Los parásitos intestinales pueden clasificarse a grandes rasgos en protozoarios (organismos unicelulares) y helmintos (organismos multicelulares, también conocidos como gusanos).³⁹ Se calcula que en todo el mundo hay 895 millones de personas infectadas por helmintos transmitidos por el suelo. Los protozoarios intestinales (PI) tienen una tasa de prevalencia total más baja, pero aun así, se cree que más de 350 millones de personas están infectadas por al menos uno de los tres parásitos protozoarios más frecuentes⁴⁰. Las infecciones protozoarias son frecuentes en los países de ingresos bajos y medianos. La globalización de la cadena alimentaria, los viajes internacionales y las migraciones provocan un aumento de las infecciones protozoarias en los países de ingresos altos, donde son más frecuentes que las infecciones por helmintos intestinales.³⁹.

LAS DIARREAS CAUSADAS POR PARÁSITOS PROTOZOARIOS

Los parásitos protozoarios intestinales más frecuentes son Giardia intestinalis (Giardia duodenalis o Giardia lamblia), Entamoeba histolytica, Cyclospora cayetanensis y Cryptosporidium spp. Las enfermedades diarreicas causadas por estos patógenos se conocen respectivamente como giardiasis, amebiasis, ciclosporiasis y criptosporidiosis.⁴¹

LAS DIARREAS CAUSADAS POR HELMINTOS TRANSMITIDOS POR EL SUELO 

A nivel mundial, los principales helmintos transmitidos por el suelo son la ascáride (Ascaris lumbricoides), el tricocéfalo (Trichuris trichiura) y los anquilostomas (Necator americanus y Ancylostoma duodenale). Los síntomas de la infección por helmintos dependen del número de gusanos albergados: las personas con infecciones de intensidad leve (pocos gusanos) no suelen experimentar molestias, mientras que las infecciones más graves pueden causar una serie de síntomas, entre ellos síntomas intestinales (diarrea y dolor abdominal), malnutrición, malestar general y debilidad, así como alteraciones del crecimiento y el desarrollo físico. Los helmintos transmitidos por el suelo contribuyen a la morbilidad al deteriorar de diversas maneras el estado nutricional de las personas a las que infectan: se alimentan de los tejidos del huésped, provocan pérdidas de sangre intestinal y dificultan la absorción de nutrientes⁴².

• Ascaris lumbricoides es el nematodo intestinal más frecuente capaz de infectar al hombre, con una estimación de 807 a 1 221 millones de personas infectadas cada año.⁴³ La infección suele ser asintomática. La forma sintomática se caracteriza por una fase pulmonar inicial seguida de una fase intestinal que cursa con diarrea, dolor abdominal leve, anorexia, náuseas y vómitos.⁴¹
• Se calcula que entre 604 y 795 millones de personas en el mundo están infectadas por Trichuris trichiura. Las personas con infecciones graves pueden experimentar deposiciones frecuentes y dolorosas que contienen una mezcla de moco, agua y sangre.⁴⁴
• Se calcula que entre 576 y 740 millones de personas en el mundo están infectadas por anquilostomas, generalmente de forma asintomática. Pocas personas, especialmente las infectadas por primera vez, experimentan síntomas gastrointestinales. Los efectos más frecuentes y graves de la infección por anquilostomas son la pérdida de sangre intestinal que puede provocar anemia, además de la pérdida de proteínas.⁴⁵

¿DESEMPEÑA LA MICROBIOTA UN PAPEL EN LA MARCADA VARIABILIDAD CLÍNICA DE LA DIARREA PARASITARIA?

Las infecciones parasitarias protozoarias se caracterizan por una marcada variabilidad del cuadro clínico: pueden ser asintomáticas o causar diarrea, dolor abdominal, pérdida de peso, etc. Estudios recientes han puesto de relieve la posible contribución de la microbiota intestinal a esta variabilidad clínica: por ejemplo, la abundancia de Prevotella copri en la microbiota intestinal permitió predecir la diarrea en el contexto de la infección por Entamoeba histolytica⁴⁶; la baja abundancia de Megasphaera antes y en el momento de la detección de Cryptosporidium mostró una correlación con la diarrea parasitaria en lactantes de Bangladesh, lo que indica que la microbiota intestinal podría ser un factor determinante de la severidad de la criptosporiosis⁴⁷. A su vez, la infección por parásitos protozoarios altera la microbiota intestinal.^48,49

