¿QUÉ SE SABE YA SOBRE ESTE TEMA?

La ingesta de alimentos es fundamental para la supervivencia de los animales, y la regulación inadecuada del comportamiento alimentario desencadena graves consecuencias metabólicas y psiquiátricas, como la obesidad y la anorexia [2]. En la ingesta de alimentos intervienen procesos complejos que van desde el procesamiento y la absorción de nutrientes en el intestino y su periferia hasta el sistema nervioso central, que regula el apetito y dirige la alimentación. Gran parte de la atención en el campo de la biología del apetito se ha centrado en la caracterización de los circuitos neuronales implicados en la alimentación, como las neuronas que expresan el péptido relacionado con el agutí (AgRP) en el núcleo arqueado del hipotálamo y que son necesarias para la alimentación homeostática [3]. Más recientemente, se ha demostrado que el intestino y los microbios que residen en él regulan el metabolismo [4] y ciertos aspectos del comportamiento alimentario [5]. No se ha determinado si los compuestos producidos por los microbios influyen en el apetito. Los ácidos grasos de cadena corta, como subproducto de la fermentación microbiana, reducen la ingesta de alimentos en ratones [6].

Sin embargo, hasta el momento no se había demostrado una vía intestino-cerebro que relacionara los compuestos microbianos con los procesos neuronales que regulan el apetito y el comportamiento alimentario. Se ha sugerido que el receptor de reconocimiento de patrones microbianos Nod2 interviene en la alimentación, ya que los ratones con el gen Nod2 inactivado muestran un mayor aumento de peso cuando se les alimenta con una dieta con alto contenido de grasas [7]. Además, el componente de señalización de Nod2, el factor nuclear kB (NFkB) se expresa en las neuronas del hipotálamo, y su activación hipotalámica regula el equilibrio energético [8]. Esto sugiere que el hipotálamo puede presentar un punto de integración único para las señales derivadas del microbioma y los comportamientos alimentarios.

¿CUÁLES SON LOS PRINCIPALES RESULTADOS APORTADOS POR ESTE ESTUDIO?

Los autores demostraron que la activación de la señalización de Nod2 en el hipotálamo afectaba al comportamiento alimentario y termorregulador de los ratones (Figura 1). Se descubrió que Nod2 se expresaba en las neuronas en múltiples regiones del cerebro de los ratones, como el cuerpo estriado, el tálamo y el hipotálamo. A continuación, los autores investigaron si los muropéptidos radiomarcados podían llegar al cerebro cuando se introducían por el tubo gastrointestinal directamente o a través de bacterias radiomarcadas. Ambos métodos de administración dieron lugar a la acumulación de muropéptidos en el cerebro.

Para investigar el papel funcional de Nod2 en las neuronas, se utilizaron modelos de ratones con genes inactivados secundarios cuyo objetivo era la inhibición de Nod2 para demostrar que los ratones hembra de edad avanzada con Nod2 suprimido en las neuronas inhibidoras que expresan el transportador vesicular de GABA (Vgat/ Slc32a1) presentan un aumento de peso y un control desregulado de la temperatura. La medición de la expresión de Fos en el cerebro reveló que los ratones hembra de mayor edad presentan una mayor actividad neuronal en las regiones del núcleo arqueado y dorsomedial del hipotálamo. A continuación, los autores inyectaron virus adenoasociados (AAV) que expresan ECR en ratones Nod2flox para eliminar la expresión de Nod2 localmente en las neuronas inhibidoras del núcleo arqueado del hipotálamo, lo que ha demostrado que la insuficiencia de Nod2 en las neuronas hipotalámicas era suficiente para provocar cambios de peso y desregulación de la temperatura (Figura 2)

Por último, para examinar la función de la microbiota en los cambios relacionados con Nod2 en la regulación del apetito y de la temperatura, los autores trataron a ratones con Nod2 específico de las neuronas del hipotálamo inactivado con antibióticos de amplio espectro. En los ratones con insuficiencia de Nod2 en el hipotálamo que recibieron un tratamiento con antibióticos se observó un apetito y un aumento de peso normales hasta la retirada de los antibióticos, momento en el que presentaron un mayor apetito y un aumento de peso en comparación con los ratones testigo sin insuficiencia de Nod2. Estos datos sugieren que los productos derivados de la microbiota pueden modular el apetito en los ratones hembra mediante un mecanismo dependiente de Nod2.

¿CUÁLES SON LAS CONSECUENCIAS EN LA PRÁCTICA?

En este interesante y novedoso trabajo, Gabanyi et al. han identificado un papel funcional para la expresión de Nod2 en las neuronas del hipotálamo para la regulación del apetito y de la temperatura en ratones hembra de edad avanzada, pero no en ratones macho. Aún hay que esclarecer los mecanismos celulares y moleculares que determinan este efecto. Las diferencias debidas al sexo en la composición del microbioma pueden desempeñar una función en las disimilitudes en la respuesta ante la insuficiencia neuronal de Nod2. Sin embargo, los autores no investigaron la composición microbiana. Por otra parte, además de los muropéptidos, existen otros productos derivados de los microbios y estímulos endógenos que pueden regular la expresión o la activación de Nod2 [9], aunque no se tratan en este estudio. Se necesitan más datos para distinguir la actividad y la contribución de estos estímulos alternativos de los muropéptidos. Otros posibles factores que contribuyen a los resultados que se recogen en el trabajo pueden ser el aumento de la permeabilidad del intestino y de la barrera hematoencefálica que se produce con la edad, que posiblemente permita que un mayor número de moléculas derivadas de los microbios entren en la circulación desde el intestino y se acumulen en el cerebro [10]. Se necesitan más investigaciones para aclarar la función que desempeña el sexo y la edad en los fenotipos observados.

