Resistência aos antibióticos no ambiente: Um desafio pré-existente

A resistência aos antibióticos (RA) é um fenómeno antigo e prevalecente no ambiente, existente muito antes da introdução de moléculas de antibióticos como terapêutica. O ambiente funciona como um vasto reservatório de genes de resistência aos antibióticos, com diversas comunidades microbianas que albergam mecanismos de resistência. A RA foi encontrada em vários contextos ambientais, incluindo o solo, a água, as plantas, os animais e até mesmo no permafrost ártico com 30 000 anos [1, 2]. O papel ecológico das moléculas antibióticas e da resistência associada  em contextos não clínicos permanece pouco claro, mas realça o facto de um conjunto de genes prontamente disponíveis ser anterior à utilização clínica de antibióticos e explicar a rápida emergência de agentes patogénicos. A atual crise dos antibióticos é um fenómeno evolutivo e as estratégias de atenuação devem ter em conta a ecologia microbiana. O que é problemático é a rápida aquisição de resistência por parte de agentes patogénicos anteriormente sensíveis, que conduz a falhas terapêuticas, especialmente quando se espera que muito poucos novos antimicrobianos cheguem ao mercado [3].

Mecanismos que determinam o aparecimento e a disseminação do resistoma

O resistoma refere-se ao conjunto completo de genes que codificam as proteínas relacionadas com a resistência aos antibióticos (RA) ou as proteínas que podem potencialmente evoluir para poderosos agentes de RA [4] (figura 1). Isto inclui genes de RA reconhecidos em bactérias patogénicas (as problemáticas), genes de RA de organismos produtores de antibióticos, como Streptomyces spp. que produzem o antibiótico estreptomicina e o gene de resistência associado [5], genes de RA crípticos (ou seja, genes que poderiam proporcionar resistência num contexto genético diferente; por exemplo, bombas de efluxo reguladas positivamente ou porinas reguladas negativamente) e genes de RA precursores que codificam proteínas com um nível mínimo de afinidade ou resistência a compostos antibióticos.

A noção de resistoma é distinta de “RA funcional e clinicamente relevante”. De facto, os genes do resistoma podem transitar entre os diferentes estados descritos acima por transferência horizontal de genes (HGT), mutações pontuais ou recombinação que conduzem a novos hospedeiros ou contextos genéticos onde o fenótipo de RA clinicamente relevante pode ser expresso. Por conseguinte, um gene de resistência não é problemático por si só, uma vez que depende do hospedeiro e do contexto genético, mas todos os genes do resistoma são uma ameaça potencial com diferentes resultados de risco para a saúde pública associados. A descoberta de um gene de resistência a uma molécula clinicamente relevante, localizado num elemento móvel e alojado num agente patogénico humano, constitui um risco crítico, mas o mesmo gene, ou homólogos próximos, encontrado numa bactéria não patogénica do solo e não associado a um elemento genético móvel, constitui um ARG (Gene de Resistência Antimicrobiana) de risco muito baixo. A classificação do risco de resistência aos antibióticos em estudos de resistoma é, por conseguinte, de importância primordial.

A transferência horizontal de genes (HGT) é um mecanismo fundamental responsável pela rápida disseminação de genes AR entre bactérias, mesmo entre linhagens distantes. Por exemplo, Bacteroides spp., um grupo predominante na microbiota intestinal humana, possui um gene de resistência aos macrólidos ermB idêntico ao encontrado em vários isolados de Clostridium perfringens, Streptococcus pneumoniae e Enterococcus faecalis de várias origens geográficas, indicando uma ligação genética entre Bacteroides e algumas bactérias Gram-positivas que não são predominantes no intestino humano [6]. Os elementos genéticos, como os plasmídeos, facilitam a transferência de genes de resistência entre diferentes espécies microbianas [7]. A HGT permite a disseminação de genes em diversos ambientes e populações bacterianas, contribuindo para a prevalência e diversidade globais da RA. A co-seleção é outro fator significativo na propagação da RA. A utilização de compostos não antibióticos, como os metais pesados e os biocidas, pode co-selecionar genes de RA, exercendo pressões seletivas sobre as populações microbianas, quer por co-resistência (diferentes determinantes de resistência presentes no mesmo elemento genético), quer por resistência cruzada (o mesmo determinante genético responsável pela resistência aos antibióticos e aos metais) [8]. A exposição a compostos antimicrobianos naturais, tais como os produzidos por microrganismos concorrentes ou quaisquer compostos co-seletivos, pode conduzir à seleção de estirpes resistentes [9]. A presença de antibióticos no ambiente, quer de fontes naturais quer de atividades humanas, contribui ainda mais para a pressão de seleção da resistência. Além disso, a utilização de antibióticos na agricultura e nas práticas veterinárias pode levar à contaminação do ambiente, promovendo o aparecimento e a disseminação de genes de resistência ambiental aos antibióticos ao longo do tempo [10].

