La investigación sobre la microbiota intestinal se encuentra en una etapa de desarrollo de aplicaciones clínicas complejas, como el trasplante de microbiota fecal (TMF), probióticos de nueva generación procedentes de microbiota humana, medicamentos desarrollados a partir de productos microbianos (posbióticos) o la elaboración de regímenes alimenticios basados en el conocimiento de las interacciones anfitrión/microbiota. Los retos y desafíos que plantea en la actualidad la llegada a la práctica clínica de estas nuevas formas de medicamentos giran en torno a un gran número de cuestiones reglamentarias, éticas y científicas que se trataron a lo largo del congreso. Así, en la apertura del simposio, el profesor Eugène B. Chang (Chicago, EE. UU.) presentó los retos y los nuevos conceptos que plantea el desarrollo de esta nueva medicina entre los cuales: la necesidad de definir un marco reglamentario específico, de crear normas industriales capaces de supervisar el desarrollo de nuevos probióticos y la necesidad de entender los tratamientos dirigidos a la microbiota desde una perspectiva ecológica y dinámica, como por ejemplo productos que evolucionan acomodándose a un nicho ecológico, al que a su vez contribuyen a modificar.

Nuevos prebióticos y probióticos para favorecer la respuesta inmunitaria antitumoral

La importancia de la microbiota intestinal en la modulación de la respuesta inmunitaria antitumoral se conoce desde hace casi 10 años, pero los mecanismos subyacentes a estos efectos aún son poco conocidos. Durante la primera sesión del congreso, el Dr. Michael Scharl (Zúrich, Suiza) y el Prof. Harry Sokol (París, Francia) presentaron sus últimos resultados, que permiten identificar los candidatos microbiológicos y metabólicos susceptibles de combinarse con tratamientos convencionales para estimular la inmunidad antitumoral. En este sentido, el estudio de diferencias en la aparición de tumores en modelos con ratones procedentes de criaderos diferentes permitió al equipo del Dr. Scharl identificar 4 cepas bacterianas que, al administrarse solas en ratones, reducen la aparición tumoral (Eubacterium hallii, Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis, Anaerostipes caccae) [1].

Curiosamente, la administración del sobrenadante de estas cepas bastaba para conseguir un efecto de estimulación de la respuesta inmunitaria antitumoral.

Entre los mecanismos posiblemente responsables de este efecto, se ha identificado al metabolismo del ácido 3-OH dodecanoico, lo que abre la vía al desarrollo de posbióticos específicos.

En línea con estos resultados y con el conjunto de bacterias identificadas, el Prof. Sokol presentó un trabajo inédito que confirma los efectos favorables de Faecalibacterium prausnitzii en la respuesta a la inmunoterapia.

In vitro, esta cepa también se asoció con una mayor activación de los linfocitos T efectores citotóxicos. Actualmente se están estudiando los mecanismos implicados.

Además de las sesiones plenarias científicas, se organizaron varios talleres que dieron lugar a enriquecedoras conversaciones con los expertos. Así, la sesión “Microorganismos modificados como nuevos agentes terapéuticos” exploró los avances y las perspectivas actuales en el desarrollo de nuevos agentes microbiológicos terapéuticos modificados genéticamente. Durante esta sesión, el Dr. Nicholas Arpaia (Nueva York, EE. UU.) presentó el desarrollo de una cepa de Escherichia coli modificada con un ciclo de lisis coordinado entre las distintas bacterias a través de un mecanismo de quorum sensing que permitía la liberación de un nanoanticuerpo (fragmento de anticuerpo anti-CD47) que inhibe una señal de tolerancia inmunitaria en los fagocitos [2]. La inyección de estas bacterias en el lecho de un injerto tumoral en ratones permitió que el sistema inmunitario eliminara completamente los tumores implantados gracias a la estimulación de la fagocitosis, pero también gracias al reclutamiento de una inmunidad adaptativa, lo que permite pensar que se genera una respuesta inmunitaria antitumoral duradera. Sin embargo, aún falta por definir el marco ético y normativo que permitirá la evaluación clínica de este tipo de tratamiento; marco que fue objeto de debate durante el resto del taller.

El trasplante de microbiota fecal, hacia una mejor comprensión de los mecanismos que subyacen a su eficacia

Entre los tratamientos basados en la microbiota, en la actualidad el TMF es el más evaluado en la práctica clínica para numerosas indicaciones. A pesar de un gran número de estudios, los factores determinantes de la eficacia del TMF y su mecanismo de acción siguen sin conocerse con precisión. Los trabajos presentados por el Dr. Gianluca Ianiro sobre el análisis combinado de 226 TMF aportan nuevos conceptos para la comprensión de esta terapia, al demostrar que el efecto beneficioso del TMF estaba relacionado con la capacidad de incorporación (engraftment) de las cepas procedentes del donante en el receptor, y que esto podía verse favorecido con la administración previa de antibióticos, para abrir el nicho ecológico intestinal así como por la combinación de varias modalidades de administración del TMF [3].

Alimentos para mantener la integridad de la barrera intestinal

Hubo también varias ponencias que exploraron la importancia de varios factores alimenticios en el mantenimiento de la integridad de la barrera intestinal y sus consecuencias sobre la salud, en concreto, para el mantenimiento de una fina capa de mucina que protege el epitelio cólico: una alimentación rica en fibra protegerá a la mucina de la degradación por Akkermansia muciniphila (presentación del Dr. Mahesh S. Desai, Luxemburgo), mientras que ciertos aditivos alimentarios, como la carboximetilcelulosa, pueden favorecer la penetración de bacterias en la capa de mucosa en contacto con el epitelio y predisponer a la colitis inflamatoria (presentación del Dr. Benoit Chassaing, París, Francia) [4].

