Дополнительный набор 4,5 кг за 6 -12 месяцев после отказа от курения, а в действительности – более 10 кг за один год, наблюдается у 13% бывших курильщиков: потенциальное увеличение массы тела является главным препятствием для прекращения курения сигарет. Команда исследователей проводила оценку возможной роли, которую выполняет микробиота кишечника в увеличении массы тела в эксперименте на мышах.

Воздействие табачного дыма, дисбиоз и увеличение массы тела

Первое наблюдение: грызуны, регулярно подвергавшиеся воздействию сигаретного дыма, не прибавляли вес даже если получали корм с высоким содержанием жиров и сахара. С другой стороны, как и у людей, прекращение воздействия курения приводило к увеличению массы тела, если только мышам не давали антибиотики широкого спектра действия, которые истощали их микробиоту. Вопрос? Соединения, относящиеся к производным табака, такие как никотин, по-видимому, проникают в пищеварительную систему мышей -“курильщиков”, вызывая стойкие изменения (после прекращения воздействия табака) в бактериальном составе кишечной микробиоты. Кроме того, в процессе метаболизма их организм способен лучше извлекать энергию из пищи (меньше калорий в их фекалиях).

Перенос микробиоты “курильщиков” или “бывших курильщиков” мышей подтверждает роль кишечной микробиоты: мыши-реципиенты (аксеничные (sidenote: бактериальной флоры Выращены в стерильных условиях ) и никогда не подвергавшиеся воздействию дыма) постепенно набирали массу тела, если только им ранее не вводили антибиотики (наблюдалась заметно меньшая прибавка в весе).

Два метаболита

Оставалась задача определения того, какие метаболиты были задействованы. Две молекулы с противоположными эффектами были выделены из тысяч биологически активных соединений, уровни которых различались на момент прекращения воздействия: 

• диметилглицин (ДМГ), вырабатываемый кишечником и печенью из пищевого холина, который увеличивает прибавку массы тела;
• ацетилглицин (АЦГ), который оказывает противоположное действие.

В то время как две антагонистические молекулы позволяли “некурящим” мышам сохранять вес, курение постепенно нарушало это равновесие (увеличивало выработку ДМГ и уменьшало выработку АЦГ). По мнению авторов, считается, что “анорексическая реакция”, приводящая к снижению потребления пищи, создается для того, чтобы избежать перегрузки калориями. Проблема: при отказе от курения этот эффект подавления аппетита исчезает, в то время как считается, что дисбактериоз, вызванный ожирением, и накопленные метаболиты медленно восстанавливаются. Отсюда и прибавка в весе.

Всемирный день Паркинсона (sidenote: https://parkinsonscare.org.uk/worldparkinsonsday/ ) (11 апреля) - это ежегодная возможность для ассоциаций пациентов и медицинских работников ознакомиться с тем, как продвигаются исследования этого сложного нейро-дегенеративного заболевания, полного излечения от которого на сегодняшний день не существует. В этом году обсуждения, без сомнения, будут сосредоточены на новом исследовании, проведенном группой тайваньских исследователей. Команда ученых хотела определить, можно ли по уровню различать пациентов с болезнью Паркинсона и здоровых лиц, и существует ли корреляция между содержанием SCFAи тяжестью заболевания. Для этого был проведен анализ уровней нескольких подтипов SCFA в плазме крови и кале, в дополнение к анализу кишечной микробиоты у 181 участника (96 пациентов в основной группе и 85 – в группе контроля). Также проводилось изучение двигательных и когнитивных нарушений, характерных для данной болезни. Результаты исследования были опубликованы в журнале Neurology в начале 2022 года.

Различные уровни SCFA в кале и плазме крови у пациентов с болезнью Паркинсона

У пациентов с болезнью Паркинсона результаты показали снижение уровня SCFA в кале по сравнению со здоровыми людьми (масляная кислота, валериановая кислота и пропионовая кислота), в то время как уровни в плазме крови были выше. Еще один вывод: количество тех же SCFA в кале было ниже у пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона по сравнению с пациентами на ранних стадиях заболевания.

Корреляция между уровнями SCFA и тяжестью симптомов

Концентрации в кале и плазме крови различаются в зависимости от тяжести двигательных и когнитивных симптомов. Более тяжелые двигательные нарушения коррелируют с низкой концентрацией большинства SCFA в кале в сочетании с повышенной концентрацией пропионовой кислоты в плазме крови.

Более серьезные когнитивные симптомы связаны с более низким уровнем масляной кислоты в кале и более высокими концентрациями масляной кислоты и валериановой кислоты в плазме крови.

Связь между составом микробиоты пациента и SCFAs

Исследование показало, что микробное разнообразие у пациентов с болезнью Паркинсона отличается от такового у здоровых пациентов. Это исследование подчеркивает корреляцию между концентрациями SCFA и обилием провоспалительных бактерий (Clostridiales и Ruminococcus), особенно в случае пропионовой кислоты. Это подтверждает гипотезу о том, что воспаление кишечника положительно связано с обострением заболевания. В частности, полученные результаты позволяют предполагать, что SCFA могут служить кишечными биомаркерами болезни Паркинсона, а также свидетельствовать о тяжести заболевания.

МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА, ЦНС И РАЗВИТИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Микробиота кишечника человека состоит примерно из 10¹³ микроорганизмов, в основном бактерий, вирусов и грибков. КМ играет центральную роль в поддержании здоровья человека, обеспечивая барьерную функцию кишечника, модуляцию иммунного ответа, синтез метаболитов, а также прямую защиту от инфекций. Дисбиоз, характеризующийся несбалансированной КМ, связан с такими состояниями, как воспалительные заболевания кишечника, злокачественные новообразования, сахарный диабет и ожирение [4]. Все больше данных указывает на существование взаимодействий между КМ и центральной нервной системой (ЦНС) [5] (рисунок 1)

Перекрестная связь между головным мозгом и КМ опосредуется микробными метаболитами (в основном короткоцепочечными жирными кислотами) и иммуномодуляторами, которые непосредственно пересекают гематокишечный и гематоэнцефалический барьеры или стимулируют блуждающий нерв [6]. Показано, что КМ участвует в регулировании человеческого поведения и когнитивных навыков, в частности, социально-коммуникационных, хотя точные механизмы этого до сих пор не известны [5].

РАС — это патология нервно-психического развития, которая характеризуется нарушениями социального общения, социального взаимодействия и повторяющимся / стереотипным поведением. Заболевание проявляется в детском возрасте и затрагивает приблизительно 1% населения Земли. РАС в основном обусловлены генетическими факторами, при этом доля наследственности составляет 80–90%. Тем не менее, пре- и постнатальные влияния окружающей среды могут выступать в качестве провоцирующих факторов или модуляторов тяжести симптомов. Динамика развития головного мозга на ранних этапах жизни пересекается с динамикой развития КМ. Последняя начинает развиваться сразу после рождения и через 3 года созревает до почти взрослого состояния. Ранний состав КМ во многом зависит от факторов о к р у ж а ю щ е й с р е д ы , т а к и х к а к м е с т о рождения, способ родоразрешения, грудное вскармливание и ксенобиотики (например, применение антибиотиков).

Стерильные мыши являются моделью живых существ, не содержащих в себе микроорганизмов. Такие модели ценны для расшифровки механизмов, лежащих в основе влияния КМ на развитие нервной системы, а также оценки взаимосвязи между микробиомом и заболеванием. Исследования показали, что у таких мышей отмечается i) нарушение проницаемости г е м а т о э н ц е ф а л и ч е с к о г о б а р ь е р а , ii) увеличение объема головного мозга, iii) незрелость микроглии, iv) снижение иммунных реакций со стороны микроглии, v) повышение миелинизации и vi) снижение экспрессии мозгового нейротрофического ф а к т о р а и с у б ъ е д и н и ц N - м е т и л - D - а с п а р т а т н о г о р е ц е п т о р а [ 5 , 7 ] . В с е э т и д а н н ы е п о д ч е р к и в а ю т р о л ь К М в формировании и поддержании целостности гематоэнцефалического барьера, а также в нейрогенезе, гомеостазе микроглии, миелинизации и росте/функционировании головного мозга.

МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА, ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЕ СИМПТОМЫ И РАССТРОЙСТВА АУТИСТИЧЕСКОГО СПЕКТРА

С т е р и л ь н ы е м ы ш и д е м о н с т р и р о в а л и а у т и с т и ч н о е п о в е д е н и е , к о т о р о е включало в себя социальное избегание, повторяющиеся / стереотипные действия, отсутствие интереса к изменяющимся социальным условиям. Некоторые из этих видов поведения исчезали после введения в кишечник стерильных мышей микробиоты мышей дикого типа, тогда как введение КМ от мышей с РАС усугубляло имеющиеся н а р у ш е н и я . К М , п о - в и д и м о м у , и м е е т решающее значение для программирования и р е а л и з а ц и и с о ц и а л ь н ы х н а в ы к о в и адаптивного поведения [8].

Все больше данных указывает на то, что у детей с РАС очень распространены симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта. Боль в животе, запор, диарея отмечаются почти у 30–50% пациентов с РАС и серьезно влияют на качество жизни детей [1]. Тяжесть желудочно- кишечных симптомов коррелирует со степенью тяжести аутистических симптомов и наличием дисбиоза кишечника, хотя к о н к р е т н ы е м и к р о б н ы е с и г н а т у р ы , ассоциированные с симптомами аутизма, еще не определены. В исследованиях КМ сообщалось о различиях в разнообразии микробиоты и аномальных метаболических паттернах по сравнению со здоровыми людьми. В двух недавних метаанализах, посвященных оценке КМ у пациентов с РАС, сообщается о снижении содержания Bifidobacterium и увеличении Faecalibacterium и Clostridium у пациентов с РАС [9, 10] по сравнению с контрольными участниками. Результаты изучения метаболома фекалий также показали увеличение у людей с РАС содержания р-крезола, бактериального метаболита-производного тирозина. Все эти данные могут указывать на потенциальную связь между нарушениями КМ и симптомами со стороны ЖКТ у пациентов с РАС.

Важно отметить, что большинство исследований показывают разные результаты и имеют методологические ограничения. Главный недостаток этих исследований заключается в наличии вмешивающихся факторов. Так, исследования проводились в разных странах, что может означать существенные различия в образе жизни и диетических привычках людей. В недавнем исследовании в когорте из 247 пациентов с РАС не сообщается о прямой связи дисбиоза КМ с диагнозом РАС или симптомами аутизма. Наличие дисбиоза ассоциировалось с менее разнообразной диетой, что характерно для пациентов с РАС [8].