Disbiose e o resistoma intestinal nos bebés: Um equilíbrio delicado

A diversidade do reservatório ambiental de genes AR e o seu potencial de transferência representam uma ameaça para o microbioma intestinal humano no início da vida. Estratégias como a melhoria do tratamento de águas residuais, a utilização responsável de antibióticos na agricultura e na medicina veterinária e a redução da contaminação ambiental com resíduos de antibióticos e bactérias resistentes a antibióticos podem ajudar a atenuar a propagação da resistência [11]. Além disso, a monitorização e a vigilância dos reservatórios ambientais podem fornecer informações valiosas sobre a emergência e a persistência da RA e informar as intervenções de saúde pública.

O nosso intestino é rapidamente colonizado após o nascimento por microrganismos adquiridos das suas mães e do ambiente que as rodeia. É durante os primeiros anos de vida que as mudanças são drásticas e caracterizadas por uma baixa resiliência em comparação com o microbioma intestinal do adulto saudável, que é mais estável. Os recém-nascidos e os bebés são, portanto, mais propensos a perturbações nas comunidades microbianas, conhecidas como disbiose. Durante esse período, muitos fatores podem influenciar e perturbar a maturação intestinal e, potencialmente, ter consequências a longo prazo para a saúde [12]. Estudos em ratos mostraram que, durante esta janela crítica de desenvolvimento, mais do que um efeito direto das moléculas de antibióticos, é a alteração da composição da microbiota intestinal que desencadeia consequências metabólicas, como a obesidade [13].

Desvendar o resistoma dos antibióticos no intestino dos bebés: Informações de um grande estudo de coorte

Embora a resistência aos antibióticos seja problemática em todas as idades da vida, o estabelecimento do microbioma intestinal em idades precoces representa uma janela de oportunidade para limitar a acumulação de um reservatório de genes AR no intestino. Por conseguinte, é importante identificar os vários fatores que aumentam ou reduzem a abundância de genes AR que podem propagar-se a agentes patogénicos infeciosos e causar falhas na terapia antibiótica ao longo da vida. Para estudar o resistoma global do intestino humano, os investigadores baseiam-se em abordagens holísticas que interrogam tanto a presença de espécies como o potencial funcional dos genomas, incluindo o resistoma aos antibióticos. Os investigadores baseiam-se na extração de ADN ambiental a partir de amostras de substituição (por exemplo, amostras de fezes para o intestino), seguida de sequenciação de alto rendimento não orientada (metagenómica shotgun). Cerca de 80% das espécies bacterianas do intestino humano detetadas por ferramentas moleculares não são cultiváveis, especialmente os anaeróbios especializados que habitam o intestino. É provável que muitos microrganismos estejam organizados em agregados celulares multi-espécies com co-dependências metabólicas que tornam o isolamento de estirpes puras delicado, se não impossível. No entanto, utilizando métodos computacionais, é possível reconstruir genomas quase completos a partir de metagenomas e associar genes codificados a espécies específicas ou mesmo a estirpes de bactérias. Num estudo recente, os investigadores analisaram amostras fecais de 662 bebés de uma coorte que acompanhou crianças desde o nascimento até aos 7 anos de idade [14]. Os objetivos do estudo eram estabelecer uma visão geral à escala da coorte do resistoma com 1 ano de idade e identificar fatores perinatais e ambientais associados à abundância e diversidade de ARG. Os investigadores utilizaram a sequenciação metagenómica shotgun de amostras obtidas com 1 ano de idade das 662 crianças para identificar ARGs e taxa bacterianos presentes nas amostras (figura 2).