Esta mejor comprensión de los mecanismos subyacentes a la eficacia de los tratamientos dirigidos a la microbiota, así como la complejidad de su aplicación en la práctica clínica, señalan la necesidad de que surjan expertos clínicos capaces de desarrollar y de poner en práctica, en sus tratamientos, aplicaciones médicas en torno a la microbiota.

En este 11.o congreso, durante los simposios del GMFH se creó un espacio de intercambio rico y accesible entre médicos e investigadores, que contribuyó a la aparición de este tipo de conocimiento especializado. El Dr. Ianiro, experto mundial del TMF, proponía agruparlo bajo el concepto de “médico del microbioma”. ¡Esperamos con impaciencia la GMFH – World Summit 2024!

¿Qué se sabe ya sobre este tema?

Hay un claro aumento de la prevalencia de patologías alérgicas. Se ha demostrado que los niños que viven en el campo son menos propensos al asma que los que viven en ciudades. En el hogar, el polvo es la principal fuente de bacterias y de hongos, y su composición es el reflejo del medio interior, en el que influyen las actividades del exterior (agricultura), los materiales de construcción y los animales.

La formación de la microbiota intestinal durante los primeros 1000 días de vida influye en la aparición posterior de patologías alérgicas. Algunos factores bien conocidos repercuten en la composición de la microbiota intestinal del lactante: los antibióticos, el tipo de parto y la alimentación. Se cree que la disbiosis resultante favorece la aparición posterior de patologías alérgicas. En cambio, la lactancia y el parto vaginal protegen contra la aparición posterior de patologías alérgicas; la microbiota intestinal de estos lactantes se caracteriza por un predominio de bifidobacterias, en concreto de Bifidobacterium breve. La disminución del contacto con la naturaleza favorece una disbiosis intestinal con una desregulación del equilibrio inmunitario Th1/Th2 a favor de Th2, que es la respuesta inmunitaria adaptativa implicada en las patologías alérgicas (Cukrowska Nutrients).

Se desconocen los mecanismos mediante los cuales la disbiosis intestinal en los primeros años de vida participa en la aparición de alergias y de asma. El polvo de las granjas y los lipopolisacáridos bacterianos provocan tolerancia a las endotoxinas, lo que reduce el asma alérgico.

¿Cuáles son los principales resultados aportados por este estudio?

Los autores compararon la exposición ambiental urbana y rural en China en un estudio con humanos y ratones. La cohorte humana EuroPrevall-INCO incluyó a 5139 niños en edad escolar de zonas urbanas y a 5542 niños de zonas rurales. La prevalencia de alergias alimentarias y, sobre todo, del asma, de la rinitis y del eccema era mayor en niños de zonas urbanas (p <0,001).

En un estudio caso-control fueron incluidos 225 niños: 151 que vivían en un entorno urbano y 74 en un entorno rural. Se analizó la microbiota intestinal de cada niño mediante secuenciación del gen del ARNr 16S y la evaluación de las rutas metabólicas mediante secuenciación indiscriminada (shotgun). Se recogieron los datos clínicos y se realizaron pruebas de alergia. La proporción Prevotella/Bacteroides fue significativamente superior en niños de zonas rurales (p <0,001); esta diferencia se debe a Prevotella_9, que representa aproximadamente el 25 % de las variantes amplificadas en niños de zonas rurales y < 5 % en los de zonas urbanas (figura 1). Sin embargo, tanto en niños de origen rural como urbano no hubo diferencias en la composición de la microbiota intestinal entre casos y controles. El análisis de las rutas metabólicas reveló 14 rutas diferentes entre niños de zonas urbanas/ rurales y 9 entre casos/controles. Entre ellas, la ruta que produce el L-lactato estaba estrechamente asociada a la alergia y las rutas de degradación de los azúcares y de síntesis de lipopolisacáridos estaban más presentes en la microbiota de los niños del grupo control.

Para simular la exposición a los entornos microbianos, se tomaron muestras de polvo de los colchones de 10 familias rurales y 10 familias urbanas, así como de 5 gallineros de familias rurales (que podrían formar parte del entorno microbiano de las casas de familias rurales). Tanto Enterobacteriaceae como Rhizobiaceae predominaban únicamente en el polvo de casas urbanas (figura 2). La diversidad a y la cantidad de endotoxinas era mayor en casas rurales que en casas urbanas y en gallineros. Por último, la proporción de bacterias potencialmente patógenas era significativamente mayor en el polvo de casas urbanas. Además, Aspergillaceae predominaba en el polvo de casas urbanas mientras que Trichocomaceae (género Penicillium) era más abundante en el polvo de casas rurales (donde la diversidad era mayor) y de gallineros (figura 2).

Para comprobar la influencia del polvo ambiental en las alergias respiratorias a través de la alteración de la microbiota intestinal, los investigadores expusieron a ratones al polvo por vía intranasal (modelo de alergia provocada por ovoalbúmina). La exposición previa al polvo doméstico en zonas rurales reducía la inflamación alérgica (infiltración de eosinófilos en las vías respiratorias y presencia en el lavado broncoalveolar (LBA), aumento de IgE específicas en suero). El aumento de bacterias potencialmente patógenas era menor en el grupo de ratones expuestos al polvo rural; la abundancia intestinal de Bacteroidales aumentaba y la de Clostroidales (que incluye especies de las familias Lachnospiraceae y Ruminococcaceae) disminuía en ratones control expuestos al PBS así como en los expuestos al polvo urbano. Por último, la abundancia relativa en la microbiota intestinal de Bacteroides y Ruminiclostridium estaba relacionada

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?

Es posible que una modulación precoz de la microbiota intestinal, para conseguir el efecto beneficioso de la microbiota del polvo doméstico rural, permita evitar la aparición de patologías alérgicas.

