МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА МОДУЛИРУЕТ ОТВЕТ НА ЛЕЧЕНИЕ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

^{Pernigoni N, Zagato E, Calcinotto A, et al. Commensal bacteria promote endocrine resistance in prostate cancer through androgen biosynthesis. Science 2021 Oct 8;374(6564):216-224.}

Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний у мужчин. Поскольку рост и прогрессирование опухоли зависит от уровня андрогенов, для лечения пациентов с РПЖ прибегают к андрогенной депривационной терапии (АДТ), хирургической или химической кастрации. Тем не менее, у некоторых пациентов развивается кастрационно-резистентный рак предстательной железы (КРРПЖ), который рано или поздно начинает прогрессировать. В настоящее время усилия онкологов направлены на изучение и поиск новых методов лечения КРРПЖ. Так как недавние исследования показали влияние микробиоты на развитие онкологических заболеваний и эффективность терапии, авторы использовали мышиную модель РПЖ и данные пациентов для изучения роли кишечной микробиоты в развитии РПЖ. Развитие КРРПЖ у мышей ассоциировалось с увеличением содержания Ruminococcus spp. и Bacteroides acidifaciens, тогда как абляция кишечной микробиоты замедляла рост опухоли. ТФМ от мышей с КРРПЖ и введение R. gnavus приводило к повышению уровней циркулирующих андрогенов, ускорению роста РПЖ и развитию КРРПЖ. Рост РПЖ удавалось замедлить с помощью ТФМ от пациентов с гормонально-чувствительными опухолями и путем введения Prevotella stercorea. У пациентов с КРРПЖ наблюдалось увеличение содержания родов Ruminococcus и Bacteroides в кишечнике, что ассоциировалось с плохими исходами, в то время как у пациентов с гормонально-чувствительным РПЖ наблюдалось более высокое содержание представителей рода Prevotella, связанное с лучшими исходами.

Комменсальная микробиота кишечника у пациентов и мышей с дефицитом андрогенов способна продуцировать эти гормоны, которые, попадая в кровоток, стимулируют рост РПЖ и развитие КРРПЖ. Модуляцию кишечной микробиоты теоретически можно использовать в качестве дополнительной терапии РПЖ.

СВЯЗЬ МЕЖДУ ДИСБИОЗОМ КИШЕЧНИКА И ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ

^{Li N, Dai Z, Wang Z, et al. Gut microbiota dysbiosis contributes to the development of chronic obstructive pulmonary disease. Respir Res 2021 Oct 25;22(1):274.}

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) охватывает ряд заболеваний легких (эмфизема, бронхит и астма) и в конечном итоге приводит к прогрессирующему респираторному дистрессу. Недавние исследования выявили изменения микробиоты кишечника, ассоциированные с развитием заболеваний легких. Хотя ХОБЛ в первую очередь считается респираторным заболеванием, она обычно сочетается с хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта. В настоящем исследовании авторы изучали ось «кишечник – легкие» в контексте ХОБЛ. Результаты анализа кала показали, что пациенты с тяжелой ХОБЛ имели меньше Bacteroidetes и больше — Firmicutes. Численность представителей семейства Prevotellaceae была выше при ХОБЛ легкой степени тяжести, а Bacteroidaceae и Fusobacteriaceae — при ХОБЛ тяжелой степени по сравнению с контрольной группой (здоровые). Уровни короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) были значимо ниже при тяжелой ХОБЛ. ТФМ от пациентов с ХОБЛ вызывала значимое снижение массы тела и гиперсекрецию слизи в дыхательных путях у мышей. После ТФМ у мышей отмечалось ускорение снижения функции легких при хроническом воздействии дыма.

Исследование показало, что у пациентов с ХОБЛ наблюдается дисбиоз кишечной микробиоты со сниженными уровнями КЦЖК. Эти изменения могут быть связаны с в о с п а л е н и е м д ы х а т е л ь н ы х п у т е й и прогрессированием ХОБЛ.

ВЛИЯНИЕ СОПУТСТВУЮЩЕЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИНГИБИТОРОВ КОНТРОЛЬНЫХ ТОЧЕК ИММУННОГО ОТВЕТА

^{Kostine M, Mauric E, Tison A, et al. Baseline co-medications may alter the anti-tumoural effect of checkpoint inhibitors as well as the risk of immune-related adverse effects. Eur J Cancer 2021 Nov;157:474-484.}

Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (ИКТ) совершили прорыв в лечении ряда злокачественных новообразований. Д а н н ы е п о к а з ы в а ю т , ч т о м и к р о б и о т а кишечника способна модулировать ответ на терапию ИКТ и может быть вовлечена в п а т о г е н е з и м м у н о о п о с р е д о в а н н ы х нежелательных явлений (иоНЯ).