En cuanto a los helmintos, actualmente se están estudiando las complejas interacciones entre los gusanos y la microbiota («dos viejos amigos del ser humano»⁵⁰) (Figura 7). Los autores coinciden en que existe una interacción compleja y dinámica entre el parásito o los parásitos, la microbiota del huésped y su inmunidad, capaz de determinar los resultados clínicos de las infecciones parasitarias.^46,48

Rotavirus, norovirus, sapovirus, astrovirus y adenovirus: actualmente se reconocen cinco tipos de virus como las principales causas de diarrea viral.²¹

De los más de 2 000 millones de episodios de enfermedad diarreica que se producen en todo el mundo cada año, según las estimaciones del estudio Global Burden of Disease (GBD) de 2016,² cerca de 900 millones de episodios moderados a severos se atribuyeron a solo tres de estos virus: rotavirus, norovirus y adenovirus.²²

EL ROTAVIRUS, PRIMERA CAUSA DE MORTALIDAD INFANTIL POR DIARREA

A pesar del desarrollo y la disponibilidad de vacunas contra el rotavirus desde 2006,²² este virus, que provoca síntomas más severos que la mayoría de los demás patógenos entéricos,²² aún era responsable de más de 228 000 fallecimientos en el mundo en 2016, de los cuales más de 128 000 se produjeron en niños menores de 5 años², lo que convierte al rotavirus en la primera causa de mortalidad relacionada con la diarrea en este segmento de la población (Figura 4).

LA DIARREA ACUOSA 

Sea cual sea el virus que desencadena un episodio de diarrea, el proceso de infección es, a grandes rasgos, el mismo: el virus infecta las células epiteliales del intestino delgado y provoca lesiones que dificultan la absorción de líquidos.²¹ La diarrea viral suele manifestarse en forma de diarrea acuosa (sin sangre). Puede ir acompañada de otros síntomas, como náuseas, cólicos abdominales, vómitos y fiebre,²² dando lugar a un síndrome que se conoce como gastroenteritis viral.

REHIDRATACIÓN... Y PROBIÓTICOS 

Al igual que para la diarrea infecciosa de origen bacteriano o parasitario, el tratamiento de la diarrea viral se basa en la rehidratación oral o intravenosa, en función del grado de deshidratación²¹. Además, según las últimas conclusiones del comité de la ESPGHAN (2023)²⁰, los profesionales sanitarios pueden recomendar determinadas cepas probióticas (L. rhamnosus, S. boulardii y L. reuteri) para el tratamiento de la gastroenteritis aguda en niños, ya que existen pruebas de una reducción de la duración de la diarrea o de la hospitalización, o de una reducción de la producción de heces (certeza de la evidencia: baja; grado de recomendación: débil)

MEJORAR LA EFICACIA DE LA VACUNA CONTRA EL ROTAVIRUS: UN RETO QUE QUEDA POR SUPERAR 

En cuanto a la prevención, se aplican las medidas profilácticas habituales (garantizar el acceso al agua potable, tener una higiene adecuada y lavarse las manos con frecuencia, limitar el contacto con personas infectadas, etc.). Dada la considerable morbilidad de la enfermedad diarreica causada por el rotavirus, las vacunas anti-rotavirus constituyen otra medida preventiva importante.^22,23

Se calcula que estas vacunas han permitido evitar 139 000 fallecimientos por rotavirus entre menores de cinco años durante el periodo de 2006 a 2019, y que han permitido evitar el 15% de los fallecimientos por rotavirus entre menores de cinco años en 2019.²⁴ Sin embargo, la eficacia de la vacuna es inherente a cada región y se observa una escasa tasa de seroconversión en los países de ingresos bajos y medianos. Los datos de ensayos clínicos indican una posible relación entre la microbiota intestinal y la respuesta del sistema inmunitario entérico a la vacuna contra el rotavirus²⁵ (Figura 5).

LA MICROBIOTA: ¿ALIADA O ENEMIGA EN LA APARICIÓN DE LA DIARREA VIRAL?

En los casos de diarrea viral, al igual que en la diarrea infecciosa en general, el resultado del enfrentamiento entre el patógeno y el huésped depende de complejos equilibrios en los que interviene en gran medida la microbiota.