МОДУЛЯЦИЯ КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТЫ ПРИ РАССТРОЙСТВАХ АУТИСТИЧЕСКОГО СПЕКТРА

Все больше исследователей изучают потенциальное влияние терапевтических стратегий на основе микробиоты для улучшения симптомов ЖКТ и основных симптомов у людей с РАС.

Был сделан вывод, что пробиотики, живые микроорганизмы, могут оказывать благоприятное воздействие на пациентов с РАС. Ряд доклинических исследований показал повышение социальных взаимодействий у мышей с РАС, получавших добавки с пробиотиками (Bacteroides fragilis, Lactobacillus reuteri). Улучшение социальной коммуникации было связано с повышенной экспрессией окситоцина в ЦНС. В недавних исследованиях сообщалось о положительном влиянии пробиотиков на состав КМ и желудочно-кишечные симптомы при РАС [11]. Однако, об улучшении основных аутистических симптомов говорили лишь отдельные исследователи. Между большинством клинических исследований пробиотиков у пациентов с аутизмом были различия в подходах к лечению (суточные дозы или общая продолжительность применения пробиотиков). Тем не менее, даже если результаты некоторых исследований показали эффективность пробиотиков с точки зрения профилактики желудочно-кишечных симптомов у пациентов с РАС, их необходимо воспроизвести в других исследованиях, чтобы достоверно подтвердить пользу рассматриваемого лечения.

У пациентов с РАС также изучали эффективность пребиотиков, таких как галактоолигосахариды (GOS) или фруктоолигосахариды [12]. У мышей с хроническим стрессом отмечалось изменение КМ и снижение социального интереса. Введение пребиотиков таким мышам вызывало у них усиление социальных взаимодействий. У человека применение GOS на фоне диеты без казеина и глютена показало улучшение социальных взаимодействий и симптомов со стороны ЖКТ, а также увеличение содержания Bifidobacterium в КМ. Для подтверждения полученных данных нужны соответствующие двойные слепые рандомизированные клинические исследования.

Также при РАС изучалась трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ). ТФМ подразумевает перенос КМ от донора для модификации КМ реципиента. Ее эффективность в отношении инфекции, вызванной Clostridioides difficile, в настоящее время полностью доказана, в том числе у детей. В недавнем поисковом открытом нерандомизированном клиническом исследовании с участием 18 детей с диагнозом РАС и ЖК симптомами эффективность ТФМ оценивали по модифицированному протоколу [13]. Этот протокол предполагал двухнедельное лечение антибиотиками, очищение кишечника и собственно ТФМ, которая включала высокую начальную дозу, вводимую перорально или ректально, с последующей пероральной поддерживающей терапией в течение 7–8 недель. В начале лечения ванкомицином наблюдались нежелательные явления (нарушение поведения, гиперкинезия), которые исчезли спонтанно через 3 дня лечения. ТФМ приводила к значимому улучшению симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта через 8 недель. Интересно, что у пациентов отмечалось улучшение основных аутистических симптомов (стереотипное и повторяющееся поведение, нарушения социального взаимодействия). Улучшение ЖК симптомов и симптомов аутизма сохранялось через 2 года после лечения и коррелировало с повышенным разнообразием КМ [14]. Через два года после ТФМ среднее снижение общего балла по шкале оценки желудочно-кишечных симптомов (GSRS) все еще превышало 50%. Изменения симптомов аутизма, измеренные с помощью шкалы оценки аутизма у детей (CARS), шкалы социальной реакции (SRS) или перечня симптомов аутистического поведения (ABC), положительно коррелировали с процентными изменениями в баллах GSRS. Тем не менее, эти результаты еще не подтверждены в плацебо-контролируемых двойных слепых рандомизированных исследованиях.

Недавно в открытом пилотном исследовании был изучен эффект перорального введения невсасывающегося в желудочно-кишечном тракте адсорбента (AB-2004), модулирующего содержание ряда метаболитов КМ. Авторы сообщили о снижении тревожно-подобного поведения у мышей на фоне снижения содержания микробных метаболитов в кишечнике [15]. Также были представлены предварительные результаты клинического исследования, в котором 30 подростков с РАС в течение 8 недель получали AB-2004 в дозе, скорректированной с учетом массы тела. На 8 неделе наблюдалось снижение уровня метаболитов КМ в плазме и моче. Важно отметить, что после лечения симптомы со стороны ЖКТ, аутистическое поведение, тревога и раздражительность наблюдались у меньшего количества пациентов. Остаточный эффект сохранялся через 4 недели после его завершения [15]. Факторы, обуславливающие клиническую эффективность AB-2004, еще предстоит определить. Также нуждаются в изучении некоторые косвенные факторы, такие как влияние AB-2004 на изменения питания, иммунный статус или функцию ЖКТ. Для более глубокого изучения влияния AB-2004 на социальное поведение людей нужны более масштабные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования. Расстройства аутистического спектра, желудочно-кишечные симптомы и микробиота кишечника Почти 30–50% пациентов с РАС сообщили о боли в животе, диарее, запоре и других симптомах со стороны ЖКТ. Несмотря на отсутствие специфических микробных сигнатур, дисбиоз КМ у пациентов с РАС был подтвержден с помощью метаанализа [9, 10]. Связь между дисбиозом КМ и РАС все еще плохо изучена. Некоторые исследования предполагают прямую связь через ось «КМ – головной мозг» между аутистическими симптомами и симптомами со стороны ЖКТ. Результаты недавнего исследования показали, что дисбиоз КМ у пациентов с РАС в основном связан с ограниченным рационом, который часто получают пациенты с РАС [8].