Хотя доказано, что антибиотики ухудшают прогноз у онкологических пациентов, получавших ИКТ, о влиянии на микробиоту различных сопутствующих лекарственных препаратов, применяемых в начале лечения ИКТ, известно достаточно мало. В настоящем исследовании авторы изучили влияние сопутствующих лекарственных препаратов, назначенных за 1 месяц до или после начала терапии ИКТ, на результаты лечения и возникновение иоНЯ.

Применение антибиотиков, глюкокортикоидов (суточная доза > 10 мг), ингибиторов протонной помпы, психотропных препаратов, морфина и инсулина было связано со значимым уменьшением выживаемости и вероятности ответа со стороны опухоли. Сочетанное применение этих препаратов снижало выживаемость в большей степени, чем монотерапия ИКТ. Эти препараты также были связаны с уменьшением частоты возникновения иоНЯ. Одновременное применение статинов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и/или блокаторов рецептора ангиотензина II, нестероидных противовоспалительных препаратов, аспирина и пероральных противодиабетических препаратов не влияло на выживаемость пациентов.

Результаты исследования показали, что сопутствующая медикаментозная терапия влияет на эффективность ИКТ и возникновение иоНЯ. Это влияние может быть опосредовано через микробиоту или другие иммуномодулирующие механизмы. В клинической практике при планировании терапии ИКТ следует тщательно оценивать сопутствующие лекарственные препараты. По возможности следует избегать применения препаратов, негативно влияющих на ИКТ.

В 2020 году Всемирный день здоровья пищеварительной системы, проводимый при поддержке WGO, был посвящен «Глобальным вопросам в области микробиома». Профессор Куигли от имени многих коллег, которые внесли свой вклад в эту программу, представил работу, посвященную микробиому кишечника. Были определены факторы, влияющие на микробиом и определяющие его развитие в течение критического и уязвимого периода с рождения до раннего детства, а также установлена важная роль характера питания на протяжении всей жизни человека. Несмотря на предположения о роли микробиома в развитии целого ряда заболеваний, многие исследования носят описательный характер и не рассматривают причинно-следственные связи.

Одним из заболеваний, при котором роль микробиома вызывает наибольший интерес, — это синдром раздраженного кишечника (СРК). Мирьяна Раджилич-Стоянович подробно изучила аспекты заболевания и выделила факторы, осложняющие интерпретацию результатов исследований микробиома при СРК (например, малые размеры исследуемых популяций, гетерогенность фенотипов, вариабельный дизайн исследований), что мешает достоверному определению микробных сигнатур у пациентов с СРК. Она выделила два микроорганизма, которые могут представлять особый интерес: Methanobrevibacter smithii и Faecalibacterium prausnitzii. Первый интересен своей способностью производить метан, а второй — благодаря своей роли в передаче сигналов к энтерохромаффинным к л е т к а м , с п о с о б с т в у е т п о в ы ш е н и ю образования серотонина — важнейшего нейротрансмиттера энтеральной нервной с и с т е м ы и м и ш е н ь д л я б о л ь ш и н с т в а препаратов, применяемых при СРК.

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ФЕКАЛЬНОЙ МИКРОБИОТЫ

М и к р о б и о м о б л а д а е т о г р о м н ы м терапевтическим потенциалом. Франсиско Г в а р н е р о б н о в и л р у к о в о д с т в о W G O п о п р о б и о т и к а м , а П а в е л Д р а с т и ч в н ё с и з м е н е н и я в а к т у а л ь н у ю т е м у трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ). Он сравнил результаты применения Т ФМ п р и з а б о л е в а н и и , в ы з ы в а е м о м Clostridioides difficile, с данными по другим состояниям. Больше всего данных накоплено по ТФМ при язвенном колите (хотя их качество оценивается как умеренное). В данном случае интерпретация результатов затруднена теми же факторами, которые м е ш а ю т а н а л и з у и с с л е д о в а н и й Т Ф М : разнообразие исследуемых популяций, к о н е ч н ы х т о ч е к и п р о т о к о л о в . Ч т о касается последнего фактора, то это использование свежих или замороженных фекалий, способ введения (назоеюнальный, с помощью клизмы или колоноскопа, пероральный [в капсулах]), количество доз (одна или несколько), происхождение материала (один донор или объединенный м а т е р и а л о т н е с к о л ь к и х д о н о р о в ) . Впечатляют возможности дальнейшего р а з в и т и я м е т о д а Т Ф М : с о в р е м е н е м планируется переход от использования цельных образцов стула к специфическим к о м б и н а ц и я м м и к р о о р г а н и з м о в (широчайшие возможности для научной и коммерческой деятельности), а также создание биологически и терапевтически активных соединений непосредственно из микробиоты. Мирьяна Раджилич-Стоянович рассказала о возможностях и ограничениях м е т о д а Т Ф М п р и С Р К . З д е с ь т а к ж е имеются вмешивающиеся факторы: крайне разнообразные проявления заболевания, различная степень тяжести симптомов и их динамика, неполное понимание роли микробиома и достаточно абстрактные представления о том, чего следует ожидать от ТФМ. Неудивительно, что результаты на сегодняшний день сильно разнятся.