¿Qué se sabe ya sobre este tema?

El cáncer es una de las principales causas de muerte en el mundo. Su tumorigénesis, su progresión y la forma en que responde a los tratamientos están influenciados por distintas interacciones entre el sistema inmunitario del anfitrión y las bacterias de la microbiota. Sin embargo, el papel de los hongos (micobiota) en estos procesos aún está muy poco estudiado. Los hongos y las bacterias colonizan conjuntamente el tubo digestivo, el epitelio de la piel, las vías respiratorias y los órganos reproductores de los mamíferos, formando un complejo ecosistema de interacciones microbio-microbio y anfitrión- microbio con importantes repercusiones para la salud humana. Aunque las infecciones fúngicas son responsables de más de 1,5 millones de muertes al año en todo el mundo, solo representan el 0,1 % del ADN microbiano presente en el intestino, lo que sugiere una influencia desproporcionada de especies de este reino en el microbioma global y en la inmunidad del anfitrión. Tanto si se habla de virus, de bacterias o de hongos, se acumulan pruebas científicas que indican una relación entre el microbioma humano, el cáncer y sus consecuencias. En los últimos años se han observado varios casos de asociación entre especies bacterianas y la aparición/progresión del cáncer. Helicobacter pylori es responsable de aproximadamente el 75 % del riesgo atribuible al cáncer gástrico, mientras que Escherichia coli genotóxica, Bacteroides fragilis, Streptococcus bovis/gallolyticus y Fusobacterium nucleatum han sido implicadas en la carcinogénesis colorrectal [2]. Lo que tienen en común estas bacterias es su capacidad para causar una inflamación crónica, una característica que posiblemente contribuya a su capacidad oncógena. En informes recientes se han identificado también bacterias intracelulares en numerosos tipos de tumores [3].

El micobioma desempeña un papel clave en la activación de la inmunidad innata en el intestino. Las toxinas fúngicas y las aminas bioactivas se han asociado a la carcinogénesis. Algunos estudios experimentales recientes respaldan la implicación de los hongos en el cáncer en determinados contextos [4]. Los datos de secuenciación de bancos de tumores muestran la presencia de secuencias microbianas, pero el componente fúngico sigue sin estar explorado.

¿Cuáles son los principales resultados aportados por este estudio?

Mediante el análisis de varios tipos de cáncer de “The Cancer Genome Atlas” (TCGA), los autores extrajeron perfiles de micobiomas asociados a tumores con una resolución a nivel de especie. Después de eliminar la contaminación y las señales de falsos positivos, los autores observaron que las composiciones fúngicas variaban según el tipo de cáncer, con algunos hongos específicos del tipo de tumor, tanto para localizaciones gastrointestinales como no gastrointestinales (figura 1A). En general, se encontró hasta 1 célula fúngica por cada 10 000 células tumorales humanas, una proporción coherente con el hecho de que los hongos representan entre el 0,1 y el 1 % del microbioma, y con que se estima que las bacterias representan un poco menos del 1 % de las células que se encuentran en los tumores [2, 3]. Se encontraron con gran abundancia a varias especies de Candida, Saccharomyces cerevisiae y Cyberlindnera jadinii en tumores gastrointestinales, mientras que las especies Blastomyces y Malassezia fueron abundantes en tumores de pulmón y de mama, respectivamente. A continuación, los autores demostraron que hay varias especies de Candida vivas y activas a nivel transcripcional en el tumor. Por último, es posible que la abundancia de ciertos hongos dentro del tumor permita predecir la expresión génica del tumor anfitrión, el estado de la enfermedad y la supervivencia (figura 1B), aunque esto debe confirmarse. En conjunto, estos resultados implican a los hongos, y en concreto a Candida, en la patogénesis de cánceres gastrointestinales, a la vez que sugieren su potencial como objetivo terapéutico y herramienta de pronóstico.

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica? 

Además de bacterias, este estudio demuestra la presencia de hongos en numerosos tumores digestivos y extradigestivos, con una forma de especificidad entre distintos tipos de tumores y un posible carácter predictivo de la gravedad del tumor. Estos resultados sugieren que los hongos influyen en el proceso carcinogénico y en su gravedad. Por otro lado, podrían servir para allanar el camino para el desarrollo de nuevos biomarcadores o tratamientos contra el cáncer dirigidos al componente fúngico.

Mecanismo patogénico

La morfología, el calor y la humedad de la boca ofrecen a la microbiota bucal un hábitat muy diverso para la colonización y el crecimiento. Desde el nacimiento, los niños adquieren un microbioma bucal sencillo, y con la edad, la salida de los dientes y el papel añadido de factores externos, esta comunidad se hace cada vez más compleja. Tanto los factores derivados del anfitrión como los derivados de los microbios mantienen el equilibrio homeostático del microbioma bucal necesario para la salud.

Los cambios ecológicos en un ecosistema disbiótico favorecen la colonización y proliferación de bacterias patógenas bucales (figura 1). Cuando aumenta la cantidad de estas especies, también aumenta el riesgo de enfermedad bucal. La enfermedad periodontal es un proceso inflamatorio crónico que no se resuelve y que conduce a la degradación de los tejidos del aparato de soporte del diente, y puede provocar la pérdida del diente, si no se trata. Actividades corrientes como masticar, usar hilo dental y cepillarse los dientes pueden provocar bacteriemia, lo que facilita la diseminación hematógena de bacterias bucales y de mediadores inflamatorios, lo que causa una inflamación generalizada en algunos pacientes [2]. Los pacientes con enfermedad periodontal —la sexta enfermedad más prevalente que afecta a la humanidad en todo el mundo [3]— presentan epitelio del surco microulcerado y tejidos periodontales dañados, por lo que parecen ser más susceptibles a la bacteriemia. Por lo tanto, el estado inflamatorio de la enfermedad periodontal metastatiza en otras partes del cuerpo, lo que puede ocurrir a niveles clínicamente relevantes. Así pues, una buena higiene bucal es fundamental para controlar la carga bacteriana total de la boca, mantener o restablecer el equilibrio simbiótico bucal y evitar la diseminación de bacterias bucales a otros sitios del cuerpo.

