению с другими пациентами, в том числе на уровне иммунной системы. Таким образом, исследователи предполагают, что синдром хронической усталости может начинаться с утраты полезных бактерий, в первую очередь производителей бутирата, что затем приводит к метаболическим изменениям в организме. У некоторых людей эти изменения могут привести к необратимым метаболическим и фенотипическим изменениям и, следовательно, долгосрочным изменениям здоровья.

Микробиота и аллергический ринит: в чем связь?

Симптомы ринита вызваны чрезмерной реакцией иммунной системы на аллергены. Аллергический ринит может быть сезонным (другое название: «сенная лихорадка»), если он возникает/обостряется в период пыления трав, деревьев или травянистых растений. Он также бывает круглогодичный, когда вызывается аллергенами, присутствующими в течение года (пылевые клещи, шерсть животных, плесень). ²

Заболевание связано с нарушением баланса микробиоты ЛОР-органов (ухо-горло-нос) и кишечника, также известным как «дисбиоз (sidenote: Дисбиоз Изменение состава и функции микробиоты, вызванное сочетанием экологических и индивидуальных факторов. Дисбиоз не является четко очерченным состоянием и варьируется в зависимости от состояния здоровья каждого человека. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) ».

В некоторых исследованиях сообщается о различиях в составе микробиоты кишечника у пациентов, страдающих от острых эпизодов сезонного аллергического ринита, и людей без аллергии. ³ Результаты одного исследования ⁴ показали уменьшение разнообразия микробиоты носа у детей, страдающих ринитом, а также наличие особых бактериальных сигнатур, отражающих конкретное респираторное заболевание и его степень тяжести.

Защитные факторы против аллергического ринита?

Казалось бы, контакт с микроорганизмами в раннем детстве полезен с точки зрения профилактики аллергии. Вопреки существующим мнениям, жизнь в асептической среде не всегда обеспечивает защиту.

Удивительно, но ряд исследований показали, что домашняя пыль может защитить от аллергии. ⁵Проживание в сельской местности также считают полезным благодаря факторам окружающей среды, которые предположительно модулируют развитие микробиоты кишечника. ⁶ Наконец, жизнь с другими людьми также имеет свои преимущества в плане защиты от аллергии: ученые показали, что у детей, растущих без братьев и сестер, которые посещают детский сад, значительно снижается риск аллергического ринита по сравнению с детьми без братьев и сестер, которых воспитывают дома. ⁷Многодетная семья -защита от аллергического ринита!

Важность первых 1000 дней жизни

Первые 2 года жизни имеют решающее значение для роста и развития ребенка. ⁸ Именно в это время формируется микробиота кишечника, развивается и созревает иммунная система.

Антибиотики, способ родоразрешения, питание... все эти факторы могут положительно и отрицательно влиять на микробиоту кишечника, что может иметь долгосрочные последствия с точки зрения восприимчивости к различным заболеваниям (в том числе к аллергическому риниту) ⁹.

Поощрение подростков с проявлениями депрессии к регулярным пробежкам может предотвратить у них развитие полномасштабной депрессии. Новое исследование указывает на наличие связи между защитным эффектом физической активности и изменениями, которые она вызывает в кишечной микробиоте.  

Двигайся, чтобы бороться с депрессией 

Ученые достигли этого результата, проведя исследование с участием 25 подростков в возрасте 12 -14 лет с «подпороговой депрессий». Этот тип депрессии характеризуется наличием в течение 2 недель или более по крайней мере 2-х значимых симптомов депрессии, описанных в Руководстве по психическим расстройствам:

• подавленное настроение,
• усталость,
• потеря или увеличение веса,
• возбуждение или психомоторная заторможенность,
• чувство вины
• и др.

Это связано с 40% риском развития большого депрессивного эпизода (БДЭ). 
Подростки, включенные в исследование, были случайным образом распределены по двум группам: в первой группе они должны были заниматься бегом с умеренной интенсивностью 4 дня в неделю по 30 минут; в другой – участвовать в играх, петь и читать каждые 2 недели. За 3 месяца до эксперимента и 3 месяца после его завершения у всех участников исследования проводили анализ стула для оценки состава микробиоты кишечника.  

Двигательная активность и занятия бегом оказывают благоприятное влияние на кишечную микробиоту  

Полученные результаты свидетельствуют о том, что в группе занимавшихся бегом отмечалось значительное улучшение симптомов депрессии по сравнению с участниками группы, которые играли и читали.  