Учитывая отсутствие специфических вариантов лечения желудочно-кишечных и аутистических симптомов у пациентов с РАС, следует более активно прибегать к новым хорошо переносимым методам, целенаправленно воздействующим на КМ или микробные метаболиты (например, ТФМ), особенно на ранних и критических стадиях развития головного мозга в детском возрасте.

ЧТО МЫ УЖЕ ЗНАЕМ?

Число детей с пищевой аллергией быстро растет и в настоящее время составляет 28% детей в возрасте от 1 года до 5 лет в США. Особенности развития кишечной микробиоты (КМ) в первые месяцы жизни могут быть связаны с возникновением сенсибилизации к пищевым аллергенам [2]. На развитие КМ влияют многие факторы, такие как способ родоразрешения (кесарево сечение в сравнении с вагинальным), тип вскармливания (грудное вскармливание или смеси) и применение антибиотиков [3, 4]. Недавнее исследование показало, что состав КМ также сильно варьируется в различных этнических группах [5].

Было показано, что перенос КМ от здоровых детей мышам защищает последних от аллергии на коровье молоко. Низкое разнообразие КМ у младенцев и высокое соотношение Enterobacteriaceae/Bacteroidaceae (E/B) в раннем и позднем младенческом возрасте являются предикторами сенсибилизации к пищевым аллергенам [6].

ЧТО ГЛАВНОЕ В ЭТОМ ИССЛЕДОВАНИИ?

В исследовании приняли участие 1422 ребенка из продолжающегося клинического исследования CHILD (канадское исследование особенностей развития здоровых детей). Скарификационную пробу на ингаляционные и пищевые аллергены выполняли в возрасте 1 года и 3 лет. Образцы кала забирали в раннем (3,5 ± 0,9 месяца) и позднем (12,2 ± 0,3 месяца) младенческом возрасте.

Распространенность атопии составила 12% в 1 год и 12,8% в 3 года, при этом частота сенсибилизации к пищевым и ингаляционным аллергенам в возрасте 1 года и 3 лет составила 9,5% и 5,8% и 3,3% и 10,1%, соответственно.

КМ в позднем младенчестве характеризовалась более низкими бета-разнообразием и внутрииндивидуальной изменчивостью по сравнению с КМ раннего возраста (p < 0,001). КМ в позднем младенчестве содержала больше представителей Bacteroides, Faecalibacterium, Lachnospira, Prevotella, неклассифицируемых штаммов Lachnospiraceae и Clostridiales и меньше — Clostridium, Veillonella, Bifidobacterium и неклассифицированных штаммов Enterobacteriaceae. Анализ основных компонентов позволил выявить два кластера, (С1 и С2, рисунок 1). Кластер C1 включал 75,5% образцов от детей раннего младенческого возраста, а C2 — 63,7% образцов от детей позднего возраста. Для этих детей кластера С1 и С2 было характерно естественное родоразрешение и отсутствие контакта с антибиотиками во внутриутробном периоде, а также преобладание в микробиоте рода Bacteroides (С2) (рисунок 2).

Авторы определили четыре траектории в зависимости от кластера и возраста: C1-C1, C1-C2, C2-C1 и C2-C2. Траектория C1-C1 была более распространенной у детей монголоидной расы (p < 0,05) и у детей с риском атопии по сравнению с траекториями C2-C2 (ОШ 1,9; 95% ДИ 1,15-3,14) или C1-C2 (ОШ 2,38; 95% ДИ 1,43-3,96). У младенцев, находящихся на траектории C1-C1, вероятность пищевой сенсибилизации в возрасте 3 лет была вдвое выше, чем у детей, находящихся на траектории C2-C2 (ОШ 2,34; 95% ДИ 1,20-4,56) и траектории C1-C2 (ОШ 2,60; 95% ДИ 1,33-5,09), особенно к арахису (по сравнению с C2-C2 = ОШ 2,82; 95% ДИ 1,13-6,01 и по сравнению с C1-C2 = ОШ 2,01; 95% ДИ 0,85-4,78) (рисунок 3). У детей, которые не приобрели арахисовую сенсибилизацию к возрасту 3 лет, отмечалось более высокое содержание Bacteroides (р = 0,044), меньшее содержание неклассифицированных штаммов Enterobacteriaceae (р = 0,001) и более низкое соотношение E/B (р = 0,013) в течение всего периода детства.

Траектория C1-C1 опосредовала риск сенсибилизации к пище и арахису у детей монголоидной расы. Эта связь была еще более высокой для арахиса (ОШ 7,87; 95% ДИ 2,75-22,55). В кишечнике младенцев, находящихся на траектории C1-C1, чаще выявляли C. difficile. У этих детей был повышен риск сенсибилизации к пище (ОШ 5,69; 95% ДИ 1,62-19,99) и арахису (ОШ 5,89; 95% ДИ 1,16-29,87).

Наконец, микробиота траектории C1-C1 характеризовалась более низким метаболизмом сфинголипидов и биосинтезом гликосфинголипидов.

КАКОВЫ ПРАКТИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ?

Это исследование позволяет наметить возможности КМ-таргетной профилактики или лечения пищевой аллергии у младенцев.

ЧТО МЫ УЖЕ ЗНАЕМ?