Diabetes

La diabetes de tipo 2 es un trastorno metabólico caracterizado por una producción insuficiente de insulina y la consiguiente incapacidad del organismo para metabolizar la glucosa, lo que provoca altos niveles de glucemia (hiperglucemia crónica). La periodontitis grave tiene una gran influencia en los niveles de glucohemoglobina (HbA1c) y de glucemia en ayunas en personas con y sin diabetes [4]. Así pues, la periodontitis está reconocida como la sexta complicación más importante de la diabetes, ya que el riesgo de periodontitis aumenta entre 2 y 3 veces en personas que la padecen [5]. 

La periodontitis grave sin tratar se asocia a un aumento de los niveles circulantes de bacterias y de antígenos bacterianos, de mediadores proinflamatorios y de citocinas, así como a un aumento de los niveles de interleucina 6, factor de necrosis tumoral alfa, proteína C-reactiva y radicales libres de oxígeno. Este efecto combinado favorece las condiciones de una inflamación generalizada, lo que perjudica a la señalización y la resistencia de la insulina [6]. Clínicamente, esto se reconoce a través del aumento de la HbA1c y de la progresión de la diabetes, con un mayor riesgo de complicaciones diabéticas. El tratamiento periodontal reduce la carga bacteriana bucal y, por lo tanto, disminuye los niveles circulantes de mediadores inflamatorios, lo que reduce a su vez el grado de estado inflamatorio generalizado (figura 2). Por lo tanto, el abordaje dental de la periodontitis puede conducir a una mejoría clínicamente relevante del control glucémico, en el que pacientes con diabetes presentarán una reducción de la HbA1c de entre el 0,3 y el 0,4 % hasta cuatro meses después del tratamiento.

Enfermedad cardiovascular ateroesclerótica

La aterosclerosis describe la acumulación de grasas, colesterol y glóbulos sanguíneos que forman depósitos de placa endurecida en las paredes arteriales, que ocluyen el flujo sanguino a través de los vasos y, a su vez, aumentan el riesgo de complicaciones cardiovasculares.

La enfermedad periodontal crónica puede provocar una disfunción endotelial, a través de un estado inflamatorio generalizado lo que se puede demostrar mediante el aumento de los niveles de IL-6, de fibrinógenos y de productos bacterianos periodontopáticos, como vesículas de membrana externa y gingipainas [8]. Parece que gran parte de la patología aterosclerótica se puede atribuir a Porphyromonas gingivalis. Sin embargo, se han estudiado Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Prevotella intermedia, Tannerella forsythia y Fusobacterium nucleatum en relación con esta asociación. Las principales implicaciones microbianas son una disfunción endotelial y provocar aterosclerosis en células cardiovasculares. P. gingivalis tiene la capacidad de adherirse a células endoteliales diana, y factores externos permiten su entrada celular, donde provoca efectos procoagulantes. Los resultados de un ensayo controlado, aleatorizado, con simple ciego y con grupos paralelos revelaron que, aunque el tratamiento periodontal intensivo provocaba una inflamación generalizada y una disfunción endotelial a corto plazo, 6 meses después del tratamiento se observaron mejoras clínicas y bioquímicas en la función endotelial [9]. El estudio refuerza la teoría de que el control periodontal puede modular los procesos cardiovasculares ateroscleróticos..

Artritis reumatoide

La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria autoinmune crónica que afecta al líquido sinovial de las articulaciones de forma simétrica y, si no se trata, a otros órganos. Porphyromonas gingivalis está implicada en la fisiopatología de la artritis reumatoide, donde las bacterias producen encimas que tienen la capacidad de citrulinar proteínas, lo que aumenta la probabilidad de reducciones en la tolerancia inmunitaria del anfitrión y promueve la liberación de anticuerpos característicos de la enfermedad [10]. característicos de la enfermedad [10]. Varios estudios han demostrado que una periodontitis causada por biopelículas bucales disbióticas puede desencadenar una artritis reumatoide con inflamación generalizada y mayor erosión ósea. Se ha planteado una relación bidireccional entre las enfermedades inflamatorias, pero se necesitan más pruebas para confirmar este punto [11].

Los médicos implicados en el abordaje reumatológico de pacientes con artritis deben ser conscientes del papel de la periodontitis como factor modulador de la eficacia de los tratamientos biológicos antirreumáticos que modifican la enfermedad, ya que el mantenimiento de una inflamación generalizada podría afectar a la respuesta al tratamiento.

En pacientes con biofilms bucales disbióticos, en los que las proporciones de bacterias periodontopáticas capaces de citrulinar proteínas son superiores a las de personas sanas, sería prudente incluir un tratamiento preventivo y curativo para estabilizar el microbioma bucal y la inflamación periodontal como elemento central del plan de abordaje reumatológico.

Prevención

Los avances científicos en la comprensión del microbioma bucal demuestran su contribución tanto a la salud bucodental como a la salud y el bienestar general. Actualmente, la hipótesis de la placa ecológica es una teoría aceptada que plantea cambios microbiológicos en la boca, donde cambios en la ecología del microbioma bucal provocan una desarmonía que favorece el aumento del número de patógenos más dañinos [13]. La diseminación de bacterias bucales por vía sistémica a sitios del cuerpo se reduce sustancialmente mejorando el control de la carga microbiana bucal. La eliminación mecánica diaria de la placa, mediante una técnica sistemática y exhaustiva de cepillado y limpieza interdental, reduce el volumen de esta carga y evita la colonización de especies patógenas. Un buen control de la placa también previene el riesgo de padecer enfermedades periodontales, caracterizadas por la microulceración de la arquitectura gingival, que crea canales para la filtración de bacterias y mediadores inflamatorios.