La microbiota intestinal presenta interacciones bidireccionales con las infecciones por rotavirus y norovirus:¹⁴ puede proteger de la infección o predisponer al huésped a la infección; a su vez, una infección puede alterar la microbiota intestinal. Algunas bacterias parecen capaces de inhibir la infección viral. Por ejemplo, un estudio muestra que las bacterias filamentosas segmentadas son capaces de prevenir y curar la infección por rotavirus en colonias de ratones³⁵ (Figura 6). Por otra parte, varios estudios in vitro e in vivo indican que la microbiota intestinal está implicada como facilitadora de la infección viral: ciertos microbios intestinales (por ejemplo, Enterobacter cloacae) estimulan la capacidad del norovirus humano para infectar los linfocitos B humanos in vitro; la eliminación de la microbiota con antibióticos retrasa la infección y reduce la infectividad o el título de norovirus y rotavirus en ratones.^8,36

Por lo tanto, los patógenos invasivos podrían ejercer efectos diferentes en función del estado de la microbiota intestinal.³ Queda por caracterizar el perfil óptimo de la microbiota y las mejores estrategias dirigidas a la microbiota capaces de reducir el riesgo de infección y la diarrea viral posterior.³⁷

En cuanto al efecto de la infección viral sobre la composición de la microbiota intestinal, numerosos estudios han documentado patrones específicos de disbiosis en pacientes que padecen diarrea viral en comparación con controles sanos^25,38. Se ha notificado a menudo una reducción de la diversidad (alfa) de la microbiota, aunque los aumentos o disminuciones de taxones específicos tienden a variar mucho según los estudios.¹⁴ Y queda una pregunta sin respuesta: ¿la disbiosis observada durante la diarrea viral refleja una disposición previa que podría haber facilitado la infección, es un estado causado por el virus o se debe a una combinación de ambos factores?

Si bien los antibióticos representan una poderosa herramienta en la lucha contra las infecciones bacterianas, también alteran la microbiota intestinal protectora, lo que puede tener consecuencias adversas, como la diarrea asociada a antibióticos (DAA) que puede afectar hasta al 35% de los pacientes^17,18,19. La incidencia de la DAA depende de varios factores:^17,18,19 la edad (entre los niños este porcentaje puede alcanzar el 80%)¹⁵, el contexto, el tipo de antibiótico, etc..Generalmente, la DAA se debe a una disbiosis inducida por antibióticos, es de intensidad leve y autolimitada, con una duración de 1 a 5 días.

Aunque las causas de la DAA son diversas, aproximadamente una tercera parte de los casos de DAA se atribuyen a C. difficile. En determinadas condiciones, C. difficile desencadena una respuesta inflamatoria que da lugar a diversos cuadros clínicos, desde la diarrea leve hasta la colitis pseudomembranosa, el megacolon tóxico o incluso la muerte.¹⁷

Las siguientes 8 bacterias fueron responsables de más de una tercera parte de los más de 1 650 000 fallecimientos por diarrea infecciosa registrados en el mundo en 2016, lo que pone de relieve el poder letal de la diarrea bacteriana.²

DE LA INFECCIÓN A LA DIARREA 

Los mecanismos que conducen a la diarrea bacteriana dependen de la bacteria implicada. Shigella, transmitida a través de alimentos o agua contaminados, o por contacto de persona a persona, infesta el aparato gastrointestinal, produce una enterotoxina y la toxina Shiga 1, y destruye el epitelio intestinal provocando una diarrea severa con sangre y moco.^3,5

Las variantes patógenas de Vibrio cholerae producen la toxina del cólera que activa la secreción de aniones, inhibe la absorción de NaCl electroneutro y destruye la función de barrera del intestino, provocando así la secreción masiva de líquido en la luz del intestino delgado y la pérdida de grandes cantidades de agua, sodio, cloruro, bicarbonato y potasio.^3,5,13

Diferentes cepas patógenas de E. coli, clasificadas en distintos patotipos (Tabla 1), causan diarrea leve a severa, generalmente acompañada de fiebre. E. coli se adhiere a las células epiteliales intestinales gracias a fimbrias de adhesión, produce toxinas y ejerce sus efectos patógenos.^3,5

EFECTO DE LOS PATÓGENOS Y LA DIARREA SOBRE LA MICROBIOTA 

Las diarreas bacterianas van acompañadas de disbiosis, generalmente con una mayor abundancia de anaerobios facultativos (Escherichia, Streptococcus, Enterococcus, etc.) en la diarrea disentérica, y una disminución de bacterias conocidas por sus efectos inmunomoduladores (Lactobacillus ruminis, Bifidobacterium pseudocatenulatum)⁷ (Figura 3).

