НАПРАВЛЕННОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ НА МИКРОБИОТУ КИШЕЧНИКА ПРИ СРК

Д-р Джерард Кларк (Gerard Clark), изучающий взаимодействия и роль микробиоты при СРК, показал способность микробиоты регулировать висцеральную боль у мышей. Стерильные животные демонстрируют повышенную реакцию на стресс, а введение им пробиотиков снижало уровень кортизона, вызванный стрессом. Это взаимодействие объясняется рядом механизмов, одним из которых является серотонин. Д-р Кларк отметил статью Марко Константе, который показал, что микробиота пациентов с СРК и сопутствующей тревожностью вызывает дисфункцию ЖКТ и тревожно-подобное поведение у реципиентных животных. Это позволяет использовать пребиотики, пробиотики и ферментированные продукты в качестве психобиотиков (пробиотики, вызывающие эффекты со стороны центральной нервной системы), помогая при симптомах СРК и психических состояниях, связанных с СРК [1].

РЕЗИСТОМ В КОНТЕКСТЕ ЭРАДИКАЦИИ HELICOBACTER PYLORI

Мы знаем, что в мире растет устойчивость к противомикробным препаратам, а кишечная микробиота является резервуаром генов резистентности. Как показали предыдущие исследования, некоторые полезные для здоровья диеты и продукты, помимо своей питательной ценности, способны модифицировать резистом кишечника, что открывает многообещающие возможности. Доказано, что некоторые пробиотические штаммы уменьшают содержание мультирезистентных бактерий в кишечнике. В Кито, Эквадор, д-р Сифуэнтес (Cifuentes) и ее коллеги сравнили резистом кала пациентов, получавших лечение для эрадикации H. pylori (трехкомпонентная терапия) с добавлением определенных штаммов пробиотиков и без пробиотиков. Потребление некоторых штаммов пробиотиков уменьшало содержание генов устойчивости к противомикробным препаратам. Предлагаемый механизм — модуляция микробиоты кишечника и иммунной системы и выработка жирных кислот с антимикробными и ингибирующими свойствами в сочетании [2].

МОЖНО ЛИ ПРЕДОТВРАТИТЬ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ КИШЕЧНИКА, ВОЗДЕЙСТВУЯ НА МИКРОБИОТУ КИШЕЧНИКА?

Проф. Марла Дубински (Marla Dubinsky) постаралась ответить на этот вопрос в своем докладе. В мире отмечается рост количества пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) среди малолетних детей, а также иммигрантов второго поколения, чьи родители прибыли из регионов с низкой заболеваемостью. Это может быть связано с изменениями микробиоты кишечника. Полученные данные о роли микробиоты в развитии ВЗК, например, в исследовании MECONIUM, проведенном Torres J et al., показали, что микробиота детей, родившихся от матерей с ВЗК, отличается от микробиоты здоровых детей. Кроме того, особую роль при ВЗК играет диета. В частности, она влияет на микробиоту. Западная диета известна своими провоспалительными свойствами, в первую очередь за счет уменьшения содержания Prevotella spp в кишечнике, что приводит к повышению содержания в нем эндотоксинов. Благодаря технологическому прогрессу, в будущем мы сможем выявить конкретные популяции микроорганизмов и предотвращать ВЗК без побочных эффектов [3].

Проф. Фергюс Шанахан (Fergus Shanahan) (Институт микробиоты Университетского колледжа Корк, Ирландия) представил концепцию «социального микробиома», которая включает в себя факторы, способствующие передаче и обмену микроорганизмами в человеческом социуме [1]. Он подчеркнул, что последствия социального взаимодействия для микробиома, вероятно, будут наиболее заметны у пожилых людей. Одиночество, увеличение времени, проведенного в помещении, стандартный медицинский уход и недостаток социальных контактов — все эти факторы усилились во время Covid-19, ухудшая здоровье микробиома у пожилых людей. Отметив необходимость дальнейших исследований влияния образа жизни и окружающей среды на микробиом, он добавил, что подавляющее большинство факторов, обуславливающих различия микробиома у человека, остаются неизвестными.

Проф. Мартин Блэзер (Martin Blaser) (Университет Рутгерса, Нью-Джерси, США) рассмотрел известные факторы, влияющие на состав микробиома человека, и представил собственные данные об изучении нежелательных эффектов антибиотиков. С момента появления и внедрения в практику антибиотиков многие «первичные» виды микроорганизмов попросту исчезли [2]. Это связано с увеличением частоты неинфекционных хронических заболеваний, включая иммунные и метаболические нарушения. Хотя причинно-следственная природа этих связей не доказана, профессор Блэзер представил собственную экспериментальную работу, результаты которой доказывают постоянное, долгосрочное и даже действующее на протяжении нескольких поколений неблагоприятное влияние антибиотиков на здоровье микробиома и организма в целом.