Si se complementan con intervenciones profesionales por parte de los dentistas (por lo general, instrucciones de higiene oral, control de factores de riesgo y eliminación mecánica de la placa), los procesos de enfermedad periodontal pueden estabilizarse y, si son leves, detenerse.

Se sabe que el intestino y el cerebro mantienen un diálogo constante. Los estudios realizados sobre este tema sugieren también que el “ eje microbiota-intestino-cerebro ” desempeña un papel importante en la ansiedad, el estrés, el trastorno depresivo mayor o el autismo.

¿La microbiota de las personas que padecen fobia social también presenta características que indican que está implicada en la enfermedad a través de la comunicación con el cerebro?

Hasta ahora era difícil responder a esta pregunta, por falta de datos. Sin embargo, un equipo de investigadores irlandés del University College Cork (UCC) acaba de llevar a cabo un estudio que tiende a confirmarlo.

Los científicos incluyeron en el estudio 31 personas con fobia social y 18 personas que no la padecían (grupo de control). Recogieron sus heces para analizar y comparar la composición de las microbiotas. ¿Qué demuestran estos análisis?

^{Bibliografia. (sidenote: Fehm L, Pelissolo A, et al. Size and burden of social phobia in Europe. Eur Neuropsychopharmacol. 2005;15:453–62.
Kessler RC, Petukhova M, et al. Twelvemonth and lifetime prevalence and lifetime morbid risk of anxiety and mood disorders in the United States. Int J Methods Psychiatr Res. 2012;21:169–84. )}

Diferencias significativas de composición bacteriana

Con respecto al grupo de control, la microbiota del grupo «fobia social» contenía más bacterias del género Anaeromassilibacillus. Según varios estudios, este género bacteriano podría estar implicado en el autismo y la depresión, dos trastornos que comparten procesos fisiológicos comunes con la fobia social.

Su microbiota contenía también más Gordonibacter, bacterias capaces de producir urolitina, un metabolito procedente de la degradación de los polifenoles que, según los estudios, tiene un impacto en la salud mental.

También había menos Parasutterella excrementihominis. Varios estudios han demostrado que esta bacteria es menos abundante no solo en las personas que padecen un trastorno del espectro autista, sino también en las que tienen un índice de masa corporal (sidenote: Índice de masa corporal Cociente entre el peso en kg y el cuadrado de la estatura en m2 )   o un consumo de azúcar elevado, lo cual es frecuente en las personas fóbicas, como era el caso de los participantes en el estudio.

Otra diferencia notable: su microbiota presentaba un aumento significativo de una vía metabólica, en particular una proteína implicada en la degradación del aspartato. Según el análisis de los autores, esta proteína es similar a otra implicada en el metabolismo del triptófano, uno de los mensajeros que intervienen en el funcionamiento del eje intestino-cerebro.

Hacia el descubrimiento de nuevos tratamientos y biomarcadores

Según los investigadores, este pequeño estudio es fundamental y permitirá sentar las bases para el lanzamiento de estudios de mayor envergadura con el fin de confirmar la implicación del eje intestino-cerebro y de ciertas bacterias específicas en el trastorno de ansiedad social.

Infografía para compartir con sus pacientes

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Deliciosas, ricas en fibra y en antioxidantes, buenas para el tránsito, el corazón, los vasos sanguíneos, la salud ósea, excelentes aliadas para perder peso…, ¡en lo referente a los beneficios para la salud, las ciruelas pasas tienen todos los indicadores en verde!

Ciruelas pasas: un modo de acción todavía misterioso…

La incorporación de estas frutas secas a la alimentación de las mujeres menopáusicas no se salta la regla. Los beneficios de las ciruelas pasas para la salud de las mujeres menopáusicas, en especial la salud ósea, están bien documentados, pero sus modos de acción —en especial por medio de la microbiota intestinal— comportan numerosas zonas de sombra.

¿Cuáles son exactamente los efectos de estas frutas secas sobre las bacterias del intestino durante la menopausia? Es una pregunta a la que ha intentado responder un equipo de investigadores estadounidenses.

Incluyeron a 143 mujeres menopáusicas de 55 a 75 años de edad en un estudio y las distribuyeron al azar en tres grupos:

• uno de ellos tenía que comer de 4 a 6 ciruelas pasas al día (50 g),
• otro tenía que comer de 10 a 12 (100 g)
• y el tercero no comía ninguna (grupo de control).

Antes y después del experimento, los científicos recogieron las heces de las voluntarias para analizar y comparar la evolución de la microbiota.

Más bacterias intestinales beneficiosas

También tomaron muestras de sangre y orina para determinar los marcadores de inflamación (un factor de riesgo de numerosas enfermedades) y los «metabolitos fenólicos».

Los metabolitos fenólicos son compuestos beneficiosos procedentes de la degradación de los antioxidantes (polifenoles). La concentración de metabolitos fenólicos en la orina refleja el grado de actividad de las bacterias de la microbiota capaces de degradar los polifenoles.

Después de 12 meses de experimentación, los resultados indican que las mujeres de los grupos de las «ciruelas pasas» presentan modificaciones significativas con respecto a las del grupo de control. Estas modificaciones son diferentes según la cantidad (50 o 100 g).

Los análisis de los investigadores demuestran, en especial, un enriquecimiento en bacterias de la familia Lachnospiraceae, ya conocida por su capacidad de mantener la barrera intestinal.