Por ejemplo, en el cólera, la microbiota intestinal sufre cambios importantes durante y después de la infección como consecuencia de la eliminación de la capa de moco junto con la comunidad microbiana intestinal residente y la emisión de toxinas por parte de V. cholerae.¹³ Durante el proceso de recuperación, la microbiota intestinal de los pacientes con cólera se reconstituye lentamente conforme a un modelo de acumulación similar al de la maduración de la microbiota intestinal que se observa en los niños.³

Del mismo modo, los niños infectados por E. coli diarreogénico (DEC) muestran una composición microbiana intestinal singular, con una elevada fracción de Bacteroidetes y Proteobacterias y una menor abundancia de Firmicutes.¹³ El aumento de Proteobacterias puede explicarse en parte por una mayor abundancia de especies de Escherichia y Shigella (causantes de la diarrea) y otros miembros de la familia de las Enterobacterias como Citrobacter y Enterobacter (relacionados con la producción de histamina inducida por entornos proinflamatorios y asociada a la adherencia de E. coli).¹⁴ El uso frecuente de antimicrobianos también puede explicar en parte la disbiosis observada.⁷

LA MICROBIOTA INTESTINAL OFRECE PROTECCIÓN CONTRA LAS INFECCIONES

A la inversa, se ha demostrado que la microbiota intestinal ejerce efectos sobre la infección bacteriana. En animales axénicos, la ausencia de microbiota intestinal y competencia ecológica da lugar a un sistema inmunitario inmaduro que los hace muy vulnerables a los patógenos diarreicos: Bastan 10 unidades formadoras de colonias (UFC) de Salmonella para causar una infección mortal, mientras que para matar al 50% de los ratones con una microbiota intestinal intacta se necesitan entre 10³ y 10⁹ UFC.⁸

En el hombre, se ha demostrado que Prevotella, Bifidobacterium y Blautia reducen la colonización por V. cholerae. Por el contrario, se cree que Paracoccus favorece el crecimiento de este patógeno.¹³ Este es el motivo por el cual se considera que la promoción de una microbiota intestinal «sana» constituye una valiosa estrategia para el tratamiento y la prevención del cólera.¹³

BACTERIAS Y LEVADURAS PROBIÓTICAS, PREBIÓTICOS Y TMF

Los probióticos podrían reducir la severidad de distintas infecciones bacterianas: por ejemplo, el probiótico E. coli inhibe la formación de biopelículas de otras cepas de E. coli, así como de los patógenos Staphylococcus aureus y S. epidermidis.³ En cuanto a la disentería, una combinación de cepas de Lactobacillus y Bifidobacterium y una cepa de Streptococcus reduce tanto la duración de la diarrea hemorrágica como el tiempo de hospitalización.³ Numerosos mecanismos podrían explicar por qué los probióticos alivian la diarrea:³ producción de sustancias antimicrobianas, exclusión competitiva, competencia con los sitios de unión celular, producción de ácidos y metabolitos que reducen el pH circundante, refuerzo de la barrera de la mucosa intestinal, modulación de la inmunidad de la mucosa intestinal y diversidad de la microbiota intestinal. Por ejemplo, la levadura probiótica Saccharomyces boulardii puede facilitar la restauración de la microbiota intestinal en niños con diarrea aguda.¹⁵

Los prebióticos también pueden tener un impacto positivo en la diarrea al aumentar la producción bacteriana de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) como el butirato, que contribuyen a la integridad de la barrera intestinal y al oponerse a la adherencia de patógenos a las células epiteliales, inhibiendo así la colonización y promoviendo la eliminación de patógenos intestinales.³

El trasplante de microbiota fecal (TMF), cuyo objetivo es restablecer una microbiota intestinal sana, ha demostrado su eficacia, pero está indicado exclusivamente para el tratamiento de la infección recurrente por C. difficile en adultos y en niños.¹⁴

