Co roku dziesiątki tysięcy ton antybiotyków są używane w celu ochrony zdrowia, zwierząt i roślin. Część tych leków trafia do środowiska. Antybiotyki można odnaleźć również w ściekach, a także w rzekach, morzach i glebie, co umożliwia bakteriom bytującym w środowisku wykształcenie genów oporności, które mogą przenosić się na inne bakterie. Komórki i materiał genetyczny bakterii mogą rozproszyć się do postaci aerozolu, a następnie, pod wpływem turbulencji powietrza, wznosić się do atmosfery, przemieszczać się na duże odległości i przenikać do obiegu wody.

Dowód istnienia „rezystomu” w chmurach

Francusko-kanadyjski zespół badawczy ocenił ilość genów oporności na antybiotyki w chmurach na stacji meteorologicznej w Puy-de Dôme w francuskim Masywie Centralnym na wysokości 1465 m nad poziomem morza. Między wrześniem 2019 r. a październikiem 2021 r. pobrano dwanaście próbek przy użyciu odkurzacza wysokoprzepływowego. Wykryto w nich średnie stężenie kopii genów oporności na poziomie 5400/m3 powietrza (pomiar cytometrii strumienia powietrza). Wybrane 33 geny oporności odpowiadały najważniejszym stosowanym obecnie antybiotykom: kwinolonom, sulfonamidyom, tetracyklinom, aminozydom, glikopeptydom, antybiotykom beta-laktamowym i makrolidom. Spośród nich 29 wykryto co najmniej raz, a 6 zaobserwowano w co najmniej 75% próbek. 

Rozkład tych genów nie wykazywał wahań zależnych od pory roku, ale zmieniał się zależnie od pochodzenia geograficznego mas powietrza. Geny oporności na kwinolony – antybiotyki, które mają duży udział w antybiotykooporności i których stosowanie jest w Europie bardzo ograniczone od 2018 r. – występowały obficiej w oceanicznych chmurach piętra wysokiego. Geny oporności na sulfonamidy i tetracykliny występowały obficiej w chmurach powstających nad kontynentami, być może z powodu powszechnego stosowania ich w hodowli.

Atmosfera – autostrada dla rezystomu

Biorąc pod uwagę, że średnie stężenie genów oporności przenoszonych przez chmury jest równe stężeniu stwierdzonemu podczas badania (5400/m3 powietrza), badacze uważają, że chmury nieustannie przenoszą na świecie około 2,53 × 1021 kopii genów oporności. Zatem przez chmury przechodzi co roku od 1,29 × 1025 do 2,06 × 1026 genów oporności. Bardzo wiele z nich (2,2 ×1024) trafia na ziemię z opadami (a pewna część pozostaje w atmosferze). 

Badanie to wskazuje, że atmosfera jest jedną z dróg rozprzestrzeniania się na świecie czynników oporności na antybiotyki. Badania umożliwiające lokalizację źródeł emisji bakterii mogą ograniczyć ich rozprzestrzenianie się². 

Infografiki dla Twoich pacjentów

Bogata w rośliny strączkowe (soczewicę, bób, ciecierzycę itp.), produkty pełnoziarniste, owoce i warzywa, orzechy i ziarna oraz oliwę z oliwek, dieta śródziemnomorska (sidenote: Dieta śródziemnomorska Bogata w owoce, warzywa, zboża, rośliny oleiste (orzechy) i ryby, uboga w czerwone mięso, tłuszcze nasycone i produkty mleczne. Lăcătușu CM, Grigorescu ED, Floria M, et al. The Mediterranean Diet: From an Environment-Driven Food Culture to an Emerging Medical Prescription. Int J Environ Res Public Health. 2019 Mar 15;16(6):942. ) charakteryzuje się także umiarkowanym spożyciem ryb, drobiu i nabiału oraz niewielkim spożyciem żywności przetworzonej i czerwonego mięsa. Ta wyjątkowo korzystna dieta jest wspaniałym źródłem błonnika pokarmowego i pożytecznych związków (w szczególności słynnych polifenoli z winogron, orzechów i oliwek). Pozwala ona na zachowanie lepszej równowagi tłuszczów (mniej nasyconych kwasów tłuszczowych). Według wyników ostatniego badania klinicznego, rezultatem tej diety są korzyści zdrowotne dla osób ją stosujących, w tym pacjentów borykających się z tą prawdziwą katorgą, jaką jest wrzodziejące zapalenie (sidenote: Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG) to przewlekła choroba jelita grubego (okrężnicy) charakteryzująca się zapaleniem (zaczerwienieniem i obrzękiem) oraz owrzodzeniami wzdłuż błony śluzowej jelita grubego, co może powodować bóle brzucha, skurcze, krwawienie i biegunki. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego oraz choroba Crohna są sklasyfikowane jako nieswoiste zapalenia jelit (IBD), które dotykają 10 milionów ludzi na całym świecie.(źródło: Fondation canadienne de la santé digestive).   ) jelita grubego. A był to nie byle jaki test: było to randomizowane badanie (sidenote: Badanie randomizowane Badanie, w którym testowane produkty są przydzielane uczestnikom losowo (ang. random). ) kontrolowane (sidenote: Badanie kontrolowane Badanie, w którym część uczestników otrzymuje placebo lub znany produkt, co umożliwia porównanie. ) , czyli najświetniejsze z badań, które oferuje najwyższy poziom dowodów.