Efectos antiinflamatorios mediados por la microbiota

Se observa en el estudio que la familia Lachnospiraceae es capaz de metabolizar los polifenoles de la ciruela pasa y fermentar sus fibras para producir ácidos grasos de cadena corta (sidenote: Ácidos Grasos de Cadena Corta (AGCC) Los Ácidos Grasos de Cadena Corta (AGCC) son una fuente de energía (carburante) de las células de la persona que interactúan con el sistema inmunitario y están implicadas en la comunicación entre el intestino y el cerebro. Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25. ) , que tienen propiedades antiinflamatorias. En efecto, los cálculos demuestran que la presencia de algunas de estas bacterias se correlaciona negativamente con los marcadores de la inflamación y positivamente con los metabolitos fenólicos.

Según los investigadores, al aportar fibras y polifenoles, las ciruelas pasas ejercen una presión de selección que favorece de forma duradera a las bacterias beneficiosas, lo cual podría explicar sus beneficios para la salud.

¡No hay que olvidarlo en caso de mono de azúcar!

En un momento en que la prevalencia de la obesidad y los trastornos metabólicos asociados aumenta en todo el mundo, una modificación de la dieta alimentaria no es suficiente para una gran parte de los pacientes. Comprender el impacto de otros factores del entorno es crucial para desarrollar otras estrategias terapéuticas. Numerosos estudios señalan una asociación entre la disbiosis de la microbiota intestinal y la progresión de la obesidad, que podría explicar, al menos en parte, las variaciones interindividuales de susceptibilidad a las enfermedades metabólicas. Sin embargo, los mecanismos moleculares y la relación de causalidad entre las bacterias de la microbiota intestinal, en especial sus metabolitos, y el desarrollo de la obesidad no se han elucidado por completo.

Dieta rica en grasas y Fusimonas intestini: un efecto sinérgico sobre el aumento de peso

Se admite que una alimentación rica en grasas, sobre todo saturadas, aumenta el riesgo de obesidad y sus comorbilidades metabólicas. Pero no se sabe en qué medida ciertos metabolitos (como los ácidos grasos de cadena larga) que producen las bacterias de la microbiota intestinal influyen en la patogenia de estas enfermedades. Un equipo japonés se ha interesado por Lachnospiraceae, una familia bacteriana de la microbiota intestinal asociada a la obesidad y la diabetes de tipo 2 en estudios anteriores. Ha demostrado que una de sus especies comensales, Fusimonas intestini, está claramente más presente en caso de obesidad e hiperglucemia, tanto en el ratón como en el ser humano.

Con el fin de poner en evidencia una potencial relación causal entre esta especie y la obesidad, los investigadores han comparado ratones con la microbiota intestinal colonizada por Escherichia coli y F. intestini o solo por E. coli, alimentados con una dieta normal o rica en grasas. Han constatado un aumento de peso y de grasa corporal significativo solo en los ratones sometidos a la dieta rica en grasas y colonizados por F. intestini, incluso en cantidad muy baja. Además, estos presentaban una elevación de la concentración de colesterol plasmático, así como de la expresión de TNF-α proinflamatorio, de proteínas de unión a los lipopolisacáridos y de genes que codifican la leptina. Colonizando ratones gnotobióticos con F. intestini y 9 especies representativas de la microbiota humana, los investigadores han observado este aumento de masa grasa. Estos resultados sugieren que un aporte elevado de grasas alimentarias y F. intestini actúan de forma sinérgica para alterar el metabolismo del huésped.

Una alteración del metabolismo lipídico y de la impermeabilidad intestinal

Los investigadores han descubierto que F. intestini produce en abundancia diversos ácidos grasos de cadena larga. Sometida a la dieta rica en grasas, la microbiota intestinal colonizada por esta bacteria contenía dos veces más elaidato, un ácido graso trans conocido por aumentar el riesgo de enfermedades cardiovasculares, obesidad y resistencia a la insulina. También presentaba más ácidos grasos saturados, como el palmitato, el estearato y el margarato. Según los investigadores, la alimentación rica en grasas produce una sobreexpresión de genes microbianos implicados en la producción de lípidos, en especial FadR (Fatty acid metabolism regulator), que regula el metabolismo de los ácidos grasos. Sus análisis sanguíneos y tisulares sugieren que los metabolitos de F. intestini degradan la barrera intestinal y producen una endotoxemia que favorece el desarrollo de la obesidad.

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En todas partes del mundo, la obesidad y los trastornos metabólicos que la acompañan, como la diabetes de tipo 2, tienen cada vez más peso en la salud pública. Para numerosas personas afectadas, la corrección de la alimentación no representa por sí sola una solución suficiente. Desde hace unos diez años, diferentes estudios han señalado el papel de la microbiota intestinal en la obesidad. Podría explicar, al menos en parte, las diferencias entre los individuos en cuanto a la vulnerabilidad a las enfermedades y los efectos de las dietas. Sin embargo, todavía no se han elucidado todos los mecanismos que entran en juego. Por ello, los investigadores exploran las particularidades de composición, pero también de funcionamiento de los microorganismos de la microbiota intestinal que pueden influir en la obesidad.

Bacterias de la microbiota que «acumulan grasa»

Se sabe que una alimentación demasiado rica en grasas, sobre todo saturadas, aumenta el riesgo de obesidad. Pero las bacterias de la microbiota intestinal también producen ácidos grasos. ¿En qué medida y de qué manera su metabolismo podría contribuir al desarrollo de la enfermedad? Para responder a esta pregunta, un equipo japonés del instituto RIKEN ha estudiado el grupo Lachnospiraceae, una familia bacteriana de la microbiota intestinal que ya se había asociado a la obesidad y la diabetes de tipo 2 en estudios anteriores. Ha demostrado que una de sus especies, Fusimonas intestini, está claramente más presente en la microbiota intestinal en caso de obesidad y exceso de azúcar en la sangre, tanto en el ratón como en el ser humano.