ТЕКУЩЕЕ СОСТОЯНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ МИКРОБИОТЫ

Одно из вступительных заседаний Франсиско Гварнер посвятил текущему состоянию дел в области изучения микробиоты. Интересный и емкий доклад, особенно актуальный в контексте пандемии Covid-19 и глобальной проблемы антибиотикорезистентности, к а с а л с я в а ж н о с т и и з у ч е н и я м и к р о о р г а н и з м о в , н а с е л я ю щ и х н а ш у планету. Франсиско Гварнер напомнил слушателям о связи между плохим питанием и общей смертностью, подчеркнув, что низкое качество питания существенно снижает качество нашей микробиоты, приводя к ухудшению физического и эмоционального состояния. Низкое микробное разнообразие кишечника связано с рядом заболеваний, о д н и м и з к о т о р ы х я в л я е т с я д е т с к а я бронхиальная астма. Он отметил недостатки таксономического подхода к изучению микробиома, показав, что у здоровых людей микробиом кишечника находится в высокодинамическом равновесии — до 90% штаммов появляются и исчезают с течением времени. Поэтому он предложил другой подход к определению нормального и патологического микробиома (эубиоз или дисбиоз), где в первую очередь учитывается ф у н к ц и о н а л ь н а я к о м п е т е н т н о с т ь и экологическая стабильность (включая такие понятия, как устойчивость к структурным и з м е н е н и я м с о о б щ е с т в а с т е ч е н и е м в р е м е н и , с п о с о б н о с т ь в о з в р а щ а т ь с я в исходное состояние после повреждения, н а п р и м е р , а н т и б и о т и к о т е р а п и и ) . Э т а фундаментальная смена парадигмы отражает переход от простого подсчета количества микроорганизмов, их видов и штаммов к описанию функционального потенциала с использованием метагеномики и анализов п р о д у к т о в м е т а б о л и з м а с п о м о щ ь ю метаболомики и метатранскриптомики.

ЧТО МЫ УЖЕ ЗНАЕМ?

Антибиотикорезистентные бактерии — одна из самых частых причин смерти новорожденных. Появлению резистентных бактерий способствует применение антибиотиков, что связано с большим количеством генов резистентности к антибиотикам (ARG), переносимых резистентными или мультирезистентными бактериальными штаммами. Мобильные генетические элементы (MGE) участвуют в передаче ARG между бактериями. Известно, что тип диеты изменяет микробиоту кишечника, а также количество ARG. При этом в литературе содержится совсем немного данных о связи между резистентностью и рационом питания младенцев.

ЧТО ГЛАВНОЕ В ЭТОМ ИССЛЕДОВАНИИ?

Авторы включили в исследование 46 младенцев, родившихся преждевременно в период между 26 и 37 неделями гестации, из которых 21 получал смесь, 20 — обогащенное грудное молоко и 5 — грудное молоко. Образцы кала собирали в течение 36 дней для анализа состава кишечной микробиоты и наличия ARG. 30 детей получали лечение антибиотиками: образцы кала собирали приблизительно через две недели после окончания лечения для минимизации действия вмешивающихся факторов.

Для сравнения информации с литературными данными параллельно анализировали результаты метаанализа пяти исследований, включавших 696 новорожденных с аналогичными характеристиками.

Результаты показали, что у младенцев, получавших смесь, было значимо больше ARG, чем у детей, получавших обогащенное грудное молоко (х 3,6; 95% ДИ, 1,61-8,9) или грудное молоко (х 4,3; 95% ДИ, 1,61-11,56) (p < 0,01) (рисунок 1). Содержание MGE было увеличено аналогичным образом (р < 0,05).

Преобладание Enterobacteriaceae, чей геном содержит больше мобильных ARG, было выше у младенцев, получавших смесь (р < 0,05) (рисунок 2), и, как правило, обратно коррелировало с гестационным возрастом (р < 0,1). Была отмечена обратная корреляция между сроком беременности и содержанием этих ARG (х 0,72; 95% ДИ, 0,57- 0,89) (р < 0,001). Некоторые ARG значимо преобладали у младенцев, получавших смесь, включая гены, кодирующие бета-лактамазы расширенного спектра, присутствующие у Klebsiella (р < 0,05).