Кроме того, бег способствовал существенным изменениям в составе кишечной микробиоты подростков. У тех, кто занимался бегом, отмечено большее представительство Coprococcus и Blautia, двух родов бактерий, которые продуцируют бутират, короткоцепочечную жирную кислоту (sidenote: КЦЖК короткоцепочечные жирные кислоты являются источником энергии (топливом) для клеток человека. Они взаимодействуют с иммунной системой и участвуют в коммуникации между кишечником и мозгом Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25. ) (КЦЖК), известную свой пользой для здоровья (например, противовоспалительной защитой кишечника). 

У них также отмечено большее число Dorea и Tyzzerella, бактерий родов, связь которых в депрессией не полностью установлена.  

Сколько людей страдает СРК? 

Профессор Премысл Берсик: Данные по странам различаются, но по оценкам, СРК поражает от 5 до 10% населения во всем мире. ² Вероятность развития СРК у женщин почти в 2 раза выше, чем у мужчин. Женщины также чаще сообщают о более выраженной усталости и психологическом стрессе. Как у мужчин, так и у женщин СРК может развиться в любом возрасте, но наиболее часто начало приходится на период от 20 до 30 лет.

У пациентов с СРК заболевание оказывает значимое влияние на качество жизни, нарушая повседневную активность, зачастую приводит к потере работы или прекращению учебы. ³

Что вызывает симптомы СРК? Почему у меня развивается СРК? 

Профессор Премысл Берсик: СРК представляет собой сложное функциональное нарушение, происхождение которого, вероятно, обусловлено множественными факторами и не до конца изучено. В целом, механизм развития синдрома связан с нарушениями взаимодействия кишечника и головного мозга, нарушением двунаправленной связи между пищеварительным трактом и центральной нервной системой. Существует также ряд механизмов на уровне кишечника, вовлеченных в СРК, включая гиперчувствительность, нарушенную перистальтику, повышенную проницаемость и слабо выраженное воспаление. В головном мозге сигналы, поступающие из кишечника, могут быть неправильно интерпретированы и еще больше усилены, и тогда мозг посылает ошибочные сигналы в кишечник.  В течение последнего десятилетия все больше внимания уделялось изучению кишечной микробиоты как ключевому звену развития СРК. ^4,5.

Каковы научные доказательства участия микробиоты кишечника в СРК?  

Профессор Премысл Берсик: Существует несколько линий доказательств, свидетельствующих о причастности микробиоты к СРК: 

• Во-первых, кишечная инфекция (гастроэнтерит) является наиболее значимым фактором риска СРК, при этом у 11-14% пациентов развиваются хронические симптомы после перенесенной острой инфекции, вызванной патогенными бактериями (Salmonella, E. coli или Campylobacter infection). ⁶ 

• Во-вторых, клинические исследования показали, что лечение, направленное на микробиоту, влияет на симптомы СРК. Действительно, было показано, что отдельные антибиотики улучшают симптомы СРК, в то время как у бессимптомных людей они могут спровоцировать симптомы СРК.  Было показано, что специфические пробиотики улучшают симптомы СРК, такие как боль в животе, диарея или вздутие живота, хотя в настоящее время нет единого мнения о том, какие именно пробиотики рекомендовать в клинической практике. ²  

• В-третьих, микробный состав кишечника и метаболическая активность различаются у пациентов с СРК и здоровых людей, они связаны не только с кишечными симптомами, но также с тревогой и депрессией. Однако, результаты отдельных исследований различаются и, по-видимому, не существует уникального микробиологического профиля, который был бы отнесен к СРК. ⁷  

• И наконец, наиболее важно, в ряде исследований было показано, что дисфункция кишечника и ассоциированная тревога могут передаваться при трансплантации микробиоты от пациентов с СРК лабораторным стерильным мышам. ^8,9,10

Вы говорили о взаимодействии кишечника и головного мозга. Существует ли ось «кишечник-головной мозг»? 

Профессор Премысл Берсик: Ось «кишечник - головной мозг» включает в себя иммунную, нервную и гормональную передачу сигналов, и все больше данных свидетельствуют о том, что кишечная микробиота играет ключевую роль в этой коммуникации. Несмотря на то, что большая часть данных получена в исследованиях на животных, многие клинические исследования подтверждают данную концепцию. ¹¹ Просто упомяну несколько случаев, когда у пациентов, получавших антибиотики, описано внезапное изменение поведения. Недавние популяционные исследования показали, что применение антибиотиков в раннем детстве связано с повышенным риском развития психических расстройств в дальнейшей жизни. Наиболее очевидный случай связан с пациентами с терминальной стадией заболевания печени (циррозом), у которых диагностирована печеночная энцефалопатия (sidenote: Hepatic encephalopathy (HE) Hepatic encephalopathy (HE) refers to changes in the brain that occur in patients with advanced, acute (sudden) or chronic (long-term) liver disease. It is one of the major complications of cirrhosis. https://britishlivertrust.org.uk/information-and-support/living-with-a-liver-condition/liver-conditions/hepatic-encephalopathy/ ) . У пациентов наблюдаются нарушения поведения и когнитивных способностей, которые быстро улучшаются после назначения антибиотиков или слабительных средств, или после фекальной трансплантации ¹².  Многочисленные исследования показали, что микробные профили различаются у психически больных и здоровых людей. ¹³ 

Можем ли мы изменить кишечную микробиоту, чтобы улучшить психическое здоровье людей?  