Проф. Франсиско Гварнер (Francisco Guarner ) (Научно-исследовательский институт Валь д'Хеброн, Барселона, Испания) показал, как микроорганизмы кишечника формируют местный иммунитет слизистых оболочек и системный иммунный ответ. В частности, он продемонстрировал, как здоровый микробиом кишечника способствует толерогенным, а не иммуногенным ответам со стороны организма. Франсиско Гварнер обосновал это данными о влиянии микробиоты на эффективность иммунотерапии у онкологических пациентов и тем, как антибиотики могут изменить иммунитет после вакцинации [3]. Проф. Гварнер также показал влияние некоторых пробиотиков на иммунный ответ.

В ходе обсуждения докладчики подчеркнули клиническую важность сохранения биоразнообразия микробиома кишечника. Помимо разумной минимизации применения антибиотиков широкого спектра действия обсуждалась важность разнообразия диеты как простой индивидуальной меры для поддержания микробного разнообразия кишечника. Был достигнут консенсус в отношении того, что терапевтическая модуляция микробиоты является реальной перспективой. Несмотря на достигнутые успехи и полученные результаты в отношении науки о микробиоме, нам еще многое предстоит узнать [4]. Изучение таких вопросов, как долгосрочные последствия социального дистанцирования, открывают возможности для изучения значения микробиома для здоровья и болезней во всех группах населения.

Было показано, что этот метод является простым и прямым способом измерения времени кишечного транзита. Это означает время, требующееся для прохождения съеденной пищи по всему желудочно-кишечному тракту до ее эвакуации. Показатель используют для оценки моторики кишечника, что является ключевым аспектом его здоровья. В недавнем исследовании с участием 863 здоровых добровольцев [1], результаты которого были опубликованы в журнале Gut, Франческо Анискар и его коллеги изучали метод с применением синего красителя в качестве маркера времени кишечного транзита и связь полученных результатов с определенными параметрами здорового кишечника (включая консистенцию стула и частоту дефекации, состав и функции микробиома кишечника, а также некоторые кардиометаболические показатели).

Во-первых, они обнаружили, что более твердая консистенция стула по Бристольской шкале связана с более длительным прохождением пищи через кишечник (в среднем > 5 дней для типа 1), тогда как более мягкая консистенция ассоциировалась с относительно быстрым кишечным транзитом (в среднем 1 день для типа 6).

Кроме того, время транзита было связано некоторыми особенностями микробиома кишечника. Альфа-разнообразие, являющееся маркером микробного здоровья, положительно коррелировало со временем кишечного транзита. Более длительный транзит ассоциировался со специфическими микробными таксонами, включая Akkermansia muciniphila (штамм с полезными метаболическими свойствами), Bacteroides spp. и Alistipes spp. Как правило, время транзита было связано с особенностями микробиома кишечника в большей степени, чем с консистенцией стула или частотой дефекации.

Наконец, более длительное время транзита положительно коррелировало с объемом висцерального жира и уровнями липидов и глюкозы после приема пищи (все являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний).

Было установлено, что метод применения синего красителя является простым и недорогим способом оценки времени кишечного транзита, которое связано с разнообразием и составом микробиома кишечника, а также некоторыми факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Он может быть надежным методом оценки времени прохождения пищи через кишечник в ряде клинических ситуаций, например, у пациентов с запором.

Скорость, с которой информация о новой процедуре распространяется через социальные сети, говорит о том, что ее популярность в ближайшем будущем может резко возрасти. Однако, как и в случае любого другого обследования, вначале пациенту нужно проконсультироваться с врачом, специализирующимся на лечении заболеваний пищеварительной системы, а не заниматься самодиагностикой. Если врач посчитает необходимым выполнить оценку времени кишечного транзита, то метод синего красителя станет надежной и доступной альтернативой существующим методам.

В заключение стоит отметить необходимость дальнейших исследований, включая сравнения с другими методами оценки кишечного транзита. Они позволят подтвердить надежность и эффективность метода синего красителя и обоснованно включить его в диагностический арсенал гастроэнтерологической службы.

ПРОФИЛИРОВАНИЕ МИКРОБИОТЫ ВЛАГАЛИЩА ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ
ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ

^{Pruski P, Correia GDS, Lewis HV, et al. Direct on-swab metabolic profiling of vaginal microbiome host interactions during pregnancy and preterm birth. Nat Commun. 2021 Oct;12(1):5967.}

Способность легко прогнозировать риск преждевременных родов, осложнения к о т о р ы х о с т а ю т с я г л а в н о й п р и ч и н о й смерти детей в возрасте до 5 лет, может стать панацеей для акушеров всего мира. Основной фактор риска хорошо известен — это дисбиоз влагалища, связанный с местным воспалением.