А н а л о г и ч н ы е р е з у л ь т а т ы п о л у ч е н ы и в м е т а а н а л и з е : у н о в о р о ж д е н н ы х , п о л у ч а в ш и х с м е с ь , у с т а н о в л е н о относительное увеличение ARG на 70% (p = 0,013). Медианная нагрузка ARG была выше у младенцев, получавших смесь, во всех когортах (рисунок 3). Наконец, анализ кишечной микробиоты показал у м е н ь ш е н и е п р е о б л а д а н и я б а к т е р и й семейств Bifidobacteriaceae, Veillonellaceae, C l o s t r i d i a c e a e , L a c h n o s p i r a c e a e и Porphyromonadaceae (включая облигатные анаэробные бактерии) у новорожденных, получавших детскую смесь, и увеличение содержания факультативных анаэробных бактерий семейств Enterobacteriaceae, Staphyloccoccaceae и Enterococcaceae ( p < 0 , 0 5 ) . К р о м е т о г о , у э т и х д е т е й о т м е ч а л о с ь у в е л и ч е н и е с о д е р ж а н и я нескольких потенциально патогенных видов, включая факультативные анаэробные микроорганизмы, такие как S. aureus, S. epidermidis, K. pneumoniae, K. oxytoca и о б л и г а т н ы е а н а э р о б н ы е б а к т е р и и Clostridioides difficile (р < 0,001). Таким образом, использование детских смесей повышает содержание патогенных бактерий с ARG в кишечнике.

К А К О В Ы П Р А К Т И Ч Е С К И Е ПОСЛЕДСТВИЯ?

Эти результаты подтверждают пользу г р у д н о г о в с к а р м л и в а н и я . К о р м л е н и е недоношенных новорожденных с помощью смеси ассоциируется с увеличением ARG на 70% по сравнению с детьми, находящимися исключительно на грудном вскармливании. Обогащенное грудное молоко вызывает меньшее увеличение числа ARG.

ЧТО МЫ УЖЕ ЗНАЕМ?

Кишечная микробиота играет важную роль в развитии иммунной системы и поддержании иммунного гомеостаза. Она влияет на иммунную систему как на местном, так и на системном уровне, поддерживая сбалансированный иммунный ответ. Показано, что при широком спектре заболеваний, таких как ожирение, хронические воспалительные заболевания кишечника, нервно-психические расстройства и колоректальный рак (КРР), происходит нарушение микробного баланса (дисбиоз).

КРР, одно из наиболее часто диагностируемых онкологических заболеваний, остается одной из основных причин смерти от онкологических заболеваний в мире и может быть связан как с образом жизни (диета, потребление табака и алкоголя), так и с факторами риска ожирения, каждый из которых ассоциируется с изменениями в составе микробиоты кишечника.

Кишечная микробиота пациентов с КРР отличается от микробиоты здоровых людей: в ней увеличено преобладание таксонов Bacteroides или Fusobacterium [2] и содержится меньше Clostridiales [3]. Большинство колоректальных опухолей обладают низкой иммуногенностью и, следовательно, не отвечают на иммунотерапию, активирующую Т-клетки. Анти-PD-1, анти-PD-L1 и/или анти-CTLA4 моноклональные антитела эффективны только у 4–5% пациентов с КРР с дефицитом репарации ошибочно спаренных оснований или высокой микросателлитной нестабильностью [4]. Недавние исследования показали, что некоторые представители микробиоты кишечника способны модулировать эффективность противоопухолевого лечения [5, 6]. В этом исследовании авторы оценивали способность комбинации четырех бактериальных штаммов, ассоциированных с низкой опухолевой нагрузкой в экспериментальной модели КРР, вызвать эффективный противоопухолевый иммунный ответ.

ЧТО ГЛАВНОЕ В ЭТОМ ИССЛЕДОВАНИИ?

Исследователи отметили, что мыши с низким содержанием представителей Clostridiales (семейства Ruminococcaceae и Lachnospiraceae) в микробиоте имели повышенную восприимчивость к КРР. Исходя из этого, они выбрали комбинацию из четырех видов Clostridiales (CC4): Roseburia intestinalis, Eubacterium hallii (Anaerobutyricum hallii), Faecalibacterium prausnitzii и Anaerostipes caccae, численность которых снижается у пациентов с КРР, для проведения дополнительных оценок на мышиных моделях. Введение CC4 изменяло микробиоту мышей, приводя к увеличению преобладания видов из семейств Ruminococcaceae и Lachnospiraceae. 

В нескольких моделях солидных опухолей (КРР, рак легкого и молочной железы) введение CC4 замедляло рост новообразований. Этот эффект был в основном опосредован лимфоцитами, поскольку исчезал у мышей с отсутствием зрелых лимфоцитов (мыши Rag2 KO). Основными мишенями являются интерферон-гамма-продуцирующие цитотоксические CD8+ Т-клетки, которые обильно инфильтрируют опухоль у животных, получающих CC4. Защитный эффект при КРР также наблюдался при применении каждого из бактериальных штаммов в отдельности, но с разной степенью эффективности (рисунок 1). Терапевтический эффект не был связан с бактериями, продуцирующими бутират.

Наконец, в модели КРР (MC-38) комбинация CC4 превосходила по эффективности анти-PD-1 иммунотерапию. Кроме того, аддитивный эффект не наблюдали у мышей, получавших иммунотерапию в сочетании с комбинацией четырех бактерий.