¿QUÉ SE SABE YA SOBRE ESTE TEMA?

Actualmente se reconoce que la leche materna (LM) es la mejor elección para alimentar a un recién nacido, y en particular si ha nacido con un muy bajo peso < 1250 g (MBPN). En las unidades de cuidados intensivos, cuando la lactancia materna es imposible, se recomienda recurrir a la donación de leche humana pasteurizada (LHP) a través de un banco de leche. Además, a menudo suele ser necesario enriquecer la LM o la LHP para garantizar un crecimiento óptimo. Esto se suele realizar con enriquecedores derivados de leche de vaca (EDLV) y, más recientemente, con enriquecedores derivados de leche humana (EDLH). Por otro lado, se sabe que los recién nacidos de MBPN tienen una microbiota intestinal anormal. Sin embargo, no se sabe cómo se podría mejorar la composición de esta microbiota intestinal con los nutrientes utilizados actualmente en recién nacidos de MBPN.

Es necesario hacer estudios clínicos para determinar las repercusiones de estos distintos enriquecimientos en la microbiota intestinal de los recién nacidos de MBPN.

¿CUÁLES SON LOS PRINCIPALES RESULTADOS APORTADOS POR ESTE ESTUDIO?

El estudio aleatorizado controlado Opti- Mom incluyó a 119 recién nacidos con un peso al nacer de < 1250 g, 56 EDLV y 63 EDLH. La mediana del término y del peso al nacer fue de 880 g y 27,9 semanas, sin diferencias en los distintos parámetros de los 2 grupos. Los recién nacidos EDLH tenían una menor diversidad microbiana (índice de Shannon) (p < 0,005). Hubo un predominio de Proteobacteria y de Firmicutes en los 2 grupos, con una mayor abundancia relativa de Proteobacteria (p = 0,0003) como Enterobacteriaceae sin clasificar (p = 0,005) y menor abundancia de Firmicutes (p = 0,001) como Clostridium stricto sensu (p= 0,04) en EDLH que en EDLV (Figura 1). La abundancia bacteriana aumentó a lo largo del tiempo de manera regular en el grupo EDLV mientras que sufrió pocos cambios en el grupo EDLH (p= 0,03). La abundancia relativa de Clostridium stricto sensu (p = 0,04) era más alta en los recién nacidos con EDLV en comparación con EDLH y la de Enterobacteriaceae sin clasificar más baja (p = 0,005) (Figura 2). Tras la normalización de la abundancia de los taxones, aparecieron otras diferencias entre los géneros, con concentraciones más altas de Eubacteriaceae sin clasificar (p < 0,0001), Streptococcus (p = 0,0002) y Staphylococcus (p = 0,002), y más bajas de Clostridium stricto sensu (p = 0,04) en los recién nacidos con EDLH en comparación con EDLV. Estos cambios en la abundancia bacteriana se asociaron a cambios en las funciones microbianas. Por último, era posible predecir el tipo de enriquecedor administrado en función de las abundancias microbianas de las heces.

Los autores se interesaron por los efectos de los volúmenes de leche. En los 2 grupos, los mayores volúmenes de LM durante 3 días se asociaron con una mayor diversidad alfa, pero sin relación con la densidad bacteriana total. Con mayores volúmenes de LM, se observó una mayor abundancia relativa y normalizada de Veillonella en los 2 grupos, y de Streptococcus en el grupo EDLV. Se encontró una relación positiva entre volúmenes de LM y concentraciones de Staphylococcus en el grupo EDLH, y con Eubacteriaceae sin clasificar en el grupo EDLV.

Los volúmenes de LHP solo se asociaron a una mayor diversidad en el grupo EDLV, al igual que la densidad bacteriana. De la misma manera, se encontró una menor abundancia relativa y normalizada de Eubacteriaceae sin clasificar, Streptococcus, y mayor de Clostridium stricto sensu en los recién nacidos EDLV con volúmenes de LHP más altos.

Los volúmenes más altos de EDLV se relacionaban positivamente con la diversidad y la densidad bacterianas en el grupo EDLV, pero no en el grupo EDLH. Los volúmenes de EDLV se asociaron positivamente a abundancias relativas y normalizadas de Firmicutes y de Clostridium stricto sensu, mientras que los volúmenes de EDLH se asociaron positivamente a las abundancias relativas y normalizadas de Clostridium stricto sensu y negativamente a las de Staphylococcus.

¿CUÁLES SON LAS CONSECUENCIAS EN LA PRÁCTICA?

Este estudio demuestra que es importante entender el impacto de los distintos nutrientes utilizados en la microbiota intestinal de los recién nacidos de MBPN, para conseguir un efecto beneficioso en su salud a corto y largo plazo.