Связь между диетой и микробиотой человека была продемонстрирована различными способами, в том числе путем оценки связи между особенностями питания и разнообразием или составом микробиоты [2]. Краткосрочные изменения в рационе также могут быстро изменить микробиоту нашего кишечника [3]. С учетом того, что микробиота играет важную роль в биологии человека, ее регулирование, особенно с помощью питания, может стать одним из основных путей улучшения здоровья населения. Для этого нужно определить общие (не персонализированные) диетические рекомендации, способные улучшить здоровье населения, на основании известных связей между микробиотой и организмом человека. Многие хронические неинфекционные заболевания, частота возникновения которых быстро растет по мере индустриализации, связаны с хроническим воспалением. Изменения микробиоты кишечника, связанные с индустриализацией, также хорошо известны. Учитывая влияние микробиоты на воспалительный статус, вполне возможно, что диета, направленная на микробиоту, может уменьшить системное воспаление. Во многих публикациях сообщается о полезном влиянии пищевых волокон на здоровье человека, главным образом за счет увеличения разнообразия микробиоты и стимуляции образования короткоцепочечных жирных кислот в ходе микробной ферментации. Диета, обогащенная пищевыми волокнами, положительно влияет на микробиоту и показатели здоровья [4]. Все это, наряду с тем, что рацион западного человека содержит недостаточное количество пищевых волокон, показывает, что их потребление может быть способом модуляции иммунной системы человека через микробиоту. В нескольких работах указывается, что ферментированные продукты, такие как комбуча, йогурт и кимчи, могут принести пользу здоровью, включая снижение массы тела и уменьшение риска возникновения сахарного диабета, онкологических и сердечно-сосудистых заболеваний [5].

ЧТО ГЛАВНОЕ В ЭТОМ ИССЛЕДОВАНИИ?

Для изучения влияния диеты на микробиом и иммунную систему было проведено 10-недельное исследование с участием здоровых взрослых добровольцев (по 18 в каждой группе). Участники придерживались диеты с высоким содержанием клетчатки (среднее увеличение с 21,5 ± 8,0 до 45,1 ± 10,7 г в сутки), либо диеты, богатой ферментированными продуктами (среднее увеличение с 0,4 ± 0,6 до 6,3 ± 2,9 порций в сутки). Оказалось, что диета с высоким содержанием клетчатки не увеличивала разнообразие микробиоты (рисунок 1А) — возможно, из-за недостаточной способности микробиоты участников расщеплять углеводы. Тем не менее, у этих людей отмечалось увеличение содержания в кишечнике ферментов, разлагающих растительные углеводы. Также наблюдалось уменьшение содержания жирных кислот с разветвленной цепью (изомасляной, изовалериановой и валериановой), хотя оказалось невозможным определить, было это связано с функциональными изменениями микробиоты или со снижением потребления молочных продуктов и говядины, богатых этими соединениями. Кроме того, исследователи отметили влияние диеты на иммунный профиль, зависящее от исходных параметров микробиоты участников.

В отличие от диеты с высоким содержанием клетчатки, диета, богатая ферментированными продуктами, увеличивала разнообразие микробиоты (рисунок 1B). Это увеличение было связано в первую очередь не с колонизацией кишечника потребляемыми пробиотическими бактериями, а скорее с приобретением новых бактерий или расширением популяции некоторых эндогенных бактерий. Наконец, потребление ферментированной пищи приводило к снижению уровня системного воспаления с уменьшением содержания некоторых цитокинов, хемокинов и воспалительных белков сыворотки, включая интерлейкины 6, 10 и 12b.

КАКОВЫ ПРАКТИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ?

Исследование показало, что диета оказывает глубокое влияние на микробиоту кишечника и физиологию всего организма, тем самым подтверждая ее роль в поддержании здоровья и профилактике заболеваний. Влияние диет, богатых клетчаткой и ферментированными продуктами, сильно различается. Углубление наших знаний о влиянии диеты на микробиоту и физиологию организма позволит создать и внедрить различные коллективные и индивидуальные меры профилактического или лечебного воздействия.

ВВЕДЕНИЕ

Наиболее распространенное функциональное расстройство кишечника, синдром раздраженного кишечника (СРК), характеризуется болью или дискомфортом в животе в сочетании с изменениями частоты опорожнения кишечника и/или консистенции стула в отсутствие каких-либо определяемых структурных или биохимических аномалий, указывающих на органическое заболевание желудочно-кишечного тракта [1, 2]. Помимо боли в животе, пациенты отмечают такие симптомы, как вздутие живота и метеоризм. СРК можно разделить на подтипы в зависимости от консистенции стула: СРК-З (с преобладанием запора), СРК-Д (с преобладанием диареи) и СРК-С (смешанный вариант). С точки зрения патофизиологии СРК считается гетерогенным расстройством, в развитии которого задействовано множество механизмов, включая нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, висцеральную гиперчувствительность, дисфункцию оси «головной мозг – кишечник». Также недавно было установлено, что к числу механизмов, участвующих в развитии СРК, относятся изменения состава и метаболизма солей желчных кислот, слабо выраженное воспаление, активация иммунной системы слизистых оболочек и изменения кишечной микробиоты [3].