LA DIARREA INFECCIOSA, UNA DE LAS PRINCIPALES CAUSAS DE MORTALIDAD INFANTIL EN EL MUNDO

La OMS define la diarrea como tres o más evacuaciones intestinales blandas o líquidas en 24 horas.¹ Ambos criterios (frecuencia y consistencia) son necesarios: la evacuación frecuente de heces formadas no es diarrea, como tampoco lo es la evacuación de heces blandas por bebés amamantados (Figura 1). En 2016 se atribuyeron 1,6 millones de fallecimientos a la diarrea.² Los niños están especialmente en riesgo puesto que la enfermedad diarreica constituye la tercera causa de mortalidad en niños menores de 5 años. Una gran parte de la mortalidad solía atribuirse en el pasado a la deshidratación severa causada por la pérdida de líquidos, pero en la actualidad, las infecciones bacterianas sépticas representan una proporción cada vez mayor de la mortalidad total asociada a la diarrea.¹ Los niños desnutridos o inmunodeficientes son los que corren mayor riesgo de padecer diarrea potencialmente mortal, así como las personas infectadas por el VIH.¹

SÍNDROMES FISIOPATOLÓGICOS 

Desde el punto de vista clínico, los patógenos diarreicos pueden causar dos síndromes fisiopatológicos:⁴

• La diarrea no inflamatoria (DNI): los pacientes presentan náuseas, vómitos, heces acuosas y abundantes, y cólicos abdominales causados por la secreción intestinal (la mucosa intestinal permanece intacta). Si bien este cuadro benigno suele ser viral (Rotavirus, Norovirus...), también puede ser de origen bacteriano (Escherichia coli enterotoxigénico, Clostridium perfringens...) o parasitario (Giardia, ...).
• La diarrea inflamatoria (DI): los pacientes presentan fiebre, dolor abdominal, tenesmo y heces sanguinolentas menos abundantes que en la DNI. Este cuadro severo suele ser causado por cepas bacterianas invasivas o productoras de toxinas (Shigella, especies de Salmonella...) que provocan la alteración de la barrera mucosa y la destrucción de los tejidos.

LA DIARREA ENTRE BASTIDORES: LA MICROBIOTA 

UN CÍRCULO VICIOSO: CUANDO LA DIARREA PROVOCA UNA DISBIOSIS INTESTINAL 

La diarrea infecciosa se interpreta como un episodio de disbiosis grave que resulta de:

• el aumento de las deposiciones y la alteración de la integridad de la mucosa,³
• el aumento de la proporción de agua en la materia fecal y la disminución del tiempo de tránsito, lo que contribuye a la escasez taxonómica,³
• y la posible rehidratación oral y administración de suplementos de zinc, probióticos e incluso antimicrobianos (en caso de disentería o infecciones bacterianas) que también contribuyen a desequilibrar la microbiota intestinal.⁷

Según el tipo de infección, las diarreas infecciosas suelen ir acompañadas de estados disbióticos:⁷ la diarrea bacteriana suele estar relacionada con un aumento de Escherichia, Streptococcus y bacterias orales; las infecciones virales provocan una reducción menos pronunciada de los comensales anaerobios del intestino (mayor abundancia de Bifidobacterium); la diarrea causada por Giardia se asocia con una disminución de las Gammaproteobacterias y una mayor abundancia de Prevotella.

UN CÍRCULO VIRTUOSO: CUANDO LA MICROBIOTA INTESTINAL OFRECE PROTECCIÓN 

Los mecanismos por los que la microbiota intestinal ofrece resistencia a la colonización pueden ser tanto directos como indirectos. La microbiota inhibe directamente a los patógenos diarreicos no solo a través de la competencia por los nutrientes, sino también limitando de diversas formas el crecimiento de los patógenos diarreicos: secreción de bacteriocinas (péptidos antimicrobianos), estructuras inhibidoras dependientes del contacto celular (sistema de secreción de tipo VI), producción de moléculas que reducen la virulencia de los patógenos, etc.