Dificultad para conciliar el sueño o para mantenerse dormido, despertar prematuro…, el insomnio afecta a un adulto mayor de 65 años de cada dos. Tiene consecuencias importantes para la salud, puesto que esta enfermedad crónica se acompaña a menudo de un declive cognitivo y una mayor mortalidad. Aunque los mecanismos se conocen mal, una explicación de la relación entre el insomnio y el declive cognitivo podría residir en el eje microbiota intestinal-cerebro. Un equipo de investigadores se centró en las relaciones entre la microbiota intestinal y el rendimiento cognitivo de 72 insomnes crónicos (entre ellos 56 mujeres) con una media de edad de 73,2 años. Se evaluaron dos factores que generalmente indican un declive cognitivo acelerado durante el envejecimiento: la calidad del sueño (medida objetiva por actigrafía (sidenote: Actigrafía Método de medição objetiva do sono baseada num aparelho similar a um relógio, levado no pulso ou no tornozelo, que deteta os movimentos do corpo e, assim, a atividade acordada. Este aparelho mede o tempo para adormecer, os eventuais despertares e a sua duração, etc. ) a lo largo de 2 semanas y subjetiva por autocuestionario) y el rendimiento cognitivo (15 variables medidas, 2 de ellas finalmente admitidas por ser más discriminantes).

La calidad del sueño asociada a la disbiosis intestinal

El análisis por secuenciación del gen del ARN de 16S de las muestras de heces de los pacientes pone en evidencia la presencia de 45 filos. Bacteroidetes predominaba (48 %), seguido de Firmicutes y, lejos detrás, Proteobacteria (6 %), es decir, una disminución de Firmicutes y Proteobacteria en provecho de Bacteroidetes con respecto a los pacientes sin problemas de sueño.²

Pero, sobre todo, en los 72 insomnes seguidos, la eficacia del sueño (es decir, el sueño objetivo y no sentido) y la cognición explicaban un 7,5 a 7,9 % de la variación total de la composición de la microbiota intestinal (en términos de variantes bacterianas y de géneros (sidenote: Variante de secuencia de amplicón Término que designa secuencias de ADN individuales recuperadas a partir de un análisis del gen marcador (esta técnica elimina las secuencias «parásitas» inducidas por la amplificación del gen y la secuenciación). Por lo tanto, este método se distingue del recuento de las UTO, unidad taxonómica operativa (Operational Taxonomic Unit), utilizado con mayor frecuencia, en el que las bacterias se agrupan sobre la base de similitudes de un gen dado que sirve de marcador taxonómico. ) ). Esto representa un impacto importante, comparable al provocado por los medicamentos, los parámetros sanguíneos, el tránsito, la dieta alimentaria, el estado de salud y los datos antropométricos, según un estudio precedente.³

¿Lachnoclostridium y Blautia implicados?

Además, el análisis de correlación mostró que una elevada presencia del género Lachnoclostridium se asociaba a un sueño eficaz y a un rendimiento cognitivo más elevados (tiempo de reacción más bajo). A la inversa, un rendimiento cognitivo menor se asociaba a una cantidad más elevada del género Blautia.

Este estudio aporta un nuevo elemento a la relación entre insomnio, cognición y microbiota intestinal. Aunque no permite deducir la menor causalidad, señala a la microbiota intestinal como potencial ayuda al diagnóstico de las personas mayores que padecen trastornos del sueño y declive cognitivo, e incluso como nueva diana terapéutica en el ámbito del envejecimiento.

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¿QUÉ SE SABE YA SOBRE ESTE TEMA?

Se ha relacionado a la microbiota intestinal en la fisiopatología de ciertos trastornos dolorosos crónicos, en concreto el dolor asociado al síndrome del intestino irritable (SII), y la fibromialgia [2]. Esta hipótesis se basa en gran parte en estudios que demuestran una asociación entre el nivel de dolor y las alteraciones en la composición de la microbiota intestinal, en las diferencias entre los umbrales de dolor de ratones criados de manera convencional y ratones axénicos, que se normalizan tras la colonización bacteriana, o en la capacidad de las bacterias para producir metabolitos neuroactivos in vitro [3]. Sin embargo, faltan datos que demuestren la causalidad y los mecanismos precisos que subyacen al dolor visceral inducido por la microbiota intestinal, así como la identificación de las especies bacterianas específicas implicadas. Los autores de este artículo observaron anteriormente que el dolor abdominal en pacientes con SII mejoraba tras la restricción de la ingesta de carbohidratos fermentables. Esta mejora se asociaba a cambios en los perfiles de la microbiota intestinal y a concentraciones más bajas de histamina en la orina [2], un conocido mediador implicado en la hipersensibilidad visceral [4]. En el presente artículo, los autores han estudiado las funciones de la microbiota intestinal que desencadenan la producción de histamina y la hipersensibilidad visceral utilizando ratones axénicos colonizados por la microbiota fecal de pacientes con SII o de personas sanas.

¿CUÁLES SON LOS PRINCIPALES RESULTADOS APORTADOS POR ESTE ESTUDIO?

En primer lugar se observó una correlación positiva entre la gravedad del dolor visceral y la concentración de histamina en la orina en una cohorte de pacientes con SII.

La hipersensibilidad visceral y la mecanosensibilidad intestinal, evaluada por la medición del potencial de acción en los nervios aferentes del colon, era más elevada en los ratones axénicos colonizados con la microbiota fecal de pacientes con SII con altos niveles de histamina en la orina en comparación con los colonizados con una microbiota asociada a bajos niveles de histamina en la orina. En efecto, se observó que la microbiota era la responsable de la producción de histamina en los pacientes con SII y de los altos niveles de este metabolito en la orina (Figura 1). Además, una dieta pobre en carbohidratos fermentables redujo la hipersensibilidad visceral provocada por la histamina.