В последнее десятилетие наблюдается значительный всплеск интереса к роли кишечной микробиоты в патогенезе СРК. Микробное сообщество кишечника выполняет ряд функций, включая метаболизм неперевариваемых полисахаридов, всасывание определенных питательных веществ и ионов, всасывание и запасание липидов, регуляцию метаболизма желчных кислот и выработку витаминов, таких как фолиевая кислота, биотин и витамин К [3, 4]. Конкурируя с микробными патогенами, микробное сообщество кишечника усиливает защитные характеристики желудочно-кишечного барьера. Интенсивно взаимодействуя со слизистой оболочкой, микробиота кишечника также влияет на иммунную систему и сигнальную ось «кишечник – головной мозг» [5]. Эти разнообразные свойства позволяют рассматривать микробиоту кишечника как один из ведущих потенциальных факторов развития СРК, а также как привлекательную мишень для терапии этого состояния.

Действительно, в исследованиях патофизиологии СРК было выявлено множество механизмов, связанных с микробной экосистемой кишечника. Для многих из них получены доказательства связи с развитием СРК. Чтобы лучше разобраться в вопросе, нужно определить уровень значимости каждого предполагаемого патофизиологического процесса — это позволит расширить наши знания и начать поиск возможных терапевтических мишеней. Несколько лет назад группа международных экспертов разработала пять критериев оценки важности механизмов, лежащих в основе функциональных нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как СРК [6]. Они основаны на таких аспектах, как наличие, временная связь, корреляция между уровнем нарушения и тяжестью симптомов, индукция у здоровых лиц и ответ на лечение (или соответствующее естественное течение, если лечение невозможно) (рисунок 1). В следующих разделах рассматривается предполагаемая гипотеза, которая учитывает факторы изменения микробиоты кишечника в качестве механизма формирования и проявления симптомов СРК. С учетом текущих знаний о кишечной микробиоте в контексте СРК это позволяет определить направления дальнейших исследований.

^{РИСУНОК 1
Возможные патофизиологические механизмы, связывающие СРК и микробиоту кишечника [6].}

ВОЗМОЖНАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ МИКРОБИОТЫ КИШЕЧНИКА ПРИ СРК

НАЛИЧИЕ ИЗМЕНЕННОЙ КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТЫ ПРИ СРК (A)

Первый критерий заключается в том, что изменения микробиоты кишечника обнаруживаются как минимум у части пациентов с СРК [6]. В нескольких исследованиях изучали наличие и типы изменений кишечной микробиоты при СРК по сравнению со здоровыми людьми. Pittayanon и соавт. опубликовали в 2019 году систематический обзор 24 исследований из 22 публикаций, в которых кишечную микробиоту пациентов с СРК (в основном взрослых) сравнивали с микробиотой здоровых людей [7]. Они пришли к выводу, что у пациентов с СРК представители семейства Enterobacteriaceae, семейства Lactobacillaceae и рода Bacteroides были представлены сильнее, а представители Clostridiales I, рода Faecalibacterium и рода Bifidobacterium — слабее по сравнению с контрольной группой [7]. Хотя эти наблюдения указывают на возможную связь между изменениями микробиоты и СРК, между результатами разных исследований наблюдалась значительная неоднородность, объемы выборок в основном были невелики, а большинство исследований проводилось в специализированных медицинских учреждениях. Кроме того, во многих исследованиях статистические данные не были скорректированы с учетом множественных анализов, не учитывались диетические факторы и предшествующее использование пробиотиков или антибиотиков. Также авторы не выявили различий между пациентами с разными подтипами стула [7]. Точно установить долю пациентов с СРК, у которых выявляются изменения состава микробиоты кишечника, оказалось невозможно.

ВРЕМЕННАЯ СВЯЗЬ МЕЖДУ ИЗМЕНЕНИЯМИ МИКРОБИОТЫ КИШЕЧНИКА И СИМПТОМАМИ СРК (B)

Наилучшие доказательства временной связи между изменениями микробиоты кишечника и возникновением симптомов СРК можно получить из клинических наблюдений, когда СРК развивается после перенесенной инфекции (ПИ-СРК) [8]. Приблизительно у 10% пациентов, перенесших инфекционный энтерит, развивается ПИ-СРК, при этом факторами риска являются женский пол, более молодой возраст, психологический дистресс во время гастроэнтерита и степень тяжести острой инфекции. Развитие ПИ-СРК связано с изменениями микробиома кишечника и нарушениями со стороны слизистой оболочки (слабая степень выраженности воспаления, гиперплазия энтероэндокринных клеток) [8]. В то же время изменения микробиоты при ПИ-СРК, по-видимому, отличаются от тех, которые описаны у пациентов с СРК в целом.

КОРРЕЛЯЦИЯ МЕЖДУ ВЫРАЖЕННОСТЬЮ ИЗМЕНЕНИЙ МИКРОБИОТЫ КИШЕЧНИКА И ТЯЖЕСТЬЮ СИМПТОМОВ СРК (C)

Очень немногие исследователи пытались соотнести тяжесть симптомов СРК со степенью изменения состава микробиоты кишечника, также известного как «дисбиоз». Большинство из них не выявили значимых корреляций между различиями в численности или составе фекальной микробиоты и тяжестью симптомов СРК [7, 9]. Гётеборгская группа ученых использовала метод машинного обучения на большом наборе данных пациентов с СРК, что дало возможность выявить микробные сигнатуры кишечника, позволяющие прогнозировать тяжесть симптомов СРК [9], т. е. была установлена количественная связь между изменениями микробиоты кишечника и тяжестью СРК. Однако полученные результаты требуют подтверждения в других исследованиях, в том числе на материале образцов пациентов, не получающих лечения, вариации тяжести симптомов которых могут быть еще более выраженными.