La microbiota también inhibe indirectamente a los patógenos diarreicos gracias a sus efectos sobre el huésped: promoción del mantenimiento de la barrera intestinal y estimulación del sistema inmunitario innato y adaptativo.⁸

TRATAMIENTO DE LA DIARREA INFECCIOSA 

La mayoría de las infecciones intestinales son procesos autolimitados en las personas inmunocompetentes. No obstante, algunos pacientes (con deshidratación severa, enfermedad grave, fiebre persistente, heces sanguinolentas, inmunodepresión...) requieren exámenes diagnósticos específicos, que pueden incluir un hemograma completo, una valoración de la creatinina y los electrolitos, la verificación de la presencia de leucocitos y lactoferrina en las heces, un coprocultivo, junto con pruebas de detección de C. difficile, una PCR, una prueba de huevos y parásitos, una endoscopia y un estudio de imagen abdominal¹¹. El American College of Gastroenterology (ACG)¹² emite recomendaciones para el diagnóstico y el tratamiento de pacientes adultos con diarrea aguda de etiología presuntamente infecciosa (Figura 2). La investigación clínica en niños se basa en los mismos principios.²³ En 2023, la Organización Mundial de Gastroenterología (WGO) incluyó en sus recomendaciones el uso de probióticos para la prevención y el tratamiento de algunas diarreas infecciosas⁵⁷.

En un nuevo estudio, se ha identificado un subtipo específico de la bacteria Fusobacterium nucleatum (sidenote: Fusobacterium nucleatum Bacteria anaerobia gramnegativa que suele encontrarse en la cavidad bucal humana. Desempeña un papel en las enfermedades periodontales y se ha asociado a diversas infecciones y afecciones inflamatorias. Fusobacterium nucleatum destaca por su capacidad para adherirse a los tejidos del huésped e invadirlos, lo que facilita las interacciones con otros microorganismos y células del huésped. ) (Fn) que predomina en el nicho tumoral del cáncer colorrectal (sidenote: Cáncer colorrectal Tipo de cáncer que empieza en el colon (intestino grueso) o en el recto. Suele comenzar como pequeños grupos de células benignos, denominados pólipos, que se forman en la mucosa del colon o del recto. Con el tiempo, algunos de estos pólipos pueden volverse cancerosos. ) (CCR), lo que revela datos significativos sobre el papel de la bacteria en la progresión del cáncer. ¹ En este innovador estudio, dirigido por investigadores del Fred Hutchinson Cancer Center, se revelan distinciones genéticas y funcionales de las cepas de Fn asociadas al CCR, por lo que surgen posibles objetivos para intervenciones terapéuticas.

Identificar al culpable

El equipo de investigación recogió y secuenció genomas de 135 cepas de Fn, a saber, 80 de cavidades bucales sanas y 55 de tumores de CCR. Mediante técnicas genómicas avanzadas, realizaron un análisis pangenómico en el que se identificaron 483 factores genéticos enriquecidos en cepas asociadas al CCR. Los hallazgos revelaron que la subespecie animalis de Fn (Fna), antes considerada una única subespecie, se compone en realidad de dos subtipos distintos: Fna C1 y Fna C2. De estos, se halló que solo Fna C2 predominaba en el nicho tumoral del CCR, lo que apunta a un papel exclusivo en el desarrollo del cáncer.

Conocimientos genéticos y funcionales

Otros análisis demostraron que Fna C2 posee 195 factores genéticos asociados a un mayor potencial metabólico y a una mayor colonización gastrointestinal, lo que distingue este subtipo del Fna C1. Este repertorio genético específico del subtipo incluye genes que mejoran la capacidad de la bacteria para invadir los tejidos del huésped y evadir las respuestas inmunitarias. En el estudio también se demostró que los ratones tratados con Fna C2 desarrollaron un número significativamente mayor de adenomas intestinales en comparación con los tratados con Fna C1 o con los grupos de referencia. Esto indica que Fna C2 no solo coloniza los tumores de CCR, sino que también estimula activamente el crecimiento tumoral.

Implicaciones para el tratamiento

Estos hallazgos tienen profundas implicaciones para comprender el papel del microbioma en el CCR y desarrollar tratamientos dirigidos. En el estudio se destaca el potencial de centrarse en Fna C2 para las intervenciones terapéuticas. Por ejemplo, identificar y atacar las vías metabólicas específicas y los factores de virulencia exclusivos de Fna C2 podría conducir a nuevas estrategias para prevenir o tratar el CCR. Además, en la investigación se subraya la importancia de tener en cuenta los subtipos bacterianos en lugar de las especies por sí solas en los estudios del microbioma, ya que pueden existir diferencias significativas dentro de las subespecies.