Mediante un enfoque culturómico, se identificó la bacteria Klebsiella como la principal productora de histamina en los pacientes con SII que presentaban altos niveles de esta molécula en la orina.

En comparación con las personas sanas, los pacientes con SII presentaban una prevalencia más elevada de K. aerogenes y una abundancia relativa más elevada del gen de la histidina decarboxylasa (hdc), responsable de la producción de histamina. Desde un punto de vista mecanístico, la histamina producida por K. aerogenes estaba implicada en el reclutamiento de los mastocitos, por lo que influía en el fenotipo de dolor en los ratones. La expresión de H4R (receptor 4 de la histamina) aumentaba en el colon de ratones colonizados por la microbiota fecal de pacientes con SII que presentaban altos niveles de histamina en la orina. In vitro, el bloqueo de H4R bloqueaba la quimiotaxis de los mastocitos. Por último, in vivo, el bloqueo de H4R redujo las respuestas visceromotoras a la distensión colorrectal de los ratones colonizados con la microbiota fecal de pacientes con SII que presentaban altos niveles de histamina en la orina.

¿CUÁLES SON LAS CONSECUENCIAS EN LA PRÁCTICA?

Este estudio demuestra la función específica de la producción de histamina por ciertas bacterias de la microbiota intestinal en los síntomas dolorosos de un subgrupo de pacientes con SII, en el contexto de una alimentación rica en carbohidratos fermentables. Esto sugiere que la distensión intestinal relacionada con la producción de gases no es el principal desencadenante nociceptivo en estos pacientes. La identificación de K. aerogenes, o de otras bacterias productoras de histamina, podría guiar las recomendaciones dietéticas, los tratamientos dirigidos a la microbiota o el uso de antagonistas de los receptores H4 en un subgrupo de pacientes con SII.

COMPOSICIÓN Y FUNCIÓN DEL MICROBIOMA EN LOS PRIMEROS AÑOS DE VIDA

El microbioma intestinal de los lactantes empieza a desarrollarse al nacimiento como un ecosistema muy simple, cuya diversidad de especies aumenta durante unos 2 o 3 años (recuadro). Este proceso se produce de manera escalonada, con patrones comunes que se han identificado en varias poblaciones humanas (Figura 1). La colonización temprana comienza con especies precursoras que provienen principalmente del canal vaginal y de las heces maternas o de la piel, en función de si el bebé nace por vía vaginal o por cesárea, respectivamente. Los bebés nacidos por vía vaginal presentan una mayor abundancia de Lactobacillus, Prevotella y Sneathia, mientras que los nacidos por cesárea están colonizados en un principio por Staphylococcus, Propionibacterium y Corynebacterium. Los lactantes amamantados presentan una mayor abundancia de Bifidobacterium sp. y de Lactobacillus sp. en comparación con los lactantes alimentados con leche artificial, que presentan una mayor abundancia de Bacteroides, Enterobacteriaceae y Clostridiaceae. A medida que se introducen los alimentos sólidos, el microbioma intestinal se vuelve cada vez más diverso y se modifica para pasar a un estado de predominio de Bacteroidaceae, Lachnospiraceae y Ruminococcaceae que se conserva en la edad adulta (Figura 1) [1].

El intestino del lactante es el entorno en el que se produce un importante metabolismo que contribuye a la digestión, al metabolismo energético y a la educación inmunitaria. Gracias a la digestión microbiana de los componentes de la leche materna, las especies de Bifidobacterium reducen el pH luminal intestinal mediante la producción de lactato y acetato, lo que se considera una estrategia fundamental para aumentar la absorción intestinal de nutrientes. El acetato representa la mayor parte de los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) que se producen en el intestino del lactante, y está implicado en la prevención de infecciones por enteropatógenos [2]. Las bifidobacterias también intervienen en un proceso conocido como alimentación cruzada, en el que la producción de acetato y de lactato sirve como sustrato para el crecimiento de otras especies, como Roseburia, Eubacterium, Faecalibacterium, y Anaeroestipes, lo que favorece la diversidad del microbioma. Las especies de Bacteroides también pueden fermentar la leche materna, y son importantes productoras de propionato, un ácido graso de cadena corta. Las especies de Bacteroides también tienen una capacidad única para metabolizar los oligosacáridos derivados de la mucina [3]. Esta plasticidad metabólica les permite adaptarse a las condiciones intestinales fluctuantes entre comidas, así como tras el destete y la introducción de alimentos sólidos. Las especies de Bacteroides también son clave para la educación inmunitaria, pues constituyen una fuente importante de lipopolisacárido, un componente microbiano, además de propiciar el desarrollo de respuestas inmunitarias adaptativas tolerógenas en el intestino [4]. Dada su especial adaptabilidad al entorno intestinal del lactante, la transmisión demostrada de cepas de madre a hijo, su predominio en el intestino del lactante, su importancia para otros miembros de este ecosistema microbiano y los beneficios para el anfitrión, es probable que tanto Bacteroides spp. como Bifidobacterium spp. sean especies clave del microbioma del lactante humano (Figura 2).