Профессор Премысл Берсик: В эксперименте на животных моделях некоторые пробиотики продемонстрировали положительное влияние на поведение и химический состав мозга, что позволяет предположить, что их можно использовать в терапевтических целях при ментальных нарушениях. При этом, результаты небольшого числа исследований показывают, что пробиотики, в случае применения в составе комплексного лечения, улучшают симптомы у пациентов с большим депрессивным расстройством. ¹³ А в ходе нашего недавнего пилотного исследования было установлено, что лечение пробиотиками сопровождается улучшением оценок по шкале депрессии и симптомов со стороны кишечника у пациентов с СРК, а также улучшением мозговой активности пациентов. ¹⁴ Все вместе, позволяет предположить, что определенные пробиотики могут быть полезны не только при функциональных нарушениях кишечника, но также и при нарушениях психики. Однако, это должно быть подтверждено в более масштабных строгих клинических исследованиях.  

^BMI-23.14

Будет ли возможно прогнозировать развитие гестационного сахарного диабета (ГСД) в первом триместре беременности? Да, это предполагается, согласно недавнему исследованию, опубликованному в журнале Gut. 

Исследователи из Израиля включили 394 женщины в возрасте от 18 до 40 лет, срок беременности которых был менее 3 месяцев. У всех участниц проводили анализ образцов кала на определение состава микробиоты, а также биохимический анализ образцов венозной крови – для определения уровней глюкозы и цитокинов в сыворотке крови. Исследователи также собирали анамнез жизни пациенток и выясняли особенности питания.  

Участники наблюдались в течение периода от 27 до 30 недель. Во втором триместре у 44 (11%) из них был выявлен ГСД. 
 

Четкие различия у женщин с гестационным сахарным диабетом 

Результаты анализа крови показали, что уже в первом триместре у женщин, у которых развился ГСД, наблюдалось нарушение толерантности к глюкозе и высокий уровень цитокинов, особенно интерлейкина-6 (ИЛ-6), в отличие от женщин без ГСД. Несколько исследований показали, что, стимулируя воспаление, ИЛ-6 участвует в различных формах сахарного диабета, включая ГСД. 

Анализ кишечной микробиоты показал, что уже в первом триметре у женщин с ГСД также наблюдалось:  

• Снижение содержания короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), особенно изовалериата и изобутирата, которые, как известно, повышают чувствительность к инсулину и снижают воспалительные реакции; 
• Меньшее количество бактерии Prevotella, присутствие которой связано с улучшением метаболизма глюкозы;  
• Обогащение определенных метаболических путей, таких как мевалонат, что связано с повышением уровня ИЛ-6.   

Симптомы воспроизводятся у мышей при трансплантации микробиоты  

Чтобы выяснить, играют ли эти характеристики в патогенезе ГСД, исследователи пересадили фекальную микробиоту (ТФМ) женщин, участвовавших в исследовании, стерильным мышам (не имеющим микробиоты).   

У мышей после ТФМ наблюдались те же симптомы, что у женщин с ГСД: нарушение толерантности к глюкозе и высокий уровень ИЛ-6. Это позволяет предположить, что кишечная микробиота может участвовать в патогенезе ГСД. 

Такие же результаты наблюдались в 2 когортах – в Финляндии и США, что свидетельствует об «универсальном» характере изменений микробиоты, связанных с ГСД.  

На пути к новым диагностическим методам?  

Исследователи при анализе использовали модель прогнозирования, чтобы определить, какие данные в первом триместре беременности (состав микробиома, профиль цитокинов, анамнез жизни и заболевания или особенности питания) наиболее точно предсказывают ГСД. Результаты показали, что модель, включающая медицинские данные (записи в медицинских историях болезни), оказалась наиболее точной (отношение шансов – OR – = 3.2), за ней следовала прогностическая модель, основанная на фекальной микробиоте. При использовании обоих моделей значение OR увеличилось до 4. 
Несмотря на то, что необходимо проведение дальнейших исследований, чтобы определить, вызван ли дисбиоз сахарным диабетом или наоборот, полученные результаты свидетельствуют о возможности лечения ГСД на более ранней стадии и, что более важно - уменьшения неблагоприятных последствий заболевания для здоровья матери и ребенка.