Diarrhée sanglante, douleurs abdominales, crampes, ténesme et fatigue : les symptômes de la colite ulcéreuse (ou rectocolite hémorragique) impactent largement la qualité de vie des patients. Une altération du microbiote intestinal est suspectée. Or, ce microbiote est sous influence de l’alimentation. D’où cet essai clinique randomisé contrôlé mise en place par des chercheurs et cliniciens de l’Université de Colombie Britannique qui ont étudié l'efficacité du régime méditerranéen sur les symptômes, l'inflammation et le microbiote intestinal. Les adultes recrutés (65 % de femmes, âge médian 47 ans) ont, pendant 12 semaines, soit adopté un régime méditerranéen grâce aux conseils d’un diététicien (15 patients), soit poursuivi leur alimentation habituelle (13 patients, groupe témoin).

Prévenir la rechute des colites ulcéreuses 

A l’issue des 12 semaines d’étude, le régime méditerranéen, bien toléré, limitait l’aggravation de l’activité de la maladie : alors que tous les patients (sauf 1 en phase bénigne) étaient en phase de rémission à leur inclusion, une activité légère était observée chez 1 patient sur 3 du groupe méditerranéen, alors que quasiment 1 patient sur 2 du groupe témoin souffrait de crise légère modérée. La calprotectine fécale, qui prédit une rechute imminente et mesure l'inflammation intestinale, témoignait également d’un effet bénéfique du régime méditerranéen : 20 % des patients ayant mis en place ce régime présentaient une calprotectine fécale supérieure 100 μg/g, contre 75 % des témoins. 

Un microbiote intestinal revu et corrigé

L’analyse du microbiote montrait également un impact du régime méditerranéen, avec une présence accrue de bactéries associées à un rôle protecteur, notamment des Firmicutes (Ruminococcus spp., Flavonifractor spp., Clostridium M, Blautia A, et Lactococcus spp.), et un recul de bactéries potentiellement pathogènes comme V. dispar, V. obetsuensis, P. copri et S. australis et d’espèces formant des biofilms. Les chercheurs ont également observé une augmentation significative des immunoglobulines A sécrétoires (sIgA) fécales après 12 semaines de régime méditerranéen. Or, ces sIgA jouent un rôle essentiel dans le maintien de l'homéostasie de la muqueuse : elles se lient aux bactéries pathogènes et les empêchent d'accéder à l'épithélium intestinal. Les sIgA pourraient ainsi expliquer l’association négative entre les pathobiontes opportunistes et le régime méditerranéen.

Davantage d’acides gras à chaîne courte

Enfin, le régime méditerranéen allait de pair avec une production accrue d’acides gras à chaîne courte (AGCC) connus pour leurs propriétés immunomodulatrices et favorisant l'homéostasie intestinale : niveaux accrus d'AGCC totaux et des acides butyrique, acétique et valérique.

Ainsi, le régime méditerranéen, bien toléré, apparaît comme un modèle d'alimentation raisonnable et sain qui peut être proposé aux patients souffrant de colite ulcéreuse en rémission pour prévenir les rechutes, en plus de leur traitement médical standard.

Que les bactéries s’adaptent pour résister aux antibiotiques, c’est un phénomène naturel d’évolution. Mais l’utilisation massive de ces médicaments pour traiter les infections humaines, animales et végétales l’a fortement amplifié. Et chaque année, une bonne partie des tonnes d’antibiotiques utilisés se retrouve dans l’environnement : sols, rivières, océans… Là, des bactéries résistantes peuvent se développer et transmettre leurs gènes de résistance à d’autres bactéries, mais aussi se disperser au gré du vent et atteindre de hautes altitudes. Si l’atmosphère n’est pas un milieu propice à leur survie, des fragments et du matériel génétique peuvent rejoindre les nuages, voyager d’un continent à l’autre et retourner sur le « plancher des vaches » avec les précipitations. 

Des nuages aspirés dans des tubes à essai

A la station météorologique du Puy-de Dôme dans le Massif Central perchée à 1 465 m d’altitude, des chercheurs franco-canadiens ont prélevé pendant 2 ans 12 « échantillons de nuages » avec un aspirateur spécial pointé sur les nimbus et cumulus. A chaque recueil, ils ont mesuré la quantité de bactéries et de 33 gènes de résistance correspondant aux principaux antibiotiques employés aujourd’hui. Parmi eux, 29 ont été détectés au moins une fois et 6 ont été observés dans au moins 75% des échantillons. Les nuages contenaient en moyenne 8 000 bactéries -notamment d’origine végétale- dont 5 à 50 % pourraient être vivantes et potentiellement actives, et plus de 20 000 copies de gènes d’antibiorésistance par millilitre d’eau^1,2. 

Les chercheurs ont constaté que la distribution de ces gènes variait selon l’origine géographique des masses d’air prélevées. Par exemple, les gènes de résistance aux quinolones, des antibiotiques dont l’utilisation a été restreinte depuis plusieurs années du fait des antibiorésistances qu’ils favorisent, étaient plus abondants dans les nuages océaniques élevés. Les gènes de résistance aux sulfamides et aux tétracyclines étaient quant à eux plus présents dans les nuages formés sur les surfaces continentales, peut-être à cause de leur large utilisation dans l’élevage. 

