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Cada vez más pruebas revelan que el microbioma intestinal influye en la medida en la que los inhibidores del punto de control inmunitario (ICI), como el inhibidor de PD-1, funcionan contra el cáncer. No obstante, hasta ahora no estaba claro si los antibióticos administrados poco antes de la inmunoterapia afectaban al resultado, especialmente en el cáncer gástrico avanzado.

En un innovador estudio publicado en Cell Reports Medicine ¹, un equipo internacional de investigación proporciona datos convincentes de 329 pacientes de que tomar antibióticos en un plazo de un mes antes de empezar el tratamiento de bloqueo de PD-1 conlleva consecuencias negativas.

Los análisis desvelan una brecha en la supervivencia

En el análisis multicéntrico, se descubrió que el 44-46 % de los pacientes con cáncer gástrico avanzado habían tomado antibióticos en los 28 días anteriores a recibir la inmunoterapia. Este grupo tratado previamente con antibióticos (pATB) experimentó tasas de respuesta marcadamente inferiores (1,5 % frente al 11,8 %) y un tiempo de supervivencia más breve en comparación con el grupo no pATB cuando se le administró un tratamiento anti-PD-1 (sidenote: Anti-PD-1 inmunoterapia basada en inhibidores de los puntos de control (checkpoints) del sistema inmunitario, que bloquea la inactivación por el tumor del sistema de reconocimiento relacionado con la proteína PD-1 presente en la superficie de los linfocitos T. Esto permite restablecer la eficacia del sistema inmunitario contra las células tumorales. )  (pembrolizumab o nivolumab).

Sorprendentemente, no hubo ninguna diferencia en la supervivencia en comparación con el grupo que tomó antibióticos antes de recibir quimioterapia (n = 101 pacientes que recibieron irinotecán como quimioterapia), lo que apunta a que se debe a mecanismos específicos de la inmunoterapia.

Alteración del microbioma y el sistema inmunitario

Para descifrar estos mecanismos, el equipo llevó a cabo una secuenciación genética del microbioma con ADN genómico bacteriano extraído de muestras de heces de 24 pacientes tratados con anti-PD-1. De este modo, se cuantificó el número de especies de bacterias y los cambios de cantidad causados por los antibióticos.

Además, secuenciaron células sanguíneas inmunitarias en el nivel de una única célula, lo que permite una minuciosa comparación de las frecuencias y propiedades de subgrupos celulares.

Los investigadores descubrieron dos efectos interconectados principales de la exposición previa a antibióticos que pueden frustrar la eficacia de los inhibidores de PD-1:

• Una menor diversidad general de bacterias intestinales, especialmente menos «bacterias buenas», como Lactobacillus gasseri.
• Un aumento de linfocitos T CD8+ exhaustos sobrecargados de PD-1 y otros puntos de control inmunitarios inhibidores, en lugar de linfocitos T efectores más robustos.

Mediante análisis informáticos adicionales, se demostró que los parámetros inmunitarios y del microbioma estaban estadísticamente asociados a los resultados de los pacientes. Por ejemplo, una mayor cantidad de Lactobacillus gasseri estaba vinculada con una mayor supervivencia sin progresión y supervivencia general. Por el contrario, un enriquecimiento desproporcionado de la frecuencia de linfocitos T CD8+ exhaustos circulantes predijo un peor pronóstico.

¿Cree que los análisis de muestras de heces se añadirán pronto a las pruebas que permiten identificar a las personas con Alzheimer de inicio temprano para que puedan ser derivadas más rápidamente hacia tratamientos más adaptados?

Lógicamente, la primera pregunta que uno se hace al leer este artículo es preguntarse si el análisis de la microbiota se podría utilizar para identificar a las personas con EA en una fase temprana o preclínica. Desde un punto de vista neurológico, lo respuesta es más bien negativa. 
De hecho, los datos actuales, tanto en la EA declarada como en la preclínica, no permiten identificar una microbiota «tipo», que permita distinguirla de una población testigo durante un análisis rutinario de heces. Y, sobre todo, actualmente existen marcadores de EA fiables incluso en la fase preclínica, que son fáciles de utilizar en la clínica. Si dejamos a un lado las imágenes obtenidas por TEP, que no son accesibles en todos los centros y el análisis del líquido cefalorraquídeo por punción lumbar -que se puede considerar una técnica invasiva- en la actualidad es posible detectar modificaciones del nivel de expresión y/o de fosforilación en ciertas proteínas implicadas en el proceso neurodegenerativo en el plasma y, por tanto, con una simple extracción de sangre, tanto en la EA declarada como en la preclínica [3].