Si bien la inmunoterapia ha revolucionado el tratamiento del cáncer, tiene una eficacia muy variable de un paciente a otro. Ahora bien, la microbiota intestinal parece implicada en el resultado ya que su composición podría modular la respuesta inmunitaria frente al tumor. Además, se experimentaron diferentes manipulaciones de la microbiota intestinal estos últimos años, incluido el trasplante de microbiota fecal (TMF). Un estudio chino ¹ muestra, de manera contraintuitiva, que la microbiota de donantes de edad avanzada podría ser especialmente beneficiosa para la respuesta a la inmunoterapia.

Mejores resultados en los pacientes de edad avanzada

Para llegar a esta conclusión, los investigadores realizaron, en una primera etapa, un metanálisis de 25 estudios, con un total de 2985 pacientes. Resultado: las personas de edad avanzada con cáncer responden mejor a la inmunoterapia y muestran una mayor esperanza de vida después del tratamiento. Un análisis de regresión demuestra incluso una relación prácticamente lineal entre la edad y la supervivencia sin progresión de la enfermedad. La edad de transición se sitúa a los 60 años, ya que antes de esta edad, cuanto más joven se es peores son los resultados, mientras que después de esta edad, cuantos más años pasan, más superan la media los resultados observados. 

La pista de la inmunidad

Para comprender los mecanismos subyacentes, los investigadores se centraron en el sistema inmunitario, diana de la inmunoterapia. Demostraron que el envejecimiento se acompaña de una disfunción inmunitaria mayor y de lo que califican de agotamiento de los linfocitos T con el paso de los años. Ahora bien, la microbiota intestinal podría ser un mediador de estas alteraciones de los linfocitos T asociadas al envejecimiento: un trasplante de microbiota intestinal procedente de donantes mejora la respuesta a la inmunoterapia, sea cual sea la edad del receptor.

¿Qué bacterias?

¿Las bacterias intestinales permiten esperar una mejor respuesta al tratamiento? Un enterotipo (sidenote: Enterotipo Tipo particular de composición bacteriana intestinal específico del ser humano, como sucede con los grupos sanguíneos. Se diferencian tres tipos en el ser humano, caracterizados por un predominio respectivo de Bacteroides, Prevotella o Ruminococcus. ) específico, caracterizado por Bacteroides, Clostridiales, Bilophila y Faecalicatena, tiene precisamente tendencia a enriquecerse con la edad.

Una serie de experimentos en un modelo murino confirma su potencial: un trasplante fecal de este enterotipo específico, obtenido de un donante de edad avanzada o de un donante joven (los jóvenes poseen también este enterotipo, pero en menor cantidad) modifica la microbiota intestinal de los ratones receptores y mejora la respuesta de los ratones a la inmunoterapia (menor aumento del peso y volumen del tumor). ¿Cómo? Potenciando la citotoxicidad de los linfocitos T.

¿Existe un eje de comunicación entre el intestino y las células germinales? Sí, si damos credibilidad a un nuevo estudio publicado en Nature. ¹

La disbiosis, nefasta para el aparato reproductor y la descendencia

Investigadores del Laboratorio Europeo de Biología Molecular de Heidelberg y Roma indujeron una disbiosis intestinal en ratones macho administrándoles o bien antibióticos no absorbibles (que no atraviesan el epitelio gastrointestinal), o bien laxantes osmóticos. A continuación, los aparearon con hembras sanas y analizaron su descendencia. 

Resultado: las crías no solo presentaron un menor peso al nacer y un grave retraso del crecimiento, sino también una tasa de mortalidad precoz 3,5 veces superior a la de las camadas nacidas de machos sanos.

¿Es la leptina un factor de señalización clave?

Y lo que es aún más interesante: en ratones macho con mutaciones del gen de la leptina (que imitan el efecto de la disbiosis sobre la actividad del gen de la leptina), los investigadores observaron características similares a las de los machos disbióticos (peso testicular reducido, anomalías de los túbulos seminíferos). Sus espermatozoides mostraron también cambios en la abundancia de ciertos «microARN» conocidos por su papel en el desarrollo de la placenta durante la gestación.

Al cruzar estos ratones con mutaciones con hembras normales, los investigadores observaron que los embriones presentaban un número importante de genes que se expresaban de forma diferencial en comparación con los embriones de machos sanos. Para los investigadores, esto demuestra que la leptina bien podría ser una molécula de señalización importante en el eje intestino-líneas germinales.