КАКОВЫ ПРАКТИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ?

Это исследование на мышиных моделях солидных опухолей показало, что, помимо адъювантного эффекта в иммунотерапевтическом лечении онкологических заболеваний, некоторые бактерии микробиоты оказывают собственный противоопухолевый эффект. Эти результаты открывают путь к разработке методов противоопухолевой терапии у человека с помощью воздействия на микробиоту кишечника. Новые методы лечения могут использоваться отдельно или в сочетании с другими «стандартными» подходами. Однако группы пациентов, которые могли бы получить наибольшую пользу от нового лечения, еще не определены.

Прогресс в области профилактики, диагностики и лечения ишемической болезни сердца незначителен: поражение коронарных артерий остаются одной из лидирующих причин заболеваемости и смертности во всем мире. Заболевание включает комплекс физиологических процессов в сочетании с многочисленными факторами риска. В настоящее время известно, что существует связь между некоторыми образующимися в кишечнике метаболитами, циркулирующими в крови, и развитием сердечно-сосудистого заболевания. В этой связи, в Израиле было проведено исследование, изучающее многофакторную природу ишемической болезни сердца, а именно, изучение микробиоты кишечника и метаболитов сыворотки крови у 199 пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС).

Когда отсутствие метаболитов сигнализирует о заболевании

У пациентов с ОКС и 970 участников контрольной группы микробные сигнатуры (около 20 истощенных или обогащенных бактерий) и метаболомные сигнатуры (сотни разрушенных метаболитов) оказались различными. Уже сообщалось о некоторых формах дисбактериоза кишечника, таких как относительное истощение продуцирующих бутират бактерий, и избыточное содержание Odoribacter splanchnicus и Escherichia coli. Исследователи также обнаружили меньшее количество ранее неизвестного вида бактерий семейства Clostridiaceae: SGB 4712. Это истощение было также обнаружено в особой географически расположенной когорте (МетаКардис, Северная Европа), что подтверждает надежность результатов наблюдения. Таким образом, присутствие SGB 4712 отрицательно связано с кардиотоксическими метаболитами и положительно связано с другими защитными метаболитами. Это говорит о том, что SGB 4712 может играть защитную роль в развитии ишемической болезни сердца посредством целого ряда циркулирующих в крови метаболитов. Возможно, имеются и другие терапевтически значимые цели.

Защитная роль микробиоты при ишемической болезни сердца

Вторая находка: метаболические сигнатуры пациентов с ОКС были специфичны для каждого из пациентов.

• У этих пациентов истощение определённых бактерий было связано в основном с микробиомом и диетой, что позволяет предполагать их раннее влияние на развитие ишемической болезни сердца за счёт дефицита защитных метаболитов (метаболический синдром).
• Это противоречит традиционным факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний (sidenote: Традиционные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний возраст, пол, антропометрические данные, артериальное давление, курение и сахарный диабет. ) и генетике, которые вступают в игру на более поздней стадии ОКС и сердечно-сосудистых заболеваний.

По мнению авторов, микробиота может выполнять защитную роль при ишемической болезни сердца, приводя к различным проявлениям заболевания у пациентов, имеющие близкие клинические профили.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВАКЦИНЫ ПРОТИВ SARS-COV-2

Вакцины применяют для усиления врожденного и адаптивного иммунитета. Одним из популярных биомаркеров стойкого иммунитета и защиты от SARS-CoV-2 является уровень антител. По непонятным причинам ответ со стороны антител на вакцинацию против SARS-CoV-2 сильно варьируется от человека к человеку [1]. Согласно результатам клинических исследований, эффективность одобренных вакцин для профилактики SARS-CoV-2 колеблется от 60 до 92% в отношении первоначальных штаммов SARS-CoV-2 и снижается по отношению к новым вариантам SARS-CoV-2 (альфа, бета, дельта и гамма) [2]. Различия в ответах на вакцинацию, снижение эффективности вакцин в отношении новых вариантов вируса и общее снижение эффективности защиты с течением времени осложняют контроль распространения SARS-CoV-2. Поэтому возрастает важность понимания факторов, приводящих к изменению эффективности вакцин против SARS-CoV-2 в краткосрочной и долгосрочной перспективе.

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ИММУНОГЕННОСТЬ ВАКЦИНЫ

Учитывая, что каждый человек получает одну и ту же стандартизированную дозу вакцины, но при этом иммунные ответы сильно разнятся, весьма вероятно, что на эффективность вакцины влияет не только ее тип. Все больше данных указывает на то, что на способность иммунной системы реагировать на вакцины оказывают влияние такие факторы как возраст, хронические заболевания, нездоровый образ жизни, депрессия и стресс (рисунок 1) [3-5]. Эти результаты были продемонстрированы для нескольких типов вакцин, поэтому, вероятно, их можно распространить и на вакцины против SARS-CoV-2. Интересно, что большинство факторов, описанных выше, также влияют на состав и функциональную способность микробиома кишечника. Поэтому вполне вероятно, что дисбиоз микробиома кишечника может быть связан с наблюдаемыми различиями эффективности вакцин.