Г р у п п а у ч е н ы х п р о а н а л и з и р о в а л а метаболиты, присутствующие в слизистой оболочке шейки матки и влагалища, с помощью недавно открытого метода масс- спектрометрии на основе десорбционно- электроспрейной ионизации (DESI-MS). Ключевая особенность этого метода — способность быстро (менее чем за 3 минуты) идентифицировать различные молекулы без необходимости предварительной подготовки образца. В чем заключалась гипотеза? Выявленные характеристики метаболома могут позволить отслеживать динамику микробиоты влагалища, а также местных иммунных и воспалительных реакций, и на основе этого прогнозировать вероятность развития состояний, связанных с риском преждевременных родов. Метод DESIMS использовали для анализа более 1000 образцов от 365 беременных женщин в двух когортах.

Среди всех обнаруженных метаболитов 113 позволили эффективно различать два типа микробиоты: обедненную и богатую л а к т о б а к т е р и я м и , к о т о р ы е я в л я ю т с я маркером хорошего здоровья влагалища. Метаболические профили, определенные по результатам анализа образцов от 391 женщины, также позволяли предсказывать уровни ряда иммунных маркеров (ИЛ-1β, ИЛ- 8, C3b/iC3b, IgG3, IgG2, MBL). Некоторые из них (C3b, ИЛ-1β, IgG2, IgG3) обнаруживали в высоких концентрациях в микробиомах влагалища, обедненных лактобактериями, что указывает на активацию местного врожденного и адаптивного иммунного ответа.

По результатам заключительной серии т е с т о в м е т а б о л и ч е с к и е в а г и н а л ь н ы е профили, установленные с помощью DESIMS, не позволяли надежно предсказывать риск преждевременных родов. Тем не менее, исследователи отмечают другие полезные точки применения этого метода в к л и н и ч е с к о й п р а к т и к е . М о н и т о р и н г д и н а м и к и в а г и н а л ь н ы х м е т а б о л и т о в с п о м о щ ь ю D E S I - M S м о ж е т п о м о ч ь о б н а р у ж и т ь и з м е н е н и я м и к р о б и о т ы влагалища и местных иммунных маркеров, связанных с преждевременными родами.

МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА МОДУЛИРУЕТ ОТВЕТ НА ЛЕЧЕНИЕ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

^{Pernigoni N, Zagato E, Calcinotto A, et al. Commensal bacteria promote endocrine resistance in prostate cancer through androgen biosynthesis. Science 2021 Oct 8;374(6564):216-224.}

Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний у мужчин. Поскольку рост и прогрессирование опухоли зависит от уровня андрогенов, для лечения пациентов с РПЖ прибегают к андрогенной депривационной терапии (АДТ), хирургической или химической кастрации. Тем не менее, у некоторых пациентов развивается кастрационно-резистентный рак предстательной железы (КРРПЖ), который рано или поздно начинает прогрессировать. В настоящее время усилия онкологов направлены на изучение и поиск новых методов лечения КРРПЖ. Так как недавние исследования показали влияние микробиоты на развитие онкологических заболеваний и эффективность терапии, авторы использовали мышиную модель РПЖ и данные пациентов для изучения роли кишечной микробиоты в развитии РПЖ. Развитие КРРПЖ у мышей ассоциировалось с увеличением содержания Ruminococcus spp. и Bacteroides acidifaciens, тогда как абляция кишечной микробиоты замедляла рост опухоли. ТФМ от мышей с КРРПЖ и введение R. gnavus приводило к повышению уровней циркулирующих андрогенов, ускорению роста РПЖ и развитию КРРПЖ. Рост РПЖ удавалось замедлить с помощью ТФМ от пациентов с гормонально-чувствительными опухолями и путем введения Prevotella stercorea. У пациентов с КРРПЖ наблюдалось увеличение содержания родов Ruminococcus и Bacteroides в кишечнике, что ассоциировалось с плохими исходами, в то время как у пациентов с гормонально-чувствительным РПЖ наблюдалось более высокое содержание представителей рода Prevotella, связанное с лучшими исходами.

Комменсальная микробиота кишечника у пациентов и мышей с дефицитом андрогенов способна продуцировать эти гормоны, которые, попадая в кровоток, стимулируют рост РПЖ и развитие КРРПЖ. Модуляцию кишечной микробиоты теоретически можно использовать в качестве дополнительной терапии РПЖ.