¿Compartiría esta publicación con sus pacientes para explicar la relación entre la microbiota intestinal y el cerebro, para reforzar la función clave que desempeña la microbiota intestinal en la salud humana?

Para terminar con un tono más positivo, es innegable que este artículo, al demostrar por primera vez una modificación de la composición de la microbiota en la EA preclínica, aporta nuevos argumentos para pensar que la microbiota podría influir en la aparición de la EA, en una fase temprana. En este contexto, se podría poner el resumen y su vulgarización a disposición del gran público o de ciertos pacientes, para insistir en el importante papel de la microbiota para la salud. Sin embargo, en el futuro será conveniente comprobar que estos resultados puedan ser reproducidos de manera independiente por otros equipos.

Aborto espontáneo recurrente: estudio de un caso de trasplante de microbiota vaginal (TMV) 

^{Wrønding T, Vomstein K, Bosma EF et al. Antibiotic-free vaginal microbiota transplant with donor engraftment, dysbiosis resolution and live birth after recurrent pregnancy loss: a proof of concept case study. EClinicalMedicine 2023; 61.}

Este caso tiene un claro interés científico. Una mujer con antecedentes de abortos tardíos y disbiosis vaginal grave se somete a un trasplante de microbiota vaginal (TMV). Cinco meses después, se queda embarazada, con una flora vaginal sana, y posteriormente da a luz a un bebé a término. Sin embargo, hay que tener en cuenta las limitaciones del estudio: se trataba de una única paciente diagnosticada con síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (APLS, una trombofilia asociada a abortos espontáneos). Además, la terapia recibida en este caso de APLS durante su último embarazo puede explicar los resultados en parte o en su totalidad.
Antes del trasplante, esta mujer de 30 años, madre de un hijo, había sufrido una serie de abortos espontáneos, algunos de ellos tardíos (en la semana gestacional 27 en 2019, y en las semanas 17 y 23 en 2020). Durante los nueve años anteriores, se había quejado de picores y flujo vaginal, que empeoraron durante sus intentos de embarazo, a pesar del tratamiento. Y tenía razón ya que, en julio de 2021, su microbiota vaginal mostraba una disbiosis muy fuerte, con una dominancia del 91,3 % de Gardnerella spp. De acuerdo con un protocolo de uso compasivo, en septiembre de 2021 se realizó un TMV de una donante sana, el día 10 de su ciclo menstrual, sin pretratamiento antibiótico. Mientras que los antibióticos administrados por vía oral o vaginal (metronidazol o clindamicina) pueden tener una tasa de curación de la disbiosis vaginal del 80 %-90 % un mes después del tratamiento, la tasa de recaída puede ser de hasta el 60 % tras un año, con el riesgo añadido de resistencia. El TMV corrigió rápidamente la disbiosis y sus síntomas y, durante varios meses, las cepas de Lactobacillus similares a las de la donante se volvieron dominantes. En febrero de 2022, la paciente se quedó embarazada de forma natural. Recibió tratamiento para su APLS durante el embarazo1. El seguimiento regular de su microbiota vaginal reveló la reaparición de Gardnerella spp. (41,8 %) en la sexta semana de gestación. Inicialmente, se planificó un segundo TMV para dos semanas más tarde, pero para el día en cuestión, L. crispatus había vuelto a dominar la microbiota de la paciente. Al final del embarazo, nació un niño perfectamente sano por cesárea programada. Aunque estos resultados deben confirmarse con otros estudios clínicos, sugieren que el TMV puede servir como tratamiento para pacientes con disbiosis vaginal grave, incluidas las que corren riesgo de complicaciones tras la fecundación in vitro. Para los autores, este estudio de caso sirve como prueba de concepto, pero también ofrece esperanzas para terapias basadas en la modulación de la microbiota vaginal.

Dieta personalizada basada en la microbiota para mejorar la prediabetes

^{Ben-Yacov O, Godneva A, Rein M, et al. Gut microbiome modulates the effects of a personalised postprandial-targeting (PPT) diet on cardiometabolic markers: a diet intervention in pre-diabetes Gut 2023;72:1486-1496.}