Con el fin de determinar si esta bacteria podía representar una causa de obesidad, los investigadores han comparado ratones con la microbiota intestinal colonizada o no por Fusimonas intestini, alimentados normalmente o sobrealimentados con grasa. Han constatado que la dieta «grasa» estimula el aumento de grasa corporal en presencia de bacterias Fusimonas intestini incluso en cantidades muy bajas. 

Genes metabólicos alterados y fugas en la barrera intestinal

Los investigadores han descubierto que Fusimonas intestini produce en abundancia diversos ácidos grasos llamados «de cadena larga». Solo bajo el efecto de la dieta rica en grasas, la microbiota intestinal colonizada por esta bacteria contenía dos veces más elaidato, un ácido graso trans (sidenote: Ácido graso trans El cuerpo humano no puede sintetizar los ácidos grasos trans (AGT), sino que se consumen generalmente en las comidas. Proceden de los rumiantes (carne y productos lácteos) y también tienen un origen industrial. Los AGT, en especial los de origen industrial, contribuirían a las enfermedades cardiovasculares, la obesidad y la diabetes.
Sarnyai F, Kereszturi É, Szirmai K, Mátyási J, Al-Hag JI, Csizmadia T, Lőw P, Szelényi P, Tamási V, Tibori K, Zámbó V, Tóth B, Csala M. Different Metabolism and Toxicity of TRANS Fatty Acids, Elaidate and Vaccenate Compared to Cis-Oleate in HepG2 Cells. Int J Mol Sci. 2022 Jun 30;23(13):7298. )  conocido por aumentar el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares, obesidad y resistencia a la insulina. La microbiota intestinal también contenía más ácidos grasos saturados, como el palmitato, implicado en estas enfermedades. La alimentación rica en grasas modificaría la expresión de genes microbianos que regulan el metabolismo de los ácidos grasos y aumentaría así la producción de lípidos. Pero esto no es todo: los metabolitos de Fusimonas intestini alterarían la integridad de la barrera intestinal, haciéndola más permeable y permitiendo el paso de moléculas dañinas. Esto da lugar a un fenómeno llamado endotoxemia (sidenote: Endotoxemia La endotoxemia es una afección caracterizada por la presencia de endotoxinas en la sangre. Las endotoxinas son componentes de la pared de ciertas bacterias. Se liberan cuando las bacterias mueres o se multiplican. Cuando la barrera gastrointestinal está alterada, las endotoxinas se encuentran en la circulación sanguínea e inician una inflamación.
André P, Laugerette F, Féart C. Metabolic Endotoxemia: A Potential Underlying Mechanism of the Relationship between Dietary Fat Intake and Risk for Cognitive Impairments in Humans? Nutrients. 2019 Aug 13;11(8):1887. ) , conocido por producir una inflamación del organismo e implicado en el desarrollo de la obesidad y la diabetes de tipo 2.

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¿Qué papel puede tener la microbiota en la infección por SARS-CoV-2?

Prof. Irina Spacova and Prof. Sarah Lebeer: La COVID-19 no tiene el mismo efecto en todo el mundo: algunas personas son asintomáticas, mientras que otras sufren secuelas como fatiga o debilidad muscular durante meses o incluso años. Además de factores sociodemográficos como la edad, estudios recientes sugieren que las diferencias personales en la microbiota tienen un papel importante en determinar los resultados de la COVID-19. Nuestro cuerpo contiene diversas comunidades microbianas en el tubo digestivo y en las vías respiratorias, donde tiene lugar la infección por SARS-CoV-2. Muchos de los microorganismos (sidenote: Microorganismos Organismos vivos que son demasiado pequeños para observarlos a simple vista. Incluyen bacterias, virus, hongos, arqueas, protozoos, etc. y se llaman comúnmente «microbios». What is microbiology? Microbiology Society. ) de la microbiota tienen una función protectora de defensa contra los microbios patógenos (sidenote: Patógeno Un patógeno es un microorganismo que causa, o puede causar, una enfermedad. Pirofski LA, Casadevall A. Q and A: What is a pathogen? A question that begs the point. BMC Biol. 2012 Jan 31;10:6. )  invasores.

¿Afecta el virus de la misma forma a la microbiota intestinal, oral, nasal y pulmonar?

I. S. & S. L.: La COVID-19 se relaciona con las alteraciones de la microbiota (también llamadas disbiosis) intestinal, oral, nasal y pulmonar, y numerosos estudios informan de que las comunidades microbianas en estos lugares principales de infección y proliferación del virus son menos diversas en pacientes infectados. Sin embargo, no se observan las mismas alteraciones en la diversidad de la microbiota en todos los estudios.

A continuación resumimos los principales descubrimientos:

• Las fosas nasales, la boca y sobre todo la garganta (la microbiota ORL) son sitios clave de infección por SARS-CoV-2 y proliferación del virus. Los pacientes con COVID-19 confirmado suelen tener una menor diversidad microbiana en las muestras nasofaríngeas. La riqueza de la comunidad microbiana también parece reducirse cuanto más grave es la enfermedad ¹. Además, en la microbiota nasal de pacientes hospitalizados con COVID-19 se encuentra una mayor cantidad de una bacteria específica, por ejemplo microorganismos patógenos como Pseudomonas aeruginosa ². Esto indica que la inflamación provocada por SARS-CoV-2 podría estimular la proliferación de microorganismos patógenos oportunistas en la nariz, lo que causa una sobreinfección. En la boca, la microbiota oral también parece ser menos diversa en relación con la gravedad de los síntomas de la COVID-19. Por último, los microorganismos patógenos fúngicos oportunistas Candida y Aspergillus, así como las bacterias asociadas con una higiene oral deficiente y con la periodontitis, abundan más en pacientes con COVID-19 ³.