Opóźnienie nawrotów ataków wrzodziejącego zapalenia jelita grubego

W praktyce badanie to, prowadzone przez badaczy z Uniwersytetu Kolumbii Brytyjskiej w Kanadzie, pozwoliło porównać wpływ klasycznej diety zachodniej (ubogiej w owoce, warzywa i rośliny strączkowe, bogatej w mięso itp.) z dietą śródziemnomorską u pacjentów cierpiących na wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Wyniki? Wydaje się, że dietaśródziemnomorskaopóźnia powrót napadów u pacjentów w remisji i sprawia, że nawroty są mniej nasilone: lekki powrót choroby obserwuje się u 1 na 3 pacjentów po 3 miesiącach stosowania diety śródziemnomorskiej. Jednocześnie prawie połowa pacjentów, którzy nadal stosowali dietę zachodnią, wykazała nawrót choroby z lekkimi i umiarkowanymi objawami.

_{Źródła (sidenote: Source : World Gastroenterology Organisation Global Guidelines, 2015 )}

Działanie ochronne na mikrobiotę jelitową 

Jak wytłumaczyć ten efekt ochronny? Zapewne mikrobiotą jelitową. Dieta śródziemnomorska wspiera bowiem rozwój bakterii ochronnych, które produkują więcej krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (sidenote: Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (KKT) Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe są źródłem energii (paliwa) dla komórek organizmu, współdziałają z układem odpornościowym i biorą udział w komunikacji między jelitami a mózgiem.   Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25. ) korzystnych dla naszego zdrowia, a zarazem sprzyja spadkowi liczby bakterii potencjalnie chorobotwórczych. Wpływ na taki stan rzeczy może mieć wydzielina z błon śluzowych wyściełających jelita: podejrzewa się, że wzmocniona dietą śródziemnomorską uniemożliwia bakteriom chorobotwórczym dostęp do nabłonka jelit.

Wyniki te zachęcają pacjentów cierpiących na wrzodziejące zapalenie jelita grubego do wykorzystania okresów remisji choroby i przejścia na dietę śródziemnomorską. Ta mała pomoc żywieniowa, dobrze tolerowana w fazach uspokojenia choroby, jest jednak wyłącznie dodatkiem, który nie powinien powodować przerwania leczenia!

Krwawa biegunka, bóle brzucha, skurcze, parcie na stolec oraz zmęczenie – objawy wrzodziejącego zapalenia jelita grubego mają ogromny wpływ na jakość życia pacjentów. Jako przyczynę podejrzewa się zaburzenie mikrobioty jelitowej. A na tę mikrobiotę wpływa żywność. Stąd randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne przeprowadzone przez naukowców i klinicystów z Uniwersytetu Kolumbii Brytyjskiej w Kanadzie – zbadali oni wpływ diety śródziemnomorskiej na objawy, stany zapalne i mikrobiotę jelitową. Rekrutowani dorośli (65% kobiet, mediana wieku 47 lat) albo za radą dietetyka przyjęli dietę śródziemnomorską przez 12 tygodni (15 pacjentów), albo kontynuowali swoją zwykłą dietę (13 pacjentów, grupa kontrolna).

Zapobieganie nawrotom wrzodziejącego zapalenia jelita grubego 

Pod koniec dwunastotygodniowego badania dobrze tolerowana dieta śródziemnomorska ograniczyła intensyfikację choroby: podczas gdy wszyscy pacjenci (z wyjątkiem 1 w fazie łagodnej) w momencie włączenia byli w fazie remisji, w  grupie stosującej dietę śródziemnomorską u 1 pacjenta na 3 zaobserwowano łagodną aktywność, a prawie co drugi pacjent w grupie kontrolnej cierpiał na napady łagodne do umiarkowanych. Na poziom kalprotektyny w kale, która zwiastuje rychły nawrót choroby i jest markerem stanu zapalnego jelit, również korzystnie wpłynęła dieta śródziemnomorska: u 20% pacjentów, którzy wdrożyli tę dietę, stężenie kalprotektyny w kale było większe niż 100 μg/g, a w grupie kontrolnej było to 75% badanych.