КИШЕЧНЫЙ МИКРОБИОМ ПОМОЖЕТ УВЕЛИЧИТЬ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВАКЦИН?

Микробиота кишечника — это все бактерии, грибки, вирусы и археи, которые обитают в желудочно-кишечном тракте. Они растут и развиваются вместе со своим хозяином. Эти микроорганизмы выполняют множество важных функций, одной из которых является регуляция локальных и системных иммунных реакций. Интересно, что некоторые профили микробиоты кишечника (т. е. более высокое содержание Actinobacteria, Clostridium кластера XI и Proteobacteria) ассоциируются с более высокой иммуногенностью вакцин для профилактики вирусных инфекций, таких как ВИЧ, грипп и ротавирус [6-8]. Недавнее исследование показало, что вызванное антибиотиками нарушение микробиома кишечника (т. е. дисбиоз) приводило к снижению нейтрализующей активности и концентраций антител после вакцинации против гриппа [9]. Другое исследование, проведенное на стерильных мышах, которым вводили антибиотики, показало, что для стимулирования надежного ответа на вакцину необходима нормальная функция рецепторов иммунных клеток (толл-подобный рецептор 5 [TLR5]), связывающих бактериальный белок подвижности флагеллин [8]. Это и другие подобные исследования [10] доказывают важную роль микробиоты кишечника в усилении эффективности вакцин (рисунок 1). Однако, на сегодняшний день не было проведено исследований влияния микробиоты кишечника на эффективность вакцин против SARS-CoV-2. Таким образом, крайне важно изучить влияние различных характеристик кишечной микробиоты на эффективность вакцин для профилактики SARS-CoV-2. Кроме того, методы лечения, направленные на микробиоту, такие как пребиотики и пробиотики [11], можно использовать в качестве адъюванта к вакцинам (средство, используемое для ускорения наступления, усиления и/или продления специфического иммунного ответа) для повышения их иммуногенности против SARS-CoV-2. В частности, было показано, что интраназальное введение молочнокислых бактерий (например, Bifidobacterium и Lactobacillus) повышает устойчивость к вирусным инфекциям и повышает эффективность вакцин против гриппа [12, 13], поэтому пероральное введение живых бактерий (пробиотиков) до и после вакцинации может усилить специфический иммунный ответ на вакцины против SARS-CoV-2.

МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА У ПАЦИЕНТОВ С COVID-19

Поскольку кишечная микробиота играет ключевую роль в формировании иммунитета и развитии воспаления, авторы попытались оценить связь между изменениями в составе микробиоты и особенностями клинического течения Covid-19 [4]. Было проведено национальное многоцентровое перекрестное исследование с участием 115 пациентов с Covid-19, которых разделили на группы с учетом 1) места выздоровления от Covid-19 (на дому, в обычном стационаре или отделении интенсивной терапии) и 2) особенностей течения Covid-19 (бессимптомное, легкое/умеренное или тяжелое). У тяжелых пациентов отмечались глубокие изменения в составе микробиоты кишечника по сравнению с теми, чье заболевание протекало легко или умеренно в условиях домашней изоляции или обычного стационара (рисунок 1). Эти изменения включали: 1) более низкое общее микробное разнообразие кишечника; 2) более низкое содержание полезных бутират-продуцирующих бактерий, таких как Roseburia и Lachnospira; 3) более низкое соотношение Firmicutes/Bacteroidetes; 4) более высокое содержание Proteobacteria. Также в образцах кала пациентов были обнаружены вирусные частицы, что следует учесть в противоэпидемических рекомендациях [5, 6]. В других публикациях отмечается, что низкое разнообразие микробиоты может быть прогностическим биомаркером более тяжелого течения заболевания [7-9].

МИКРОБИОТА ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С COVID-19, НАХОДЯЩИХСЯ В КРИТИЧЕСКОМ СОСТОЯНИИ

Не так давно считалось, что здоровые легкие стерильны. Однако результаты изучения микробиоты показали, что это не так. Легкие также колонизированы бактериями, но в очень малой степени по сравнению с кишечником [10]. Разные отделы дыхательных путей (ротоглотка, трахея и бронхи, легкие) отличаются составом микробиоты, что связано с источниками колонизации, скоростью заселения и элиминации микроорганизмов. Считается, что основным источником колонизации является полость рта [11]. Недавние исследования у тяжелых пациентов с Covid-19 показали, что дисбиоз микробиоты дыхательных путей (по данным анализа жидкости, полученной п р и б р о н х о а л ь в е о л я р н о м л а в а ж е ) а н а л о г и ч е н д и с б и о з у , н а б л ю д а е м о м у п р и и н ф е к ц и я х н и ж н и х д ы х а т е л ь н ы х путей, например, пневмонии [12, 13]. Кроме того, в легких умерших пациентов чаще всего обнаруживали Acinetobacter, распространенный грамотрицательный неферментирующий патоген, вызывающий тяжелую пневмонию у пациентов ОИТ, находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) [14]. У части умерших пациентов в ротовой полости выявляли тех же самых патогенов, что и в легких [15]. Авторы показали, что в результате иммунной дисрегуляции при Covid-19 повышается риск внутрибольничных инфекций, особенно ИВЛ-ассоциированной пневмонии, что также подтверждается результатами нескольких э п и д е м и о л о г и ч е с к и х и с с л е д о в а н и й . У п а ц и е н т о в с C o v i d - 1 9 р и с к И В Л - ассоциированной пневмонии был в два раза выше, чем у пациентов без Covid-19 [16].