Des réservoirs de gènes de résistance aux antibiotiques moutonnent au-dessus de nos têtes  

Les chercheurs ont extrapolé leurs mesures au volume total de nuages autour de la terre en considérant que tous auraient la même concentration en gènes de résistance aux antibiotiques. Résultats : chaque année, environ 70 millions de trillons (10²⁴) de ces gènes transiteraient par les nuages, dont environ 3% pourraient retomber sur la surface de la terre. 

Cette étude met en lumière l’atmosphère comme l’une des voies de dissémination des facteurs de résistance aux antibiotiques dans le monde : des études permettant de localiser les sources d’émissions des bactéries pourraient permettre de limiter leur dispersion.

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Les champignons ont longtemps été négligés par les études sur le microbiote intestinal (MI) au profit de ses microorganismes majoritaires, les bactéries. Leurs relations avec les communautés bactériennes du MI et l’impact des antibiotiques sur le mycobiote intestinal restent ainsi méconnus. Des chercheurs français se sont emparés du sujet en étudiant l’effet de l’amoxicilline-acide clavulanique (AMC) sur le MI bactérien et fongique de souris et de nourrissons.

Une baisse imprévue et antibiotique-dépendante de la charge fongique intestinale

Leur étude sur des souris conventionnelles a montré, comme attendu, qu’AMC administré pendant 10 jours diminuait la quantité de bactéries présentes dans les fèces et les intestins. Mais le traitement y a aussi réduit fortement la population fongique globale par rapport aux témoins, ce qui était nettement plus surprenant ! Un « cocktail » d’antibiotiques à large spectre (ampicilline, métronidazole, néomycine, vancomycine [VA]…) a eu le même impact. Cependant, lorsque des souris ont reçu une TMF d’une personne adulte en bonne santé, la réponse du mycobiote au traitement s’est révélée antibiotique-dépendante : la charge fongique était bien diminuée avec AMC, mais augmentée avec VA. En parallèle, les chercheurs ont analysé 19 échantillons de MI de 7 nourrissons de 2 à 4 mois traités par amoxicilline (AMX) pour une otite moyenne : cet antibiotique, très proche d’AMC, a aussi réduit la charge bactérienne et fongique entre le début et la fin du traitement.

Un équilibre bactérien et fongique transformé par l’amoxicilline-acide clavulanique

Les chercheurs ont constaté que la diversité alpha et bêta de la population fongique des fèces de souris conventionnelles traitées par AMC avait diminué, avec cependant une augmentation de la part des Aspergillus, Cladosporium et Valsa par rapport aux souris non traitées. La diversité alpha bactérienne était également réduite, mais une analyse différentielle a mis en évidence un remaniement dans les familles bactériennes du MI après traitement, avec une augmentation des Enterobacteriaceae.

Soupçonnant un lien entre l’accroissement de cette famille de bactéries et la réduction de la charge fongique, les chercheurs ont incubé 13 isolats bactériens issus des fèces de souris traitées par AMC avec S. cerevisiae : 9 ont inhibé la croissance de la levure, tous des Enterobacteriaceae. Ces Enterobacteriaceae, en particulier E. hormaechei, ont diminué aussi la croissance de Candida albicans. De plus, chez la souris avec TMF humain, la colistine qui cible les Enterobacteriaceae a engendré une augmentation de la charge fongique intestinale. Après d’autres tests in vitro et in vivo leur permettant d’observer les interactions entre bactéries et champignons intestinaux, les chercheurs ont estimé que les Enterobacteriaceae étaient au moins en partie impliquées dans la dysbiose du mycobiote intestinal engendrée par AMC. Plusieurs mécanismes pourraient être en jeu, notamment une compétition entre ces bactéries et les champignons pour certains nutriments.

La fin d’un paradigme ?

Bien qu’elle porte sur la souris et une petite cohorte de nourrissons, cette étude met à mal à une idée reçue : tous les antibiotiques ne favorisent pas la prolifération de champignons dans le MI. L’amoxicilline-acide clavulanique, un antibiotique largement prescrit, diminue l’abondance globale de la population fongique intestinale tout en remodelant la composition du MI en espèces de champignons et bactéries. Ces travaux dévoilent également les liens étroits qu’entretiennent les communautés bactériennes avec les champignons du microbiote intestinal par les altérations complexes que peuvent induire les antibiotiques sur l’équilibre de leurs populations. La confirmation de ces résultats sur de plus larges cohortes pourrait conduire à des adaptations de pratique médicale, en particulier dans des situations où le mycobiote jouerait un rôle important sur la santé du patient.

Nous ne sommes pas tous égaux devant la dépression : les femmes sont deux fois plus touchées que les hommes, sans doute en raison de différences hormonales. Il a été démontré chez la souris que la diminution des taux d'œstradiol entrainait un syndrome dépressif.  L’œstradiol est excrété par voie biliaire dans le système digestif et partiellement réabsorbé. Or de précédents travaux ont montré que le passage des hormones stéroïdiennes au contact de notre microbiote digestif pouvait affecter leur taux sérique. Pour en savoir plus sur les mécanismes en jeu, une équipe chinoise a suivi 91 femmes trentenaires dépressives et 98 autres sans dépression.