FACTORES QUE SUSTENTAN EL MICROBIOMA EN LOS PRIMEROS AÑOS DE VIDA

Las especies precursoras tempranas pueden tener consecuencias duraderas para la trayectoria del microbioma intestinal del lactante a través de efectos prioritarios. Este proceso ecológico establece que la llegada temprana a un nuevo ecosistema desempeña un papel fundamental en la formación de la comunidad. Este proceso explica la influencia del tipo de parto en la composición inicial del microbioma infantil. Los estudios en grandes cohortes han identificado diferencias en el microbioma relacionadas con partos por cesárea que perduran durante meses después del nacimiento, lo que probablemente repercute en este período decisivo del desarrollo del anfitrión [5]. Algunas de estas para aumentar la absorción intestinal de nutrientes. El acetato representa la mayor parte de los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) que se producen en el intestino del lactante, y está implicado en la prevención de infecciones por enteropatógenos [2]. Las bifidobacterias también intervienen en un proceso conocido como alimentación cruzada, en el que la producción de acetato y de lactato sirve como sustrato para el crecimiento de otras especies, como Roseburia, Eubacterium, Faecalibacterium, y Anaeroestipes, lo que favorece la diversidad del microbioma. Las especies de Bacteroides también pueden fermentar la leche materna, y son importantes productoras de propionato, un ácido graso de cadena corta. Las especies de Bacteroides también tienen una capacidad única para metabolizar los oligosacáridos derivados de la mucina [3]. Esta plasticidad metabólica les permite adaptarse a las condiciones intestinales fluctuantes entre comidas, así como tras el destete y la introducción de alimentos sólidos. Las especies de Bacteroides también son clave para la educación inmunitaria, pues constituyen una fuente importante de lipopolisacárido, un componente microbiano, además de propiciar el desarrollo diferencias son una menor abundancia de Bacteroides y de Bifidobacterium spp., así como una mayor presencia de especies potencialmente patógenas.

Además del tipo de parto, la disponibilidad y la abundancia de sustratos nutricionales impone un efecto determinante en el microbioma de los primeros años de vida. La leche materna contiene más de 10 g/L de oligosacáridos de leche materna (OLM), de los cuales los más abundantes son 2’-fucosil-lactosa (2’FL) y 3’fucosil-lactosa- N-hexosa (TF-LHN) [6]. La mayoría de los OLM son digeridos por bifidobacterias y Bacteroides spp. que los convierten en AGCC. Las bifidobacterias cuentan con un amplio repertorio de genes para la digestión de los OLM. En el intestino del lactante se suelen encontrar varias subespecies de B. longum, de las cuales B. longum subsp. infantis (B. infantis), B. longum subsp. longum (B. longum), y B. longum subsp. breve (B. breve) suelen encontrarse aisladas en las heces de lactantes sanos alimentados con leche materna, mientras que los lactantes alimentados con leche artificial suelen estar colonizados por B. adolescentis. De estas subespecies, B. infantis cuenta con el mayor repertorio para digerir todas las estructuras de OLM de la leche humana [7]. La leche materna también influye en la composición del microbioma del lactante mediante factores inmunitarios, como compuestos antimicrobianos (lactoferrina y lisozima), así como factores inmunitarios (IgAs, células inmunitarias y citocinas), que son fundamentales para la exclusión inmunitaria de microbios patógenos [1]. En particular, la menor abundancia de Bifidobacterium en bebés alimentados con leche artificial se asocia con una menor concentración de lactato, IgAs y un pH luminal del intestino más alto, en comparación con los alimentados con leche materna.

Además del tipo de parto y de la alimentación del lactante, existen otros factores que pueden influir el microbioma de los primeros años de vida, como el tabaquismo materno, el índice de masa corporal de la madre, la diabetes gestacional, el asma familia y el estrés [8]. Los mecanismos que subyacen a las asociaciones entre esos factores y el microbioma del lactante siguen sin estar claros, pero es probable que estén relacionados con modificaciones en el microbioma materno y su posterior transmisión vertical al lactante, así como un mayor riesgo de cesárea y menor éxito de la lactancia materna vinculados a muchos de estos factores. En general, los efectos individuales de factores como el tipo de parto, la toma de antibióticos y la lactancia materna, están relativamente bien caracterizados. Sin embargo, siguen sin comprenderse bien los efectos combinados de estas exposiciones.

LA DISBIOSIS EN LOS PRIMEROS AÑOS DE VIDA COMO CAUSA DE ENFERMEDADES NO TRANSMISIBLES

Al ser un ecosistema joven, el microbioma de los primeros años es intrínsecamente menos resistente. La resistencia ecológica se refiere a la capacidad de un ecosistema de volver a su estado original tras una perturbación. Esto expone al microbioma del lactante a un riesgo más elevado de que se altere su trayectoria de manera permanente durante una etapa decisiva del desarrollo. La toma peri- y posnatal de antibióticos induce cambios drásticos en la composición y diversidad del microbioma del lactante, conocidos como disbiosis, lo que reduce la abundancia de bifidobacterias y la diversidad general del microbioma, al tiempo que aumenta las especies patógenas. Este efecto se observa incluso cuando solo se administran antibióticos a la madre durante un parto vaginal (para prevenir infecciones por el estreptococo del grupo B), y aumenta cuando se administran a los lactantes durante su primer año de vida, en función de la dosis [9]. En particular, incluso una sola tanda de amoxicilina administrada a lactantes redujo la abundancia de bifidobacterias durante varios meses, lo que pone de relieve la susceptibilidad de este importante grupo de bacterias a estos fármacos de uso habitual [10].