ИНДУКЦИЯ СИМПТОМОВ СРК У ЗДОРОВЫХ ДОБРОВОЛЬЦЕВ ЧЕРЕЗ ИЗМЕНЕНИЯ КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТЫ (D)

Четвертый критерий, описанный в оригинальной статье [6], является одним из наиболее сложных для проверки. У нас есть совсем немного данных для проверки возможных патофизиологических механизмов, лежащих в основе СРК, в том числе изменений микробиоты кишечника. Наибольшую доказательную ценность имеет наблюдение, когда СРК развивается после системной антибиотикотерапии инфекций, не затрагивающих желудочно-кишечный тракт [10]. Характер нарушений кишечной микробиоты после применения антибиотиков и их сходство с нарушениями при СРК до сих пор не изучены.

ОТВЕТ НА ЛЕЧЕНИЕ, НАПРАВЛЕННОЕ НА МОДУЛЯЦИЮ СОСТАВА КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТЫ (E)

У нас есть достаточный объем данных, чтобы предположить, что изменения состава микробиоты кишечника могут выступать в роли патофизиологического механизма возникновения СРК.
Об этом говорит хороший терапевтический эффект плохо всасывающихся антибиотиков, которые главным образом воздействуют на микробиоту кишечника [11, 12]. Результаты двух исследований с применением неомицина и пяти исследований с применением рифаксимина показали хорошую эффективность этих местных препаратов широкого спектра у пациентов с СРК без запора [11-14]. Кроме того, в исследовании по оценке безопасности и эффективности повторного лечения рифаксимином была показана эффективность такой терапии при рецидиве симптомов СРК [15].

Пробиотики определяются как препараты, содержащие живые микроорганизмы, которые приносят пользу человеку при приеме в достаточных количествах. Несколько метаанализов подтвердили эффективность различных пробиотиков в отношении улучшения симптомов СРК [11, 16]. Однако, неоднородность дизайнов и конечных точек, а также малое число исследований, посвященных конкретным типам пробиотиков, не позволяют сделать достоверные выводы об эффективности отдельных препаратов. Напротив, по данным недавних метаанализов пребиотики, т. е. субстраты, которые избирательно используются микроорганизмами, приносящими пользу для здоровья, не показали эффективности в улучшении симптомов СРК [11, 17].

Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) — вероятно, самый прямой способ воздействия на микробиоту кишечника для контроля симптомов СРК [18]. Проведенные исследования показали крайне разнообразные результаты, от отсутствия эффекта и облегчения симптомов до их ухудшения, что привело к противоречивым выводам авторов метаанализов [19, 20]. Тем не менее, недавние исследования показали, что ТФМ-индуцированные изменения в составе микробиоты кишечника приносят как минимум временное облегчение симптомов, выраженность которого зависит от характеристик доноров [21, 22].

^{ТАБЛИЦА 1
Доказательства связи между измененной кишечной микробиотой и СРК.}

НЕРЕШЕННЫЕ ВОПРОСЫ И БУДУЩИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

В целом изменения состава микробиоты кишечника соответствуют критериям того, чтобы их можно было рассматривать в качестве одного из патофизиологических механизмов, лежащих в основе СРК [6]. Эти данные обобщены на рисунке 2. Однако, налицо явная потребность в дополнительной информации и научных исследованиях. Необходимо проведение большего числа количественных и хорошо контролируемых исследований по изучению микробиоты кишечника при СРК у здоровых людей (контроль), с большим количеством участников, включая пациентов из неспециализированных лечебно-профилактических учреждений широкого профиля. Это позволит лучше понять изменения микробиоты кишечника при СРК на всех уровнях лечения, а также установить более точные связи между степенью изменений в составе микробиоты кишечника и тяжестью симптомов СРК. Кроме того, нужны продольные исследования для установления временной связи между изменениями микробиоты кишечника, характером и степенью тяжести симптомов во время и после рассматриваемого медицинского вмешательства.

Необходимы более качественные исследования пробиотиков при СРК с использованием стандартизированных протоколов лечения и валидированных конечных точек, аналогичных тем, которые используются в классической фармакологии. Наконец, ожидается, что будет получено много новых данных о ТФМ при СРК, что позволит определить наилучшие методики и эффективность процедуры.

^{РИСУНОК 2
Патофизиологическая значимость изменений микробиоты кишечника при СРК.
Нормальный состав микробиоты кишечника отражает состояние здоровья и не связан с симптомами СРК. Острые состояния, такие как гастроэнтерит или системное применение антибиотиков, могут изменить состав микробиоты кишечника, что приводит к возникновению симптомов СРК. Состояние поддается лечению с помощью невсасывающихся антибиотиков, пробиотиков или трансплантации фекальной микробиоты.}

Выкидыш — ночной кошмар всех беременных женщин. Каждая 5-я беременность заканчивается до срока 12 недель из-за выкидыша. Половина случаев связана с хромосомными аномалиями (генетическими ошибками). Выкидыши на более поздних сроках могут происходить между 12 и 24 неделями беременности, и в 2 из 3 случаев вызваны инфекцией. Недавнее исследование показало, что бактерии микрофлоры влагалища могут оказаться ценными союзниками в предотвращении выкидыша.

Да здравствуют лактобактерии!