СВЯЗЬ МЕЖДУ ДИСБИОЗОМ КИШЕЧНИКА И ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ

^{Li N, Dai Z, Wang Z, et al. Gut microbiota dysbiosis contributes to the development of chronic obstructive pulmonary disease. Respir Res 2021 Oct 25;22(1):274.}

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) охватывает ряд заболеваний легких (эмфизема, бронхит и астма) и в конечном итоге приводит к прогрессирующему респираторному дистрессу. Недавние исследования выявили изменения микробиоты кишечника, ассоциированные с развитием заболеваний легких. Хотя ХОБЛ в первую очередь считается респираторным заболеванием, она обычно сочетается с хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта. В настоящем исследовании авторы изучали ось «кишечник – легкие» в контексте ХОБЛ. Результаты анализа кала показали, что пациенты с тяжелой ХОБЛ имели меньше Bacteroidetes и больше — Firmicutes. Численность представителей семейства Prevotellaceae была выше при ХОБЛ легкой степени тяжести, а Bacteroidaceae и Fusobacteriaceae — при ХОБЛ тяжелой степени по сравнению с контрольной группой (здоровые). Уровни короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) были значимо ниже при тяжелой ХОБЛ. ТФМ от пациентов с ХОБЛ вызывала значимое снижение массы тела и гиперсекрецию слизи в дыхательных путях у мышей. После ТФМ у мышей отмечалось ускорение снижения функции легких при хроническом воздействии дыма.

Исследование показало, что у пациентов с ХОБЛ наблюдается дисбиоз кишечной микробиоты со сниженными уровнями КЦЖК. Эти изменения могут быть связаны с в о с п а л е н и е м д ы х а т е л ь н ы х п у т е й и прогрессированием ХОБЛ.

ВЛИЯНИЕ СОПУТСТВУЮЩЕЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИНГИБИТОРОВ КОНТРОЛЬНЫХ ТОЧЕК ИММУННОГО ОТВЕТА

^{Kostine M, Mauric E, Tison A, et al. Baseline co-medications may alter the anti-tumoural effect of checkpoint inhibitors as well as the risk of immune-related adverse effects. Eur J Cancer 2021 Nov;157:474-484.}

Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (ИКТ) совершили прорыв в лечении ряда злокачественных новообразований. Д а н н ы е п о к а з ы в а ю т , ч т о м и к р о б и о т а кишечника способна модулировать ответ на терапию ИКТ и может быть вовлечена в п а т о г е н е з и м м у н о о п о с р е д о в а н н ы х нежелательных явлений (иоНЯ).

Хотя доказано, что антибиотики ухудшают прогноз у онкологических пациентов, получавших ИКТ, о влиянии на микробиоту различных сопутствующих лекарственных препаратов, применяемых в начале лечения ИКТ, известно достаточно мало. В настоящем исследовании авторы изучили влияние сопутствующих лекарственных препаратов, назначенных за 1 месяц до или после начала терапии ИКТ, на результаты лечения и возникновение иоНЯ.

Применение антибиотиков, глюкокортикоидов (суточная доза > 10 мг), ингибиторов протонной помпы, психотропных препаратов, морфина и инсулина было связано со значимым уменьшением выживаемости и вероятности ответа со стороны опухоли. Сочетанное применение этих препаратов снижало выживаемость в большей степени, чем монотерапия ИКТ. Эти препараты также были связаны с уменьшением частоты возникновения иоНЯ. Одновременное применение статинов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и/или блокаторов рецептора ангиотензина II, нестероидных противовоспалительных препаратов, аспирина и пероральных противодиабетических препаратов не влияло на выживаемость пациентов.

Результаты исследования показали, что сопутствующая медикаментозная терапия влияет на эффективность ИКТ и возникновение иоНЯ. Это влияние может быть опосредовано через микробиоту или другие иммуномодулирующие механизмы. В клинической практике при планировании терапии ИКТ следует тщательно оценивать сопутствующие лекарственные препараты. По возможности следует избегать применения препаратов, негативно влияющих на ИКТ.

В 2020 году Всемирный день здоровья пищеварительной системы, проводимый при поддержке WGO, был посвящен «Глобальным вопросам в области микробиома». Профессор Куигли от имени многих коллег, которые внесли свой вклад в эту программу, представил работу, посвященную микробиому кишечника. Были определены факторы, влияющие на микробиом и определяющие его развитие в течение критического и уязвимого периода с рождения до раннего детства, а также установлена важная роль характера питания на протяжении всей жизни человека. Несмотря на предположения о роли микробиома в развитии целого ряда заболеваний, многие исследования носят описательный характер и не рассматривают причинно-следственные связи.

Одним из заболеваний, при котором роль микробиома вызывает наибольший интерес, — это синдром раздраженного кишечника (СРК). Мирьяна Раджилич-Стоянович подробно изучила аспекты заболевания и выделила факторы, осложняющие интерпретацию результатов исследований микробиома при СРК (например, малые размеры исследуемых популяций, гетерогенность фенотипов, вариабельный дизайн исследований), что мешает достоверному определению микробных сигнатур у пациентов с СРК. Она выделила два микроорганизма, которые могут представлять особый интерес: Methanobrevibacter smithii и Faecalibacterium prausnitzii. Первый интересен своей способностью производить метан, а второй — благодаря своей роли в передаче сигналов к энтерохромаффинным к л е т к а м , с п о с о б с т в у е т п о в ы ш е н и ю образования серотонина — важнейшего нейротрансмиттера энтеральной нервной с и с т е м ы и м и ш е н ь д л я б о л ь ш и н с т в а препаратов, применяемых при СРК.