• La COVID-19 grave puede causar síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) asociado con una inflamación generalizada en los pulmones (microbiota pulmonar), que suele requerir el uso de un respirador durante un tiempo prolongado en el hospital. Parece existir una asociación importante entre la COVID-19 grave que requiere respirador y la baja diversidad microbiana en comparación con muestras de pulmones sanos ⁴. Además, las muestras pulmonares de estos pacientes suelen estar dominadas por un único género de bacterias que contiene microorganismos patógenos potenciales, como Staphylococcus y Enterococcus.

• En el tubo digestivo (microbiota intestinal), la COVID-19 se asocia con síntomas como diarrea y pérdida del apetito. Por tanto, no resulta sorprendente que esté relacionada con una disbiosis intestinal. En concreto, los microorganismos patógenos fúngicos oportunistas Candida y Aspergillus parecen aumentar también en la microbiota fecal de los pacientes con COVID-19 ⁵ , al tiempo que se reduce la cantidad de bacterias que pueden ser beneficiosas, como Faecalibacterium prausnitzii ⁶. Un descubrimiento sorprendente es que la composición de la microbiota intestinal en el momento de la hospitalización podría ser un factor pronóstico de las complicaciones de la COVID-19 a largo plazo. En el momento del ingreso, en comparación con la COVID-19 persistente a los 6 meses, un total de 13 especies de bacterias, incluida Bifidobacterium longum, se correlacionaron negativamente con la COVID-19 persistente. Esto significa que, cuantas más de estas bacterias estén presentes en el intestino, menor será el riesgo de desarrollar COVID-19 persistente, lo que indica un supuesto papel protector de estas especies en la recuperación de la infección ⁶. Otras especies como Atopobium parvulum se relacionaron totalmente con los síntomas: cuantas más bacterias de este tipo tenga en el intestino, más grave será la infección. Estas diferencias abren la puerta a la posibilidad de hacer mejores seguimientos y predicciones de los síntomas de la COVID-19 persistente.

¿Qué relación hay entre el virus, la inmunidad y la microbiota?

I. S. & S. L.: Aún no se sabe bien si estos cambios observados en la microbiota son una causa o una consecuencia de la enfermedad. Para comprender esto mejor, también es importante tener en cuenta el sistema inmunitario. Hace falta generar respuestas inmunitarias eficaces tras la infección por SARS-CoV-2 para acabar con el virus y prevenir futuras reinfecciones.

Ya antes de que tenga lugar la infección de COVID-19, la microbiota autóctona puede tener una función protectora y entrenar a nuestro sistema inmunitario, ya sea al aumentar la función de barrera ⁷ o directamente al impedir la adherencia o infecciosidad del virus ⁸. Por el contrario, una microbiota intestinal alterada puede aumentar la susceptibilidad a contraer enfermedades víricas mediante la alteración de la función de barrera de la mucosa intestinal, el deterioro de las respuestas antivíricas y el aumento de la colonización y adhesión de microorganismos patógenos​​​​​​​ ⁹.

¿Podrían la dieta saludable y los probióticos proteger frente al virus al modular la microbiota intestinal?

I. S. & S. L.: Como comprenderá, desgranar la compleja relación entre la microbiota y la COVID-19 es una ardua tarea, ya que la composición y el funcionamiento inmunitario de nuestra microbiota están afectados por muchos factores distintos (salud, genética, estilo de vida). No obstante, ya que la dieta es un determinante clave de la composición de la microbiota intestinal humana, los cambios en la dieta tienen el potencial de ayudar contra la COVID-19. Por ejemplo, un estudio con teléfono inteligente llevado a cabo con más de 30 000 casos de COVID-19 en el Reino Unido y en los EE. UU. indicó que el consumo de alimentos vegetales se relaciona con un menor riesgo de padecer COVID-19 y con una menor gravedad de la enfermedad ¹⁰. Se ha propuesto una teoría interesante según la cual consumir grandes cantidades de verduras fermentadas que podrían contener microorganismos beneficiosos podría ser útil para mitigar la gravedad de la COVID-19 ¹¹. Parece verosímil, ya que la modulación de la microbiota con bacterias probióticas (sidenote: Probiotics Microorganismos vivos que, cuando se administran en cantidades adecuadas, son saludables para el anfitrión. FAO/OMS, Joint Food and Agriculture Organization of the United Nations/ World Health Organization. Working Group. Report on drafting  guidelines for the evaluation of probiotics in food, 2002. Hill C, Guarner F, Reid G, et al. Expert consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014;11(8):506-514. ) que se suelen encontrar en alimentos fermentados puede prevenir o tratar infecciones respiratorias agudas, según muestran los datos de estudios clínicos ¹².

En un estudio a pequeña escala en el que se administró una mezcla de bacterias probióticas por vía oral a pacientes infectados por SARS-CoV-2, se informó de una disminución del riesgo de insuficiencia respiratoria y de una resolución más rápida de la diarrea ¹³.  

En general, la Organización Mundial de la Salud recomienda que los pacientes con COVID-19 sigan una dieta saludable con alimentos frescos y sin procesar cada día, y que consuman menos sal y azúcar. Esta dieta podría ayudar al mantenimiento de una microbiota intestinal equilibrada y a la buena salud en general. De todos modos, esto es verdad para cualquier persona: ¡ojalá comer sano fuera así de sencillo!

Descubra la entrevista de la Prof. Sarah Lebber:

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