Основные признаки нервной анорексии — уверенность стройного человека в том, что он страдает ожирением, искаженное восприятие образа своего тела (дисморфофобия), паника при мысли о прибавке в весе. Но что, если в развитии этого заболевания участвует кишечная микробиота?

Roseburia: бактерии, которых всегда мало...

Несколько исследовательских команд попытались оценить участие кишечной микробиоты в развитии нервной анорексии, но результаты оказались противоречивыми. Для того, чтобы выяснить, в чем ошибка, ученые тщательно проанализировали данные трех более ранних исследований, в которых проводилось сравнение состава кишечной микробиоты пациентов с анорексией и здоровых людей. В результате был сделан вывод, что у пациентов с анорексией отмечался дефицит только бактерий, принадлежащих к роду Roseburia. Интересно, что восполнить этот дефицит не удавалось ни в процессе стационарного лечения, ни путем увеличения массы тела: у пациентов с анорексией эти бактерии оставались немногочисленными и менее разнообразными. Факт того, что эти кишечные бактерии могут играть роль в развитии заболевания, опровергает ранее выдвинутую гипотезу о том, что их уменьшение является следствием развития заболевания.

Значимость для нашего здоровья

Стоит отметить, что присутствие Roseburia в микробиоте кишечника способствует общему укреплению здоровья — эти бактерии производят короткоцепочечные жирные кислоты (sidenote: КЦЖК короткоцепочечные жирные кислоты являются источником энергии (топливом) для клеток человека. Они взаимодействуют с иммунной системой и участвуют в коммуникации между кишечником и мозгом Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25. ) путем расщепления волокон, которые наша пищеварительная система не может переварить. Известно, что эти жирные кислоты регулируют воспаление и поддерживают баланс нашего кишечника: благодаря им укрепляется эпителиальный барьер и нормализуется прохождение пищевых масс по кишечнику. И это еще не все. Считается, что бактерии Roseburia не только оказывают благотворное влияние на пищеварительный тракт, но и улучшают несколько значимых для здоровья параметров, таких как концентрация триглицеридов, преальбумина и железа в крови. И, словно вишенка на торте, результаты исследования позволили предположить, что бактерии Roseburia вносят свой вклад в формирование позитивного взгляда на жизнь, ведь их дефицит напрямую связан с симптомами депрессии, часто наблюдаемой у пациентов с анорексией.

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), которые включают болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, часто диагностируются у женщин детородного возраста. ВЗК повышают риск преждевременных родов, вероятность рождения ребенка с низкой массой тела и необходимость выполнения операции кесарева сечения. У здоровых женщин при беременности изменяется состав вагинальной микробиоты, однако нет никаких доказательств того, что такие же изменения происходят у женщин, страдающих ВЗК. Изучению этого аспекта и было посвящено новое исследование.

Загадка вагинальной микрофлоры при беременности

Во многих исследованиях подчеркивается роль кишечной микробиоты при ВЗК, однако роль вагинальной микробиоты пока неизвестна. Также неизвестно, меняется ли во время беременности состав вагинальной микробиоты у женщин, страдающих ВЗК. Доказано, что состав микрофлоры влагалища у здоровых беременных женщин становится более стабильным, менее богатым и менее разнообразным, также в нем обнаруживается больше лактобактерий (sidenote: Лактобактерии Палочковидные бактерии, основным свойством которых является производство молочной кислоты, в связи с чем их еще называют «молочнокислые бактерии». Лактобактерии присутствуют в микробиоте полости рта, влагалища и кишечника человека, а также в организме животных и в растениях. Они содержатся в ферментированных продуктах — сырах, йогуртах, соленых огурцах, квашеной капусте и т. д. Лактобактерии также содержатся в пробиотиках, причем своими полезными свойствами пробиотики обязаны именно некоторым видам лактобактерий.   W. H. Holzapfel et B. J. Wood, The Genera of Lactic Acid Bacteria, 2, Springer-Verlag, 1st ed. 1995 (2012), 411 p. « The genus Lactobacillus par W. P. Hammes, R. F. Vogel Tannock GW. A special fondness for lactobacilli. Appl Environ Microbiol. 2004 Jun;70(6):3189-94. Smith TJ, Rigassio-Radler D, Denmark R, et al. Effect of Lactobacillus rhamnosus LGG® and Bifidobacterium animalis ssp. lactis BB-12® on health-related quality of life in college students affected by upper respiratory infections. Br J Nutr. 2013 Jun;109(11):1999-2007. ) .