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ФЕКАЛЬНОЙ МИКРОБИОТЫ

М и к р о б и о м о б л а д а е т о г р о м н ы м терапевтическим потенциалом. Франсиско Г в а р н е р о б н о в и л р у к о в о д с т в о W G O п о п р о б и о т и к а м , а П а в е л Д р а с т и ч в н ё с и з м е н е н и я в а к т у а л ь н у ю т е м у трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ). Он сравнил результаты применения Т ФМ п р и з а б о л е в а н и и , в ы з ы в а е м о м Clostridioides difficile, с данными по другим состояниям. Больше всего данных накоплено по ТФМ при язвенном колите (хотя их качество оценивается как умеренное). В данном случае интерпретация результатов затруднена теми же факторами, которые м е ш а ю т а н а л и з у и с с л е д о в а н и й Т Ф М : разнообразие исследуемых популяций, к о н е ч н ы х т о ч е к и п р о т о к о л о в . Ч т о касается последнего фактора, то это использование свежих или замороженных фекалий, способ введения (назоеюнальный, с помощью клизмы или колоноскопа, пероральный [в капсулах]), количество доз (одна или несколько), происхождение материала (один донор или объединенный м а т е р и а л о т н е с к о л ь к и х д о н о р о в ) . Впечатляют возможности дальнейшего р а з в и т и я м е т о д а Т Ф М : с о в р е м е н е м планируется переход от использования цельных образцов стула к специфическим к о м б и н а ц и я м м и к р о о р г а н и з м о в (широчайшие возможности для научной и коммерческой деятельности), а также создание биологически и терапевтически активных соединений непосредственно из микробиоты. Мирьяна Раджилич-Стоянович рассказала о возможностях и ограничениях м е т о д а Т Ф М п р и С Р К . З д е с ь т а к ж е имеются вмешивающиеся факторы: крайне разнообразные проявления заболевания, различная степень тяжести симптомов и их динамика, неполное понимание роли микробиома и достаточно абстрактные представления о том, чего следует ожидать от ТФМ. Неудивительно, что результаты на сегодняшний день сильно разнятся.

ТЕКУЩЕЕ СОСТОЯНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ МИКРОБИОТЫ

Одно из вступительных заседаний Франсиско Гварнер посвятил текущему состоянию дел в области изучения микробиоты. Интересный и емкий доклад, особенно актуальный в контексте пандемии Covid-19 и глобальной проблемы антибиотикорезистентности, к а с а л с я в а ж н о с т и и з у ч е н и я м и к р о о р г а н и з м о в , н а с е л я ю щ и х н а ш у планету. Франсиско Гварнер напомнил слушателям о связи между плохим питанием и общей смертностью, подчеркнув, что низкое качество питания существенно снижает качество нашей микробиоты, приводя к ухудшению физического и эмоционального состояния. Низкое микробное разнообразие кишечника связано с рядом заболеваний, о д н и м и з к о т о р ы х я в л я е т с я д е т с к а я бронхиальная астма. Он отметил недостатки таксономического подхода к изучению микробиома, показав, что у здоровых людей микробиом кишечника находится в высокодинамическом равновесии — до 90% штаммов появляются и исчезают с течением времени. Поэтому он предложил другой подход к определению нормального и патологического микробиома (эубиоз или дисбиоз), где в первую очередь учитывается ф у н к ц и о н а л ь н а я к о м п е т е н т н о с т ь и экологическая стабильность (включая такие понятия, как устойчивость к структурным и з м е н е н и я м с о о б щ е с т в а с т е ч е н и е м в р е м е н и , с п о с о б н о с т ь в о з в р а щ а т ь с я в исходное состояние после повреждения, н а п р и м е р , а н т и б и о т и к о т е р а п и и ) . Э т а фундаментальная смена парадигмы отражает переход от простого подсчета количества микроорганизмов, их видов и штаммов к описанию функционального потенциала с использованием метагеномики и анализов п р о д у к т о в м е т а б о л и з м а с п о м о щ ь ю метаболомики и метатранскриптомики.

ЧТО МЫ УЖЕ ЗНАЕМ?

Антибиотикорезистентные бактерии — одна из самых частых причин смерти новорожденных. Появлению резистентных бактерий способствует применение антибиотиков, что связано с большим количеством генов резистентности к антибиотикам (ARG), переносимых резистентными или мультирезистентными бактериальными штаммами. Мобильные генетические элементы (MGE) участвуют в передаче ARG между бактериями. Известно, что тип диеты изменяет микробиоту кишечника, а также количество ARG. При этом в литературе содержится совсем немного данных о связи между резистентностью и рационом питания младенцев.