Важно помнить, что вагинальная микробиота имеет ряд уникальных особенностей: в отличие от другой флоры организма, которая характеризуется разнообразием бактерий, здоровая микрофлора влагалища обладает очень низким разнообразием бактерий с преобладанием лактобактерий. В недавнем исследовании было установлено, что эти бактерии, легко распознаваемые по палочкообразной форме, составляли 94,2% бактерий флоры влагалища у ¾ из 167 наблюдаемых беременных женщин... А что же у остальных? У них лактобактерии составляли лишь небольшую долю в микрофлоре влагалища, а именно 18,5%. Это снижение доминирования лактобактерий, по-видимому, имеет серьезные последствия для исхода беременности.

Источники (sidenote: Why we need to talk about losing a baby_WHO )

Связь между вагинальной микробиотой и выкидышем

Выкидыши, не имеющие генетического объяснения, чаще встречаются у женщин, микрофлора влагалища которых характеризуется:

• бактериальным разнообразием;
• низким содержанием лактобактерий (как уже было показано в исследовании, проведенном в Китае); и
• наличием других бактерий, например, стрептококков (в 60% случаев) или Prevotella (в 40% случаев).

Кроме того, это снижение доминирования лактобактерий ассоциируется с более частым развитием вагинальных воспалительных процессов. Поэтому представляется, что более низкая доля лактобактерий сопровождается воспалительными процессами женской репродуктивной системы. Все это создает неблагоприятную среду для имплантации эмбриона. Это объясняет более высокую частоту выкидышей, наблюдаемую при исчезновении лактобактерий. Полученная информация дает все основания полагать, что одним из ключевых факторов, на которые нужно воздействовать для снижения риска выкидыша, является вагинальная микробиота.

Витамины имеют немаловажное значение для нашего здоровья, несмотря на то, что нам требуются очень небольшие их количества,– например, если в организм не поступает достаточное количество витамина С, развивается цинга, от которой, как известно, погибло множество моряков, в то время как просто употребления в пищу лимона могло бы их спасти. В меньшей степени, такие проявления, как когнитивные нарушения, онемение конечностей или постоянное чувство усталости могут быть проявлениями дефицита витаминов группы В. Следует вспомнить этимологию слова «витамин», указывающую на «жизненные функции», поскольку латинское слово “vita” означает «жизнь».

Мотор В7

Среди многих жизненно необходимых для функционирования нашего организма витаминов, есть витамины группы В, включая биотин (sidenote: Биотин наименование витамина B7 или B8, в отдельных странах. Этот витамин играет ключевую роль в метаболизме углеводов, жиров и аминокислот. Он также участвует в биосинтезе других витаминов (В9 и В12). Источником биотина являются многие продукты питания (цельнозерновые, яйца, молоко, орехи и т.д). Витамин также вырабатывают бактерии в кишечнике. Biotin_NIH National Cancer Institut ) , известный витамин В7. Биотин поступает в организм с пищей, но есть и другой источник!. Бактерии кишечной микробиоты продуцируют его… или нет, возможно. Как результат – последствия для нашего здоровья, особенно в случае развития ожирения.

Порочный круг ожирения

Команда исследователей недавно установила, что у пациентов с тяжелым ожирением (ИМТ (sidenote: ИМТ индекс массы тела позволяет оценить статус питания и содержание жировой ткани в организме. ИМТ рассчитывается как отношение веса тела в килограммах к квадрату роста в метрах (кг/м2). https://www.nhlbi.nih.gov/health/educational/lose_wt/BMI/bmicalc.htm https://www.euro.who.int/en/health-topics/disease-prevention/nutrition/a-healthy-lifestyle/body-mass-index-bmi ) > 35) отсутствуют бактерии кишечника, которые вырабатывают и транспортируют биотин. Таким образом, организм человека оказывается лишён дополнительного, непищевого источника витамина, несмотря на то что у людей с ожирением потребность в нём выше, чем у людей с более низкой массой тела (витамины группы В необходимы для равномерного распределения жировой ткани). В экспериментальных доклинических исследованиях показано, что западная диета (sidenote: Западная диета Диета с большим количеством обработанной пищи, рафинированного сахара, соли, насыщенных жиров (красного мяса) и трансжиров (выпечки). Zinöcker MK, Lindseth IA. The Western Diet-Microbiome-Host Interaction and Its Role in Metabolic Disease. Nutrients. 2018 Mar 17;10(3):365.  ) , как известно, провоцирующая ожирение, одновременно способствует снижению числа бактерий, продуцирующих биотин, а также уменьшает концентрацию витамина в сыворотке крови. И еще, парадоксально, воспалительные изменения в кишечнике у пациентов с ожирением ограничивают всасывание биотина, поступающего с пищей.

В случае тяжелого заболевания у лиц с ожирением порочный круг оказывается приведен в действие, поскольку считается, что дисбиоз кишечника усугубляет воспаление (и ожирение) так же, как и дефицит биотина в тканях.

Стимулирование выработки биотина

Каким образом можно прервать порочный круг? Хирургическая операция (бариатрический метод лечения), улучшающая метаболизм и уменьшающая воспаление, стимулирует рост бактерий, вырабатывающих биотин, в результате чего повышается, по меньшей мере в течение первого года после операции, содержание биотина в организме. Другой подход заключается во введении биотина извне, вместе с пребиотиками (пищевые волокна в виде фрукто- и олигосахаридов) и биотином в составе БАД. Действие этот подхода изучалось в эксперименте на мышах, которым давали корм с высоким содержанием жиров, и наблюдали повышение разнообразия кишечного микробиома и стимулирование выработки биотина и других витаминов группы В бактериями в кишечнике, в то же время наблюдали уменьшение прибавки веса и снижение концентрации глюкозы в крови.