La exposición a los antibióticos durante la gestación o en la etapa previa al destete de los roedores puede agravar las respuestas inmunitarias alérgicas (IgE, linfocitos Th2 y Th17), la adiposidad y la obesidad, las respuestas autoinmunes y la colitis crónica [1]. Estas respuestas sistémicas a la disbiosis en los primeros años están en consonancia con los hallazgos epidemiológicos que asocian la toma de antibióticos en los primeros años de vida con numerosas enfermedades no transmisibles. Por ejemplo, una revisión sistemática y un metanálisis de 13 estudios identificaron una asociación dosis-efecto entre la toma de antibióticos y la obesidad, que oscilaba entre un aumento del riesgo del 11 % para los lactantes que recibieron solo una dosis, hasta un aumento del riesgo del 24 % con más de un tratamiento [9]. Más recientemente, una revisión sistemática y un metanálisis de 160 estudios que abarcaban más de 22 millones de niños, reveló importantes asociaciones entre el uso pediátrico de antibióticos y la dermatitis atópica, las alergias alimentarias, la rinoconjuntivitis alérgica, el asma, la artritis juvenil, la psoriasis y el trastorno del espectro autista [11].

Es muy complicado establecer la direccionalidad y la causalidad de los estudios epidemiológicos. Sin embargo, los resultados de los estudios preclínicos combinados con las asociaciones sistemáticas dosis-efecto entre la toma de antibióticos y el asma y la obesidad, en particular, respaldan la aplicación de medidas más estrictas para el uso racional de los antibióticos. Un estudio reciente en niños canadienses observó una disminución paralela en la incidencia de asma a medida que a escala de la población disminuían las prescripciones de antibióticos entre los años 2000 y 2014. Hay que señalar que la composición del microbioma con 1 año de edad intervino en la asociación entre la exposición a los antibióticos y el diagnóstico de asma a los cinco años [12]. Este importante estudio ofrece pruebas sólidas de una relación causal entre la toma de antibióticos y el asma en los humanos, y pone de relieve la necesidad de un consumo prudente de antibióticos como estrategia para reducir los índices de asma.

REPARACIÓN DE LA MICROBIOTA, ¿LO HEMOS CONSEGUIDO?

Las consecuencias negativas de la disbiosis en los primeros años de vida justifican la continuidad de las investigaciones, pero también la toma de medidas. La disminución de las tasas de cesáreas, de la alimentación con leche artificial y de la prescripción de antibióticos, aunque son un objetivo respetable, tienen un potencial limitado de ser estrategias exitosas, dadas las necesidades de la sociedad. Sin embargo, ha habido varios intentos de restauración del microbioma, con resultados dispares. Se han probado dos métodos de restauración del ecosistema en partos con cesáreas programadas: la siembra vaginal y el trasplante de microbiota fecal (TMF). La siembra vaginal consiste en impregnar la piel o la boca del recién nacido con secreciones vaginales tomadas de la madre. Los tres ensayos de siembra vaginal publicados actualmente han demostrado que este método no restaura la microbiota del parto por cesárea para obtener una microbiota que se asemeje a la de un parto vaginal [8]. En cambio, un TMF de madre a hijo (realizado una vez durante la primera toma de leche) fue suficiente para corregir el microbioma del parto por cesárea [13]. Sin embargo, aunque los autores realizaron un cribado patógeno en las muestras de TMF, esta controvertida práctica conlleva un riesgo de infección innecesario para un recién nacido que por lo demás está sano, y es poco probable que se convierta en una opción terapéutica.

La toma de prebióticos y probióticos puede ofrecer un método más práctico y viable para la restauración del microbioma, especialmente si se fundamenta en los estudios resumidos más arriba. Un estudio reciente ha demostrado que la reducción de bifidobacterias y de genes que utilizan OLM podría mejorarse mediante la combinación de una administración de una cepa de B. infantis y la lactancia materna [14]. Esta estrategia también redujo las respuestas proinflamatorias que derivan en alergia al cabo de un año, lo que demuestra la existencia de mecanismos inmunitarios beneficiosos a largo plazo. A pesar de todo, no hay pruebas suficientes que demuestren que las estrategias actuales de restauración del microbioma ayudarán a reducir las alarmantes tasas de ENT pediátricas.

La esquizofrenia, una enfermedad psiquiátrica que forma parte de los trastornos psicóticos, a menudo se reduce (injustamente) a los comportamientos agresivos de los pacientes afectados. ¿A qué se debe esta propensión a la agresividad? Un equipo chino propone una explicación que implica a la microbiota intestinal¹.