ЧТО ГЛАВНОЕ В ЭТОМ ИССЛЕДОВАНИИ?

Авторы включили в исследование 46 младенцев, родившихся преждевременно в период между 26 и 37 неделями гестации, из которых 21 получал смесь, 20 — обогащенное грудное молоко и 5 — грудное молоко. Образцы кала собирали в течение 36 дней для анализа состава кишечной микробиоты и наличия ARG. 30 детей получали лечение антибиотиками: образцы кала собирали приблизительно через две недели после окончания лечения для минимизации действия вмешивающихся факторов.

Для сравнения информации с литературными данными параллельно анализировали результаты метаанализа пяти исследований, включавших 696 новорожденных с аналогичными характеристиками.

Результаты показали, что у младенцев, получавших смесь, было значимо больше ARG, чем у детей, получавших обогащенное грудное молоко (х 3,6; 95% ДИ, 1,61-8,9) или грудное молоко (х 4,3; 95% ДИ, 1,61-11,56) (p < 0,01) (рисунок 1). Содержание MGE было увеличено аналогичным образом (р < 0,05).

Преобладание Enterobacteriaceae, чей геном содержит больше мобильных ARG, было выше у младенцев, получавших смесь (р < 0,05) (рисунок 2), и, как правило, обратно коррелировало с гестационным возрастом (р < 0,1). Была отмечена обратная корреляция между сроком беременности и содержанием этих ARG (х 0,72; 95% ДИ, 0,57- 0,89) (р < 0,001). Некоторые ARG значимо преобладали у младенцев, получавших смесь, включая гены, кодирующие бета-лактамазы расширенного спектра, присутствующие у Klebsiella (р < 0,05).

А н а л о г и ч н ы е р е з у л ь т а т ы п о л у ч е н ы и в м е т а а н а л и з е : у н о в о р о ж д е н н ы х , п о л у ч а в ш и х с м е с ь , у с т а н о в л е н о относительное увеличение ARG на 70% (p = 0,013). Медианная нагрузка ARG была выше у младенцев, получавших смесь, во всех когортах (рисунок 3). Наконец, анализ кишечной микробиоты показал у м е н ь ш е н и е п р е о б л а д а н и я б а к т е р и й семейств Bifidobacteriaceae, Veillonellaceae, C l o s t r i d i a c e a e , L a c h n o s p i r a c e a e и Porphyromonadaceae (включая облигатные анаэробные бактерии) у новорожденных, получавших детскую смесь, и увеличение содержания факультативных анаэробных бактерий семейств Enterobacteriaceae, Staphyloccoccaceae и Enterococcaceae ( p < 0 , 0 5 ) . К р о м е т о г о , у э т и х д е т е й о т м е ч а л о с ь у в е л и ч е н и е с о д е р ж а н и я нескольких потенциально патогенных видов, включая факультативные анаэробные микроорганизмы, такие как S. aureus, S. epidermidis, K. pneumoniae, K. oxytoca и о б л и г а т н ы е а н а э р о б н ы е б а к т е р и и Clostridioides difficile (р < 0,001). Таким образом, использование детских смесей повышает содержание патогенных бактерий с ARG в кишечнике.

К А К О В Ы П Р А К Т И Ч Е С К И Е ПОСЛЕДСТВИЯ?

Эти результаты подтверждают пользу г р у д н о г о в с к а р м л и в а н и я . К о р м л е н и е недоношенных новорожденных с помощью смеси ассоциируется с увеличением ARG на 70% по сравнению с детьми, находящимися исключительно на грудном вскармливании. Обогащенное грудное молоко вызывает меньшее увеличение числа ARG.

ЧТО МЫ УЖЕ ЗНАЕМ?

Кишечная микробиота играет важную роль в развитии иммунной системы и поддержании иммунного гомеостаза. Она влияет на иммунную систему как на местном, так и на системном уровне, поддерживая сбалансированный иммунный ответ. Показано, что при широком спектре заболеваний, таких как ожирение, хронические воспалительные заболевания кишечника, нервно-психические расстройства и колоректальный рак (КРР), происходит нарушение микробного баланса (дисбиоз).

КРР, одно из наиболее часто диагностируемых онкологических заболеваний, остается одной из основных причин смерти от онкологических заболеваний в мире и может быть связан как с образом жизни (диета, потребление табака и алкоголя), так и с факторами риска ожирения, каждый из которых ассоциируется с изменениями в составе микробиоты кишечника.