Skorygowana i poprawiona mikrobiota jelitowa

Analiza mikrobioty również uwidoczniła korzystny wpływ diety śródziemnomorskiej, poprzez zwiększenie liczby bakterii pełniących rolę ochronną, w szczególności Firmicutes (Ruminococcus spp., Flavonifractor spp., Clostridium M, Blautia A i Lactococcus spp.), a zarazem spadek liczby bakterii potencjalnie chorobotwórczych, takich jak Veillonella dispar, Veillonella obetsuensis, Prevotella copri i Streptococcus australis oraz gatunków tworzących biofilmy. Naukowcy zaobserwowali także znaczny wzrost poziomu wydzielniczej immunoglobuliny A (sIgA) w kale po 12 tygodniach stosowania diety śródziemnomorskiej. sIgA odgrywa zasadniczą rolę w utrzymaniu homeostazy błony śluzowej: wiąże się z bakteriami chorobotwórczymi i uniemożliwia im uzyskanie dostępu do nabłonka jelitowego. sIgA może zatem wyjaśnić negatywny związek między oportunistycznymi patobiontami a dietą śródziemnomorską.

Więcej krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych

Dieta śródziemnomorska została również powiązana ze zwiększoną produkcją krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA), znanych ze swoich właściwości immunomodulacyjnych i wspierających homeostazę jelitową: zwiększonym poziomem całkowitych SCFA oraz kwasu masłowego, octowego i walerianowego.

Zatem dieta śródziemnomorska, jako że jest dobrze tolerowana, wydaje się rozsądnym i zdrowym sposobem odżywiania, który można zastosować u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w remisji jako dodatek do standardowego leczenia, aby zapobiec nawrotom choroby.

Przystosowanie się bakterii do oporności na antybiotyki jest naturalnym zjawiskiem ewolucyjnym. Jednakże masowe użycie tych leków w leczeniu infekcji u ludzi, zwierząt i roślin znacznie je nasilił. Każdego roku ogromna część z ton stosowanych antybiotyków trafia do środowiska: gleby, rzek, oceanów itd. Oporne bakterie mogą się tam rozwijać i przekazywać geny oporności innym bakteriom, ale także rozprzestrzeniać się wraz z wiatrem, unosząc się na duże wysokości. Jeśli atmosfera nie jest odpowiednim środowiskiem do ich przetrwania, fragmenty i materiał genetyczny mogą przedostać się do chmur, przenosić się z jednego kontynentu na drugi i wraz z opadami wrócić na ląd.

Chmury wessane do probówek

Na stacji meteorologicznej Puy-de Dôme w francuskim Masywie Centralnym, położonej na wysokości 1465 m n.p.m., francuscy i kanadyjscy badacze w ciągu dwóch lat zebrali 12 „próbek chmur” za pomocą specjalnego odkurzacza nakierowanego na chmury typu nimbus i cumulus. W każdej próbce mierzyli liczbę bakterii i 33 genów oporności odpowiadających najpowszechniej stosowanym obecnie antybiotykom. Spośród owych bakterii 29 wykryto co najmniej raz, a 6 zaobserwowano w co najmniej 75% próbek. Chmury zawierały średnio 8 000 bakterii – głównie pochodzenia roślinnego – z których od 5 do 50% mogło być żywych i potencjalnie aktywnych; obecnych było również ponad 20 000 kopii genów oporności na antybiotyki na mililitr wody^1,2.

Naukowcy odkryli, że rozmieszczenie tych genów różniło się w zależności od pochodzenia geograficznego mas powietrza, z których pobrano próbki. Na przykład geny oporności na chinolony – antybiotyki, których stosowanie jest od kilku lat ograniczone ze względu na wywoływaną przez nie oporność na antybiotyki – były liczniejsze w wysokich chmurach oceanicznych. Z kolei geny oporności na sulfonamidy i tetracykliny były częściej obecne w chmurach powstałych na powierzchniach kontynentalnych, być może z powodu ich powszechnego stosowania w hodowli.

Nad naszymi głowami kłębią się rezerwuary genów oporności na antybiotyki 

Naukowcy przenieśli wyniki swoich pomiarów na całkowitą objętość chmur wokół Ziemi, zakładając, że wszystkie będą miały takie samo stężenie genów oporności na antybiotyki. Wyniki wskazują, że każdego roku około 70 kwadrylionów (1024) tych genów przetoczy się przez chmury, z czego około 3% może spaść na powierzchnię ziemi. 

Badanie to rzuca nowe światło na atmosferę jako jedno z mediów rozprzestrzeniania się czynników oporności na antybiotyki po całym świecie: dalsze badania umożliwiające zlokalizowanie źródeł emisji bakterii mogłyby pozwolić na ograniczenie ich rozsiewania się. 