Los investigadores del Instituto Weizmann han sido pioneros en el desarrollo de enfoques dietéticos personalizados basados en la microbiota intestinal (MI). En este trabajo, Ben-Yacov et al. estudiaron los efectos de la dieta posprandial personalizada (PPT) frente a la dieta mediterránea (MED) sobre los factores de riesgo cardiometabólico. En general, se sabe que la alimentación afecta a la salud cardiometabólica, pero apenas se ha estudiado de forma longitudinal si la MI modula estos efectos. En este ensayo de 6 meses de duración, se asignaron aleatoriamente 225 adultos prediabéticos a los grupos PPT y MED.
La dieta PPT se basó en un algoritmo y la dieta MED en el criterio de un dietista. En general, la intervención con la dieta PPT siguió un patrón bajo en carbohidratos y alto en grasas, ya que los carbohidratos son un componente importante en la respuesta de la glucosa posprandial. En comparación con la dieta MED, la intervención con la dieta PPT aumentó más la diversidad y riqueza de la MI. En el grupo PPT aumentó el consumo de algunos alimentos ricos en catequinas, como el chocolate negro y los anacardos. Esto se asoció además con el enriquecimiento de Flavonifractor plautii, que participa en el metabolismo de las catequinas flavonoides. 
Según un modelo estadístico, los cambios en especies de MI específicas mediaron parcialmente los efectos de la dieta en los resultados clínicos. Por ejemplo, el cambio en UBA11471 sp000434215 (del orden Bacteroidales) medió parcialmente el efecto del cambio en el consumo de «aceites y grasas de la dieta mediterránea» en el resultado de la HbA1c. La HbA1c es una hemoglobina glicosilada que se utiliza para evaluar la diabetes. Se descubrió que tres especies bacterianas (de los órdenes Bacteroidales, Lachnospiraceae y Oscillospirales) mediaban el efecto de la dieta PPT con los resultados clínicos de la HbA1c, el colesterol HDL y los triglicéridos.
En conclusión, el estudio apoya el papel de la MI en la modificación de los efectos de los cambios en la alimentación sobre los resultados cardiometabólicos y avanza en el concepto de nutrición de precisión para reducir la comorbilidad en la prediabetes.

Metaboloma fecal en la enfermedad inflamatoria intestinal

^{Vich Vila A, Hu S, Andreu-Sánchez S, et al. Faecal metabolome and its determinants in inflammatory bowel disease. Gut 2023; 72: 1472-85.}

La colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC) son subtipos de enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Se sabe que diversos metabolitos microbianos afectan a las reacciones inflamatorias, que son agentes importantes en la EII. Sin embargo, son escasos los estudios de metabolómica fecal no dirigidos en pacientes con EII. En este estudio se evaluó el potencial de los metabolitos fecales como biomarcadores de la EII. El estudio incluyó a 255 pacientes control sanos y a 424 pacientes con EII. Los análisis metabolómicos no dirigidos se acompañaron de análisis de datos de la composición de la microbiota intestinal, secuenciación del exoma y de matrices genómicas en ambas cohortes. Los metabolomas de los grupos con EII se caracterizaban por una disminución de las vitaminas y las moléculas relacionadas con los ácidos grasos. Además, los pacientes con EII tenían niveles más altos del compuesto fenólico p-cresol sulfato, que se origina cuando las bacterias intestinales fermentan las proteínas. Los pacientes con CU tenían los niveles más bajos de ácidos grasos de cadena corta antiinflamatorios fecales. Para identificar posibles biomarcadores, se utilizó un enfoque de aprendizaje automático para predecir los fenotipos de la enfermedad. La proporción de esfingolípidos y L-urobilina variaba entre las muestras con EII y sin EII. En los pacientes con EII, el aumento de patobiontes se dio conjuntamente con mayores niveles de esfingolípidos, etanolamina y ácidos biliares primarios. En los pacientes con EC, la resección de la válvula ileocecal se asoció con cambios en los niveles de 212 metabolitos, como el ácido cólico. Además, la resección se asoció a una menor abundancia de Faecalibacterium prausnitzii, que también afectó negativamente a los niveles de metabolitos antiinflamatorios. Un análisis de mediación demostró que las asociaciones observadas entre el estilo de vida, los factores clínicos y los metabolitos fecales se debían a alteraciones de la microbiota intestinal. En conjunto, el estudio muestra el potencial de los metabolitos fecales como biomarcadores de la EII y que, a pesar de la influencia del estilo de vida, la genética y la enfermedad, los microbios intestinales son fuertes predictores de los niveles de metabolitos fecales.

Un punto de control modulado por la microbiota dirige las células T intestinales inmunosupresoras hacia el cáncer

^{Fidelle M, Rauber C, Alves Costa Silva C, Tian AL, et al. A microbiota-modulated checkpoint directs immunosuppressive intestinal T cells into cancers. Science 2023; 380: eabo2296.}