Кишечная микробиота пациентов с КРР отличается от микробиоты здоровых людей: в ней увеличено преобладание таксонов Bacteroides или Fusobacterium [2] и содержится меньше Clostridiales [3]. Большинство колоректальных опухолей обладают низкой иммуногенностью и, следовательно, не отвечают на иммунотерапию, активирующую Т-клетки. Анти-PD-1, анти-PD-L1 и/или анти-CTLA4 моноклональные антитела эффективны только у 4–5% пациентов с КРР с дефицитом репарации ошибочно спаренных оснований или высокой микросателлитной нестабильностью [4]. Недавние исследования показали, что некоторые представители микробиоты кишечника способны модулировать эффективность противоопухолевого лечения [5, 6]. В этом исследовании авторы оценивали способность комбинации четырех бактериальных штаммов, ассоциированных с низкой опухолевой нагрузкой в экспериментальной модели КРР, вызвать эффективный противоопухолевый иммунный ответ.

ЧТО ГЛАВНОЕ В ЭТОМ ИССЛЕДОВАНИИ?

Исследователи отметили, что мыши с низким содержанием представителей Clostridiales (семейства Ruminococcaceae и Lachnospiraceae) в микробиоте имели повышенную восприимчивость к КРР. Исходя из этого, они выбрали комбинацию из четырех видов Clostridiales (CC4): Roseburia intestinalis, Eubacterium hallii (Anaerobutyricum hallii), Faecalibacterium prausnitzii и Anaerostipes caccae, численность которых снижается у пациентов с КРР, для проведения дополнительных оценок на мышиных моделях. Введение CC4 изменяло микробиоту мышей, приводя к увеличению преобладания видов из семейств Ruminococcaceae и Lachnospiraceae. 

В нескольких моделях солидных опухолей (КРР, рак легкого и молочной железы) введение CC4 замедляло рост новообразований. Этот эффект был в основном опосредован лимфоцитами, поскольку исчезал у мышей с отсутствием зрелых лимфоцитов (мыши Rag2 KO). Основными мишенями являются интерферон-гамма-продуцирующие цитотоксические CD8+ Т-клетки, которые обильно инфильтрируют опухоль у животных, получающих CC4. Защитный эффект при КРР также наблюдался при применении каждого из бактериальных штаммов в отдельности, но с разной степенью эффективности (рисунок 1). Терапевтический эффект не был связан с бактериями, продуцирующими бутират.

Наконец, в модели КРР (MC-38) комбинация CC4 превосходила по эффективности анти-PD-1 иммунотерапию. Кроме того, аддитивный эффект не наблюдали у мышей, получавших иммунотерапию в сочетании с комбинацией четырех бактерий.

КАКОВЫ ПРАКТИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ?

Это исследование на мышиных моделях солидных опухолей показало, что, помимо адъювантного эффекта в иммунотерапевтическом лечении онкологических заболеваний, некоторые бактерии микробиоты оказывают собственный противоопухолевый эффект. Эти результаты открывают путь к разработке методов противоопухолевой терапии у человека с помощью воздействия на микробиоту кишечника. Новые методы лечения могут использоваться отдельно или в сочетании с другими «стандартными» подходами. Однако группы пациентов, которые могли бы получить наибольшую пользу от нового лечения, еще не определены.

Прогресс в области профилактики, диагностики и лечения ишемической болезни сердца незначителен: поражение коронарных артерий остаются одной из лидирующих причин заболеваемости и смертности во всем мире. Заболевание включает комплекс физиологических процессов в сочетании с многочисленными факторами риска. В настоящее время известно, что существует связь между некоторыми образующимися в кишечнике метаболитами, циркулирующими в крови, и развитием сердечно-сосудистого заболевания. В этой связи, в Израиле было проведено исследование, изучающее многофакторную природу ишемической болезни сердца, а именно, изучение микробиоты кишечника и метаболитов сыворотки крови у 199 пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС).

Когда отсутствие метаболитов сигнализирует о заболевании

У пациентов с ОКС и 970 участников контрольной группы микробные сигнатуры (около 20 истощенных или обогащенных бактерий) и метаболомные сигнатуры (сотни разрушенных метаболитов) оказались различными. Уже сообщалось о некоторых формах дисбактериоза кишечника, таких как относительное истощение продуцирующих бутират бактерий, и избыточное содержание Odoribacter splanchnicus и Escherichia coli. Исследователи также обнаружили меньшее количество ранее неизвестного вида бактерий семейства Clostridiaceae: SGB 4712. Это истощение было также обнаружено в особой географически расположенной когорте (МетаКардис, Северная Европа), что подтверждает надежность результатов наблюдения. Таким образом, присутствие SGB 4712 отрицательно связано с кардиотоксическими метаболитами и положительно связано с другими защитными метаболитами. Это говорит о том, что SGB 4712 может играть защитную роль в развитии ишемической болезни сердца посредством целого ряда циркулирующих в крови метаболитов. Возможно, имеются и другие терапевтически значимые цели.

Защитная роль микробиоты при ишемической болезни сердца

Вторая находка: метаболические сигнатуры пациентов с ОКС были специфичны для каждого из пациентов.