Le microbiote responsable

Les résultats montrent que chez les femmes dépressives, les taux d’œstradiol s’avèrent nettement inférieurs (54 pg/mL vs 95 pg/mL). Et leur microbiote pourrait être responsable : in vitro, en 2 heures, le microbiote de 5 femmes dépressives s’avère capable de dégrader 77,8 % des 100 mg/L d’œstradiol ajoutés, contre seulement 19,3 % pour le microbiote de 5 femmes sans dépression. En outre, une transplantation de ce « microbiote dépressif » à des souris suffit à faire décliner les taux d’œstradiol sérique des rongeurs et leur moral.

Klebsiella aerogenes en ligne de mire

La responsable de cette dégradation serait la bactérie Klebsiella aerogenes. Une expérience de gavage le confirme : des souris consommant K. aerogenes affichent des taux d’œstradiol réduit et des syndromes dépressifs ; l’administration d’un antibiotique à laquelle la bactérie est sensible suffit à supprimer les symptômes. Tout laisse donc à penser que K. aerogenes dégraderait l’œstradiol. D’ailleurs, la bactérie peut exprimer le gène codant pour l’enzyme responsable de cette dégradation. Et, chez les femmes dépressives, cette bactérie et cette enzyme s’avèrent plus abondantes. Mais K. aerogenes pourrait ne pas être la seule bactérie intestinale capable de produire cette enzyme. D’autres bactéries, comme Bacteroides thetaiotaomicron et Clostridia, pourraient aussi être impliquées.

Cibler les bactéries

Ces premiers résultats pourraient ouvrir de nouvelles voies de traitement pour réduire la dépression chez les femmes : l'œstrogénothérapie substitutive. Selon les auteurs, les bactéries dégradant l'œstradiol dans l'intestin, voire les enzymes exprimées par ces bactéries, pourraient donc constituer de bien meilleures cibles.

La nature est ainsi faite que les femmes, sans troubles hormonaux spécifiques, de leur puberté à leur ménopause, sont soumises à un yoyo hormonal mensuel. 
Avec, à la clé, un moral en dents de scie. Au rang des hormones incriminées : l’œstradiol, qui augmente durant la première moitié du cycle et diminue ensuite. De quoi expliquer un pic de libido à l’ovulation (quand cette hormone est à son pic), un moral à toute épreuve pendant la grossesse (taux records) mais aussi les coups de mous ressentis en seconde partie de cycle. Mais pas seulement. Chez les femmes en dépression et en pré-ménopause, les taux sanguins d’œstradiols seraient pratiquement deux fois plus faibles que chez des femmes du même âge sans idées noires. Et les minutieux travaux d’une équipe chinoise semblent désigner une responsable de ces troubles : la bactérie intestinale Klebsiella aerogenes.

Quand le microbiote inactive nos hormones

Il faut en effet savoir que, en bonne santé, l’œstradiol est une hormone que nous sécrétons dans notre système digestif via la bile, et que nous réabsorbons ensuite. Sauf que le temps de ce voyage intestinal, l’hormone entre au contact de notre microbiote local. Or, certaines bactéries, et notamment K. aerogenes, seraient capables de produire une molécule appelée 3b-hydroxysteroid dehydrogenase (3b-HSD), une enzyme qui a comme effet de découper chimiquement l’œstradiol et de l’inactiver.

D’ailleurs, les 91 femmes trentenaires dépressives en pré-ménopause qui ont accepté de se prêter à l’expérience possèdent dans leur flore intestinale une quantité plus importante de cette bactérie et de cette enzyme, comparativement aux 98 femmes d’âge identique mais pas en dépression. Et si l’on mélange in vitro (sidenote: In vitro Se dit d’une expérience réalisée en éprouvette, en dehors d’un organisme vivant. ) leur microbiote intestinal avec de l’œstradiol, celui-ci en dégrade les ¾ en seulement deux heures… alors qu’un microbiote des femmes non dépressives en détruit quatre fois moins. Enfin, une transplantation du microbiote de femmes dépressives en pré-ménopause, ou simplement de la bactérie K. aerogenes, à des souris suffit à rendre les rongeurs dépressifs.

Traiter le mal à la racine

Ces travaux, qui dévoilent l’implication du microbiote dans la dépression chez la femme en pré-ménopause et les mécanismes mis en jeu, pourraient remettre en question la prise en charge des femmes dépressives et leur santé. A l’heure actuelle, on leur propose un traitement hormonal « substitutif », qui revient à les supplémenter en œstrogènes. Mais la cause de ces troubles de santé, à savoir les bactéries présentes dans le microbiote intestinal et responsables de la dégradation de cette hormone, ne sont pas inquiétées. D’où un risque de rechute lors de l’arrêt du traitement. Pour les auteurs, il faut traiter le mal à la racine : cibler directement les bactéries dégradant l'œstradiol dans l'intestin, voire les enzymes exprimées par ces bactéries.