De la inflamación a la disbiosis

El punto de partida de su hipótesis es que el organismo del paciente esquizofrénico con tendencia agresiva contiene abundantes moléculas inflamatorias. Según los autores, este estado inflamatorio generalizado tendría implicaciones sobre la microbiota intestinal  (aunque todavía no se ha confirmado esta relación causal). De hecho, observaron que la microbiota intestinal de un paciente esquizofrénico con tendencia agresiva no tiene nada que ver con la de un paciente esquizofrénico que no presenta este comportamiento; es menos diversa, predominan algunas especies y faltan otras. Ahora bien, las bacterias intestinales participan en la fabricación de ciertas moléculas, especialmente los ácidos grasos de cadena corta (sidenote: Ácidos Grasos de Cadena Corta (AGCC) Los Ácidos Grasos de Cadena Corta (AGCC) son una fuente de energía (carburante) de las células de la persona que interactúan con el sistema inmunitario y están implicadas en la comunicación entre el intestino y el cerebro. Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25. ) (AGCC) y los neurotransmisores (sidenote: Neurotransmisores Moléculas específicas que permiten una comunicación entre las neuronas (las células nerviosas del cerebro), pero también entre las bacterias de la microbiota. Las producen tanto las células de la persona como las bacterias de la microbiota.   Baj A, Moro E, Bistoletti M, Orlandi V, Crema F, Giaroni C. Glutamatergic Signaling Along The Microbiota-Gut-Brain Axis. Int J Mol Sci. 2019;20(6):1482. ) . En los pacientes esquizofrénicos con tendencia agresiva, 6 AGCC y 6 neurotransmisores andan de capa caída.

¿De la disbiosis a la oxidación y la agresividad?

La consecuencia directa de este desequilibrio (o disbiosis), según la teoría de los investigadores, es que el intestino sería más permeable. Normalmente, la pared intestinal, formada por una capa de células unidas estrechamente entre sí, funciona como una barrera entre el contenido del tubo digestivo y la circulación sanguínea. Cuando la microbiota intestinal está desequilibrada (como sucede en los pacientes esquizofrénicos con tendencia agresiva), la barrera intestinal se vuelve permeable y porosa, y permite que las bacterias intestinales penetren en el torrente sanguíneo. Los investigadores sospechan que este mecanismo produce una reacción específica llamada “estrés oxidativo”, es decir, una producción excesiva de moléculas perjudiciales para el organismo (moléculas prooxidantes denominadas “radicales libres”), conocidas por dañar las células. Por otra parte, demuestran que el estrés oxidativo (sidenote: Estrés oxidativo El término estrés oxidativo describe una situación en la que la célula ya no logra controlar la presencia excesiva de moléculas tóxicas (los radicales libres) que pueden dañar las células y el ADN. Pizzino G, Irrera N, Cucinotta M, et al. Oxidative Stress: Harms and Benefits for Human Health. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:8416763.  ) medido en los pacientes guarda relación con la severidad del carácter agresivo. El proceso llega a su fin: la hiperinflamación conduce, a través de la microbiota intestinal, a la hiperoxidación y, al final, a la agresividad.

Romper el círculo vicioso

El estudio también sugiere de forma implícita una posible vía de salida: quizás se pueda reducir la agresividad de los pacientes esquizofrénicos gracias a probióticos que permitan reequilibrar la microbiota intestinal y a antiinflamatorios que bloqueen el mecanismo dañino. En todo caso, no cabe duda de que la microbiota intestinal representa una pista de investigación prometedora.

La uretritis es una inflamación de la uretra (sidenote: Uretra Canal que transporta la orina de la vejiga hacia el exterior del individuo. ) , el canal de salida de la vejiga. En el hombre, se manifiesta por ardor al orinar, escozor y secreciones anormales. Puede deberse a una infección de transmisión sexual (ITS): por una bacteria, principalmente el gonococo, Neisseria gonorrhoeae, pero también por Chlamydia trachomatis o Mycoplasma genitalium, y con menor frecuencia por virus como el herpes. Pero hasta la mitad de las uretritis no debidas al gonococo se consideran «idiopáticas», en otras palabras, no se conoce su origen. O bien la uretritis no es infecciosa, lo cual es raro, o bien el germen causal no se ha identificado. Ante la duda, el médico suele prescribir un antibiótico. Pero este enfoque no específico puede conducir a tratamientos inadecuados o excesivos que a su vez pueden provocar alteraciones de la microbiota.

La microbiota uretral de los hombres que padecen uretritis idiopática en detalle

Por otra parte, estudios recientes sugieren que los agentes infecciosos responsables de la uretritis no gonocócica no son los mismos en los hombres según si tienen relaciones sexuales con mujeres (HSM) o con hombres (HSH). Por eso, unos investigadores australianos quisieron determinar qué bacterias, además de las que ya se conocen, podrían contribuir a la infección en el hombre, teniendo en cuenta sus prácticas sexuales. Para ello, analizaron la microbiota urinaria y uretral de un centenar de hombres (HSM y HSH) que presentaban síntomas de uretritis idiopática y la compararon con la de un centenar de hombres sin uretritis, como sujetos de «control».

Cuestiones de género (bacteriano) y de orientación sexual

Los científicos descubrieron que la bacteria Haemophilus influenzae, que coloniza de forma natural la microbiota de la nasofaringe (es decir, la nariz y la garganta), era más abundante en la microbiota uretral de los HSH que padecían uretritis idiopática. Los investigadores estiman que el sexo oral sin preservativo podría ser la forma de contaminación de esta infección. El género bacteriano Corynebacterium, por su parte, estaba aumentado en los HSM afectados, lo cual sorprendió a los científicos: se  considera normal en la microbiota genital masculina. Los autores avanzan que algunas de sus especies podrían volverse patógenas cuando se multiplican. Otros géneros bacterianos como Ureaplasma, Escherichia, algunos estreptococos y un estafilococo también estaban más presentes en la microbiota urinaria y uretral de los individuos enfermos. También podrían favorecer la uretritis, según los científicos.