Desarrollo placentario gravemente alterado

El análisis de los fetos de machos tratados con antibióticos y de sus placentas mostró que existía en efecto una regulación a la baja de varios factores importantes del desarrollo placentario.

Entre los principales genes expresados de forma diferencial en las placentas de cruces con machos tratados con antibióticos en comparación con las placentas de cruces con machos sanos, los investigadores encontraron varios marcadores clínicos de insuficiencia placentaria, como los de la preeclampsia.

También se encontró:

• una reducción de ciertas zonas de la placenta (zona laberíntica)
• una alteración de la vascularización placentaria
• una reducción del factor de crecimiento placentario

En resumen

En este estudio se demuestra por primera vez que el entorno puede, a través de la modulación de la microbiota intestinal, provocar defectos en los espermatozoides susceptibles de alterar la función placentaria y, por tanto, la salud de la descendencia. Ahora queda por ver si también en los seres humanos existe un eje intestino-línea germinal…¡Un tema a seguir de cerca! 

¿Debería un hombre que desee tener hijos posponer la fecha de la concepción si se le hubieran recetado antibióticos susceptibles de provocar una disbiosis intestinal?

Es muy posible, según un nuevo estudio que, por una vez, pone de relieve la responsabilidad de los hombres en la salud futura de su descendencia. ¹ En este estudio, realizado en ratones, se demuestra que los machos que sufren disbiosis en el momento del apareamiento tienen una descendencia con mala salud. Afortunadamente, cuando la microbiota se reequilibra, esta transmisión deja de producirse.

Efectos transgeneracionales de la disbiosis intestinal

Para llegar a este descubrimiento, investigadores del Laboratorio Europeo de Biología Molecular de Heidelberg ² y Roma expusieron ratones macho a 6 semanas de antibióticos. El objetivo era inducirles una disbiosis (sidenote: Disbiosis La disbiosis no es un fenómeno homogéneo ya que varía en función del estado de salud de cada individuo. Se define generalmente como una alteración de la composición y funcionamiento de la microbiota, provocada por un conjunto de factores ambientales y relacionados con el individuo, que alteran el ecosistema microbiano. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) . A continuación los aparearon con hembras sanas y las camadas se analizaron al cabo de 3 semanas. 

Resultado: en comparación con la descendencia de padres sin disbiosis (controles), las crías de ratón nacidas de padres «disbióticos»:

• tenían un menor peso al nacer (factor de riesgo de enfermedades como la diabetes), 
• sufrían un mayor retraso en el crecimiento,
• presentaban una tasa de mortalidad más elevada en los 2 primeros meses.

Para encontrar una explicación a estos sorprendentes resultados, los científicos analizaron el aparato reproductor de los machos tratados con antibióticos.

Impacto directo sobre el desarrollo de la placenta

Observaron que sus testículos tenían un tamaño y un recuento de espermatozoides reducidos y mostraban cambios hormonales y metabólicos significativos. Por su parte, los espermatozoides presentaban diferencias en determinadas moléculas implicadas en el desarrollo de la placenta.

Estos datos demuestran que la microbiota y las líneas germinales (las células que se transforman en espermatozoides) se comunican entre sí y que, por tanto, existe un «eje intestino-espermatozoides». 

Al analizar las placentas de las hembras apareadas con machos disbióticos durante la gestación, los investigadores observaron:

• una mala vascularización placentaria que podría explicar ciertas anomalías en la descendencia;
• la presencia de marcadores similares a los de la «preeclampsia», una afección vinculada a un desarrollo anómalo de la placenta, responsable del retraso del crecimiento intrauterino. 

¿Hacia un embarazo mejor?

Es la primera vez que se demuestra en los mamíferos el efecto de la microbiota sobre el aparato reproductor masculino. 

¿Existe también un eje intestino-espermatozoides en los seres humanos? De momento, nada permite afirmarlo, por lo que habrán de realizarse nuevos estudios. 

Dado que nuestros estilos de vida son susceptibles de provocar disbiosis (mala alimentación, contaminación, fármacos, etc.), la prueba de la existencia de dicho eje podría abrir la puerta a enfoques innovadores para garantizar una mejor salud reproductiva y embarazos óptimos.