La resistencia de los cánceres al tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI) puede ser consecuencia del tratamiento con antibióticos (ABX), que puede involucrar a la microbiota intestinal. Sin embargo, esta relación no se ha estudiado ampliamente. Por ello, Fidelle y colaboradores abordaron estas lagunas utilizando un modelo de roedores y pacientes humanos. Según la bibliografía, las bacterias intestinales pueden inducir la diferenciación de los linfocitos cebados en los ganglios linfáticos mesentéricos o que se dirigen a la lámina propia intestinal y expresan a integrina α4β7 en interacción con su contrarreceptor, la molécula de adhesión celular adresina de la mucosa 1 (MAdCAM-1), que se expresa en las vénulas endoteliales altas (HEV). Esto impide de manera importante la inmigración de células Treg17 a los tumores intestinales, lo que puede comprometer aún más los efectos anticancerígenos de los ICI. Las Th17 son un subconjunto de células T helper proinflamatorias definidas por su producción de interleucina 17 (IL-17). Estas células están relacionadas con las células T reguladoras y con las señales que hacen que las Th17 inhiban la diferenciación de las Treg. 
En roedores, el tratamiento con ABX redujo la expresión de MAdCAM-1. Esto podría explicarse debido a la recolonización intestinal por parte del género Enterocloster. Además, la administración oral de Enterocloster fue suficiente para reducir la expresión de MAdCAM-1. La restauración de la expresión de MAdCAM-1 en la HEV ileal mediante trasplante microbiano fecal o bloqueo de IL-17A revirtió los efectos inhibidores del ABX. 
La expresión ectópica de MAdCAM-1 en el hígado provocó un mantenimiento local de células α4β7+ Treg17 enterotrópicas. Este mantenimiento redujo aún más su acumulación en los tumores y mejoró la eficacia de la inmunoterapia en ratones. En las cohortes de pacientes con cáncer de pulmón, riñón y vejiga, los niveles séricos bajos de MAdCAM-1 tuvieron un impacto de pronóstico negativo. En conclusión, el eje MAdCAM-1–α4β7 debería considerarse preferentemente en la inmunovigilancia del cáncer.

El entorno —alimentación, higiene, lugar y modo de vida, contaminantes, medicamentos... – moldea la evolución y la composición de la microbiota intestinal. ¡Pero la genética también!

Las alteraciones de la microbiota se asocian a ciertas enfermedades, como la obesidad o la alergia. Dado que el modo de vida contribuye a las alteraciones de la microbiota que influyen en las enfermedades, un equipo de investigadores examinó el impacto de la urbanización sobre la microbiota intestinal liberándose de la influencia de la genética.

Los fulanis de Senegal como modelo de estudio

Reclutaron a 60 mujeres jóvenes senegalesas fulanis, así como a los bebés que acababan de tener, en su mayoría por vía vaginal. Todas las mujeres pertenecían a la misma etnia y, por lo tanto, presentaban unidad genética. En cambio, vivían en entornos radicalmente diferentes: 

• La mitad vivía en un entorno «tradicional» (rural) con poco o ningún acceso a las comodidades (electricidad, centros de salud, agua corriente…) y una alimentación poco diversificada.
• La otra mitad vivía en Dakar (urbano) con electricidad, agua corriente y acceso a los servicios sanitarios, así como una alimentación mucho más diversificada.

Las madres «urbanas» tenían un índice de masa corporal (IMC) (sidenote: Indice de Masa Corporal (IMC) El Indice de Masa Corporal (IMC) evalúa la constitución de una persona al estimar la masa grasa corporal calculada por una relación entre el peso (kg) y la altura (m). https://www.nhlbi.nih.gov/health/educational/lose_wt/BMI/bmicalc.htm https://www.euro.who.int/en/health-topics/disease-prevention/nutrition/a-healthy-lifestyle/body-mass-index-bmi ) más elevado que las madres «rurales».

Los científicos obtuvieron muestras de heces de las madres y los bebés en dos momentos: en los 6 primeros meses de vida de estos últimos (T1) y 1 año después (T2).

Mejores condiciones de vida, pero consecuencias nefastas sobre la microbiota intestinal

Los investigadores observaron en los lactantes urbanos un «retraso de maduración» de la microbiota intestinal, caracterizado por una menor diversidad microbiana. Este déficit no se observó en los lactantes rurales. Esto podría indicar que las condiciones sanitarias del medio urbano o también la contaminación o la alimentación influyen sobre la evolución de la microbiota.

En cambio, las diferencias de composición de la microbiota entre bebés urbanos y bebés rurales eran menos importantes que las existentes entre mujeres urbanas y mujeres rurales. Según los autores del estudio, esto podría explicarse por el hecho de que los bebés estuvieron expuestos durante menos tiempo que sus madres a ciertos factores de urbanización, como la alimentación, ya que la diversificación alimentaria no se produce, en general, hasta el sexto mes. 

Siempre según los autores, el hecho de que las madres urbanas estén expuestas a un mayor número de factores —no solo la urbanización, sino también la mayor prevalencia de parasitosis y sobrepeso que las madres urbanas— también podría ser la causa de estas diferencias.