Hacia tratamientos más dirigidos de la uretritis masculina

El descubrimiento de estas nuevas bacterias es una fuente de esperanza para los pacientes. En efecto, gracias a estas nuevas bacterias, los investigadores ahora pueden identificar, a partir de la orientación sexual de los pacientes, posibles causas de uretritis infecciosa no gonocócica. Si se confirman estos resultados, los médicos podrían proponer tratamientos más dirigidos a sus pacientes. ¿Un pequeño paso para la ciencia y un gran paso para las infecciones de transmisión sexual (ITS)?

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Frente a la COVID-19, la mujer embarazada presenta un mayor riesgo de desarrollar una forma grave y complicaciones del embarazo, como una preeclampsia o un parto prematuro. Ahora bien, se conoce el papel de una microbiota vaginal equilibrada en el desarrollo óptimo del embarazo. ¿Y si los efectos negativos de la COVID-19 en la mujer embarazada pasaran por la microbiota vaginal?
Con el fin de comprobar esta hipótesis, unos investigadores realizaron un estudio prospectivo de casos y controles que incluía 28 mujeres embarazadas no infectadas y 19 mujeres embarazadas enfermas de COVID-19 (13 casos leves e incluso asintomáticos y 6 casos moderados a graves, 2 de ellos con necesidad de tratamiento con antibióticos y antivirales).

Más diversidad y menos lactobacilos entre las embarazadas con COVID-19

Se obtuvo la microbiota vaginal mediante un frotis durante la fase activa de la enfermedad y al mes siguiente de la curación, y se evaluó por secuenciación del gen del ARN de 16S. El grupo COVID-19 presentaba una diversidad significativamente más elevada que el grupo de control. Además, Bacteroidetes predominaba sobre Firmicutes y, en lo referente al género bacteriano, Lactobacillus sp. era significativamente menos abundante que en el grupo de control. Los estudios precedentes habían mostrado que existía un mayor riesgo de aborto o de parto prematuro en las mujeres embarazadas con una microbiota vaginal pobre en lactobacilos. Lo cual corroboran los datos presentes, puesto que tres mujeres dieron a luz prematuramente en el grupo de COVID-19 (frente a 0 en el grupo de control).

¿La gravedad de la COVID-19 tiene relación con la disbiosis vaginal?

A pesar del pequeño tamaño de la muestra, los investigadores constataron otras diferencias de composición de la microbiota vaginal en el grupo COVID-19. En particular, las mujeres con formas de COVID-19 moderadas a graves presentaban concentraciones mucho más elevadas de Ureaplasma spp.: 2,05 % frente a 0,1 % en caso de formas asintomáticas a leves. El género Ureaplasma está implicado en diferentes infecciones ginecológicas (salpingitis, uretritis y cervicitis), y su presencia aumentada en caso de COVID-19 grave también va a favor de una disbiosis vaginal asociada a la vez a la infección por el SARS-CoV-2 y al riesgo de complicaciones del embarazo. De manera que, de los tres nacimientos prematuros detectados en este estudio, dos tuvieron lugar en el subgrupo COVID-19 moderado a grave (n = 6). 

Sinopsis del curso:

En los últimos años, los probióticos han adquirido una enorme relevancia científica, ya que cada vez hay más estudios que apoyan los beneficios de los probióticos para la salud más allá del tracto digestivo, incluyendo la salud oral, hepática, cutánea, vaginal y del tracto urinario. Sin embargo, no todos los probióticos son iguales. La decisión de elegir un probiótico debe basarse en las recomendaciones clínicas basadas en su eficacia para tratar determinadas patologías. Entre una gran variedad de productos probióticos, ¿cómo elegir uno? ¿Y por qué? Este curso le dará las claves y los fundamentos de la selección de un probiótico. Además, ¡no pierda la oportunidad de aprender de una experta de renombre algunos conceptos erróneos y recomendaciones prácticas sobre el uso de probióticos!

¿Quién es Mary Ellen Sanders?

• Mary Ellen Sanders, PhD, es una consultora internacionalmente reconocida en el área de la microbiología probiótica.

• Fue la presidenta fundadora y actualmente es la directora científica de la sociedad científica ISAPP. La Dra. Sanders es autora de más de 120 publicaciones científicas sobre la justificación de la eficacia, la microbiología y las cuestiones reglamentarias relativas a los probióticos. Desde 2017, preside el Panel de Expertos en Probióticos de la Farmacopea de los Estados Unidos y el Comité de la Organización Mundial de Gastroenterología que prepara las directrices prácticas para el uso de probióticos y prebióticos en indicaciones gastrointestinales.

• Declaración de conflicto de intereses: La autora declara haber recibido honorarios de consultoría por parte de California Dairy Research Foundation, Church & Dwight, Mead Johnson y PepsiCo; haber realizado presentaciones en conferencias patrocinadas por Kerry, Associated British Foods, Mead Johnson, Fairlife, GlaxoSmithKline y Trouw Nutrition, y haber formado parte de consejos asesores de Cargill, Sanofi, Danone North America, Danone Research, Winclove Probiotics y Yakult.

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