Решите уравнение: ВЗК + беременность + вагинальная микробиота

Чтобы решить это уравнение, включающее несколько неизвестных, исследователи из Канады изучили состав вагинальной микробиоты 32 беременных женщин, страдающих ВЗК, получая образцы в течение каждого триместра. К концу исследования почти 44% женщин родили в срок путем кесарева сечения, а у двух женщин случились преждевременные роды.

Ученые отметили, что состав вагинальной микробиоты участниц исследования оставался стабильным на протяжении всей беременности, в нем преобладали лактобактерии. При этом у 80% пациенток с ВЗК хотя бы один раз за время беременности были выявлены виды бактерий класса Mollicutes (некоторые из которых ассоциируется с преждевременными родами). Это значительно чаще, чем среди 172 здоровых беременных женщин, родивших в срок.

Создание ИКТИ стало прорывом в терапии некоторых видов злокачественных новообразований. При их использовании общая выживаемость превышает ожидаемую общую выживаемость при химиотерапии, особенно у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) и меланомой.. Однако, некоторые пациенты отвечают на лечение не так, как ожидается. Отчасти это может быть связано с кишечной микробиотой, которая влияет на эффективность ИКТИ.

Akk при раке легкого: не слишком много и не слишком мало

В первом ретроспективном многоцентровом исследовании, проведенном во Франции, была исследована кишечная микрофлора 338 пациентов с распространенным НМРЛ. Цель исследования заключалась в том, чтобы предсказать положительный клинический ответ на лечение анти-PD-1 препаратами (вид терапии ИКТИ). Точнее, исследователи хотели подтвердить результаты, ранее полученные в небольших когортах, предполагая, что состав кишечной микробиоты, а именно присутствие бактерии Akkermansia muciniphila (Akk), может служить биомаркером ответа на терапию и биомаркером выживаемости на протяжении двенадцати месяцев.

Каковы результаты? В ходе исследования было установлено, что относительное количество Akk напрямую связано с клинической пользой (оно способствовало повышению частоты ответа на терапию и улучшению выживаемости). Кроме того, наличие Akk в кишечнике свидетельствует о устойчивой экосистеме. Наличие Akk указывало на формирование определенного бактериального сообщества, связанного с состоянием здоровья или иммунным статусом и представленного такими бактериями как Ruminococcacae, Lachnospiraceae B. adolescentis и I. butyriciproducens.

Было установлено, что для хороших показателей выживаемости требуется определенное количество Akk: бактерий должно быть и не слишком много, и не слишком мало. Стоит отметить, что использование антибиотиков (в 20% случаев) способствовало развитию избыточного количества бактерий Akk и рода Clostridium, которые связаны с резистентностью к ИКТИ и неблагоприятным исходом (снижением выживаемости). Таким образом, при дисбактериозе, вызванном антибиотиками, снижается количество полезных бактерий, связанных с высокими показателями выживаемости (например, Ruminococcus), и увеличивается количество вредных бактерий, связанных с иммунорегуляторными или провоспалительными путями (таких как Escherichia coli и Clostridium Bolteae). Следовательно, относительное количество Akk представляет собой потенциальный биомаркер (благоприятный или неблагоприятный) для стратификации риска у пациентов с НМРЛ, получающих иммунотерапию анти-PD-1 препаратами. Авторы исследования высказали предположение, что для улучшения ответа на терапию в организм пациента можно дополнительно вводить бактерии Akk.

Взаимосвязь - сложнее, чем ожидалось

Второе исследование, основанное на ранее опубликованных данных пяти когорт (n = 147) и на данных новых пяти когорт (n = 165), подтвердило, что состав микробиома кишечника связан с ответом на терапию ИКТИ и показателями выживаемости при распространенной меланоме. В то же время, было обнаружено, что эта связь зависит от рассматриваемой когорты, то есть у каждой когорты пациентов были свои особенности. Следовательно, ни один отдельный вид бактерий не может рассматриваться во всех исследованиях как надежный биомаркер. Вместо этого биомаркером может служить группа видов, включающая Bifidobacterium pseudocatenulatum, Roseburia spp. и Akk.

Таким образом, результаты второго исследования подтверждают предположения первого: роль микрофлоры кишечника человека в ответе на терапию ИКТИ оказалась сложнее, чем считалось ранее. Чтобы выявить пациентов, отвечающих и не отвечающих на терапию ИКТИ, недостаточно факта присутствия/отсутствия отдельных видов бактерий или наличия избыточного количества каких-то видов, как в случае с Akk.