Według tematu

Według choroby

Grzyby były przez długi czas nieco lekceważone w badaniach nad mikrobiotą jelitową na rzecz zainteresowania organizmami w niej dominującymi, czyli bakteriami. Ich relacje ze społecznościami bakteryjnymi mikrobioty jelitowej i wpływ antybiotyków na mykobiotę jelit są zatem nieznane. Tematem tym zajęli się francuscy naukowcy, którzy zbadali wpływ amoksycyliny z kwasem klawulanowym (AMC) na bakteryjną i grzybową mikrobiotę jelitową myszy i niemowląt.

Nieprzewidziany spadek liczby grzybów w jelitach, zależny od rodzaju antybiotyku 

Ich badania na zwykłych myszach wykazały zgodnie z oczekiwaniami, że podawana przez 10 dni AMC zmniejsza liczbę bakterii w stolcu i jelitach. Leczenie znacznie zmniejszyło jednak również globalną populację grzybów w porównaniu z grupą kontrolną, co było zdecydowanie bardziej zaskakujące! Taki sam wpływ ma „koktajl” antybiotyków o szerokim spektrum działania (ampicylina, metronidazol, neomycyna, wankomycyna itd.). Kiedy jednak myszy otrzymały transplantację mikrobioty fekalnej zdrowej osoby dorosłej, odpowiedź mykobioty na leczenie okazała się zależna od rodzaju antybiotyku: AMC zmniejszyła liczbę grzybów, natomiast wankomycyna ją zwiększyła. Jednocześnie badacze przeanalizowali 19 próbek mikrobioty jelitowej 7 niemowląt w wieku od 2 do 4 miesięcy leczonych amoksycyliną (AMX) na zapalenie ucha środkowego. Ten bardzo podobny do AMC antybiotyk również zmniejszył liczbę bakterii i grzybów między początkiem i końcem leczenia.

Równowaga bakteryjna i grzybowa zmieniona przez amoksycylinę z kwasem klawulanowym

Badacze stwierdzili, że zróżnicowanie alfa i beta populacji grzybowej w stolcu zwykłych myszy leczonych AMC zmniejszyło się, ale zwiększyła się liczebność rodzajów Aspergillus, Cladosporium i Valsa w porównaniu z myszami nieleczonymi. Zmniejszyło się również zróżnicowanie alfa bakterii, ale analiza różnicowa wykazała, że wśród rodzin bakteryjnych po leczeniu zaszły przetasowania – wzrosła liczba Enterobacteriaceae.

Podejrzewając istnienie związku między wzrostem liczebności tej rodziny bakterii a zmniejszeniem liczby grzybów, badacze przeprowadzili inkubacje 13 izolatów bakteryjnych pochodzących ze stolca myszy leczonych AMC z S. cerevisiae. Dziewięć z nich zadziałało inhibicyjnie na wzrost drożdży. Wszystkie zawierały Enterobacteriaceae. Te Enterobacteriaceae, a zwłaszcza E. hormaechei, zmniejszyły też wzrost Candida albicans. Ponadto u myszy po transplantacji ludzkiej mikrobioty fekalnej kolistyna, która działa na Enterobacteriaceae, spowodowała wzrost liczby grzybów w jelitach. Po kolejnych badaniach in vitro i in vivo pozwalających zaobserwować interakcje między bakteriami i grzybami jelitowymi badacze uznali, że Enterobacteriaceae przynajmniej w części przyczyniają się do dysbiozy mykobioty jelitowej powodowanej przez AMC. W grę może wchodzić kilka mechanizmów, przede wszystkim konkurencja między tymi bakteriami i grzybami w walce o niektóre składniki odżywcze. 

Koniec paradygmatu? 

Badanie to – choć objęło tylko myszy i małą kohortę niemowląt – podważa rozpowszechniony pogląd: nie wszystkie antybiotyki sprzyjają proliferacji grzybów w mikrobiocie jelitowej. Amoksycylina z kwasem klawulanowym – często przepisywany antybiotyk – zmniejsza globalną obfitość populacji grzybów w jelitach, zmieniając skład mikrobioty jelitowej w zakresie gatunków grzybów i bakterii. Prace te ujawniły też ścisłe powiązania społeczności bakteryjnych z grzybami zawartymi w mikrobiocie jelitowej poprzez złożone zaburzenia, które w ich populacjach mogą powodować antybiotyki. Potwierdzenie tych wyników na większych kohortach może spowodować korekty praktyki medycznej, zwłaszcza w sytuacjach, w których mykobiota ma duże znaczenie dla zdrowia pacjenta.