• У этих пациентов истощение определённых бактерий было связано в основном с микробиомом и диетой, что позволяет предполагать их раннее влияние на развитие ишемической болезни сердца за счёт дефицита защитных метаболитов (метаболический синдром).
• Это противоречит традиционным факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний (sidenote: Традиционные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний возраст, пол, антропометрические данные, артериальное давление, курение и сахарный диабет. ) и генетике, которые вступают в игру на более поздней стадии ОКС и сердечно-сосудистых заболеваний.

По мнению авторов, микробиота может выполнять защитную роль при ишемической болезни сердца, приводя к различным проявлениям заболевания у пациентов, имеющие близкие клинические профили.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВАКЦИНЫ ПРОТИВ SARS-COV-2

Вакцины применяют для усиления врожденного и адаптивного иммунитета. Одним из популярных биомаркеров стойкого иммунитета и защиты от SARS-CoV-2 является уровень антител. По непонятным причинам ответ со стороны антител на вакцинацию против SARS-CoV-2 сильно варьируется от человека к человеку [1]. Согласно результатам клинических исследований, эффективность одобренных вакцин для профилактики SARS-CoV-2 колеблется от 60 до 92% в отношении первоначальных штаммов SARS-CoV-2 и снижается по отношению к новым вариантам SARS-CoV-2 (альфа, бета, дельта и гамма) [2]. Различия в ответах на вакцинацию, снижение эффективности вакцин в отношении новых вариантов вируса и общее снижение эффективности защиты с течением времени осложняют контроль распространения SARS-CoV-2. Поэтому возрастает важность понимания факторов, приводящих к изменению эффективности вакцин против SARS-CoV-2 в краткосрочной и долгосрочной перспективе.

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ИММУНОГЕННОСТЬ ВАКЦИНЫ

Учитывая, что каждый человек получает одну и ту же стандартизированную дозу вакцины, но при этом иммунные ответы сильно разнятся, весьма вероятно, что на эффективность вакцины влияет не только ее тип. Все больше данных указывает на то, что на способность иммунной системы реагировать на вакцины оказывают влияние такие факторы как возраст, хронические заболевания, нездоровый образ жизни, депрессия и стресс (рисунок 1) [3-5]. Эти результаты были продемонстрированы для нескольких типов вакцин, поэтому, вероятно, их можно распространить и на вакцины против SARS-CoV-2. Интересно, что большинство факторов, описанных выше, также влияют на состав и функциональную способность микробиома кишечника. Поэтому вполне вероятно, что дисбиоз микробиома кишечника может быть связан с наблюдаемыми различиями эффективности вакцин.

КИШЕЧНЫЙ МИКРОБИОМ ПОМОЖЕТ УВЕЛИЧИТЬ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВАКЦИН?

Микробиота кишечника — это все бактерии, грибки, вирусы и археи, которые обитают в желудочно-кишечном тракте. Они растут и развиваются вместе со своим хозяином. Эти микроорганизмы выполняют множество важных функций, одной из которых является регуляция локальных и системных иммунных реакций. Интересно, что некоторые профили микробиоты кишечника (т. е. более высокое содержание Actinobacteria, Clostridium кластера XI и Proteobacteria) ассоциируются с более высокой иммуногенностью вакцин для профилактики вирусных инфекций, таких как ВИЧ, грипп и ротавирус [6-8]. Недавнее исследование показало, что вызванное антибиотиками нарушение микробиома кишечника (т. е. дисбиоз) приводило к снижению нейтрализующей активности и концентраций антител после вакцинации против гриппа [9]. Другое исследование, проведенное на стерильных мышах, которым вводили антибиотики, показало, что для стимулирования надежного ответа на вакцину необходима нормальная функция рецепторов иммунных клеток (толл-подобный рецептор 5 [TLR5]), связывающих бактериальный белок подвижности флагеллин [8]. Это и другие подобные исследования [10] доказывают важную роль микробиоты кишечника в усилении эффективности вакцин (рисунок 1). Однако, на сегодняшний день не было проведено исследований влияния микробиоты кишечника на эффективность вакцин против SARS-CoV-2. Таким образом, крайне важно изучить влияние различных характеристик кишечной микробиоты на эффективность вакцин для профилактики SARS-CoV-2. Кроме того, методы лечения, направленные на микробиоту, такие как пребиотики и пробиотики [11], можно использовать в качестве адъюванта к вакцинам (средство, используемое для ускорения наступления, усиления и/или продления специфического иммунного ответа) для повышения их иммуногенности против SARS-CoV-2. В частности, было показано, что интраназальное введение молочнокислых бактерий (например, Bifidobacterium и Lactobacillus) повышает устойчивость к вирусным инфекциям и повышает эффективность вакцин против гриппа [12, 13], поэтому пероральное введение живых бактерий (пробиотиков) до и после вакцинации может усилить специфический иммунный ответ на вакцины против SARS-CoV-2.