Utilizando o seu grande conjunto de dados, os autores conseguiram reconstruir Genomas Associados a Metagenomas (MAGs), permitindo-lhes anotar com confiança a taxonomia dos genomas recuperados e o conteúdo dos seus genes AR. Um primeiro resultado observado foi que todas as crianças tinham pelo menos um tipo de ARG de múltiplos fármacos no seu intestino, indicando que, mesmo na ausência de tratamento com antibióticos, existe um resistoma residente associado ao microbioma intestinal. De facto, muitos genes de resistência a múltiplos fármacos foram identificados como bombas de efluxo. Estas proteínas são componentes normais de todas as células bacterianas, mas algumas podem conferir RA e são muito facilmente co-selecionadas por resistência cruzada, por exemplo, em relação a metais pesados ou biocidas, explicando potencialmente a sua elevada abundância no intestino, mas também em todos os ambientes [8, 15]. Outro resultado surpreendente foi a separação clara da coorte em dois grupos com base no seu perfil de resistoma. O primeiro grupo foi caracterizado por uma maior diversidade e abundância relativa de ARGs, com Escherichia coli como o principal contribuinte de ARGs, conforme mostrado na figura 2. Este facto está de acordo com observações anteriores de que as Enterobacteriaceae são abundantes no início da vida, mas devem diminuir rapidamente quando a população de Bacteroidetes começa a colonizar o intestino. A alteração desta maturação em algumas crianças pode estar associada a uma combinação de vários fatores, tais como a utilização de antibióticos, o modo de parto, o agregado familiar rural ou urbano, que parece atrasar a redução da população de Escherichia coli e levar a um aumento do resistoma com 1 ano de idade. Isto também é confirmado pela observação de que a maior abundância de ARGs está associada a uma menorpontuação de maturidade do microbioma intestinal, com base em rácios de taxa específicos relacionados com a idade [16].

Isto indica um certo nível de resiliência numa idade precoce que poderia ser potencialmente melhorado com uma intervenção direcionada, por exemplo, com pró- ou prebióticos, e que continua por testar. À escala da coorte, as maiores diferenças na abundância de ARG foram, no entanto, encontradas para genes de resistência a antibióticos que não foram prescritos às crianças, o que indica que os fatores perinatais e ambientais, para além da terapia antibiótica, também estão a determinar o resistoma intestinal. Outra observação desse estudo que liga o ambiente circundante, o resistoma associado e o resistoma intestinal foi o facto de as crianças cujos agregados familiares se situavam em zonas urbanas terem uma carga significativamente mais elevada de ARGs do que as crianças que viviam em zonas rurais. Há uma miríade de potenciais fatores de confusão que poderiam explicar este facto, mas reforça a ideia de que a contribuição do ambiente para o desenvolvimento do microbioma no início da vida é extremamente importante.

Pode colocar-se a hipótese de que a vida urbana está associada a um menor contacto com o exterior e a uma menor diversidade do microbioma, ou que o tipo de alojamento encontrado em ambiente rural (casa) ou urbano (apartamento) está associado a consequências no microbioma interior, tal como se observa no pó da cama.

Pensa que a análise de amostras de fezes será brevemente acrescentada aos testes utilizados para identificar pessoas com Alzheimer de início precoce, para que possam ser encaminhadas mais rapidamente para tratamentos adequados?

A primeira pergunta que logicamente vem à mente ao ler este artigo é se a análise da microbiota pode ser utilizada para identificar pessoas com DA numa fase precoce ou pré-clínica. Do ponto de vista de um neurologista, a resposta é bastante negativa. De facto, os dados atuais, tanto na DA comprovada como na pré-clínica, não nos permitem identificar uma microbiota “típica” que permita distingui-la de uma população de controlo durante um exame de fezes de rotina. Acima de tudo, existem agora marcadores fiáveis da DA, mesmo na fase pré-clínica, que são fáceis de utilizar na clínica. Deixando de lado a imagem PET, que não está acessível em todos os centros, e a análise do líquido cefalorraquidiano por punção lombar, que pode ser considerada invasiva, é agora possível detetar alterações nos níveis de expressão e/ou fosforilação de certas proteínas envolvidas no processo neurodegenerativo no plasma e, por conseguinte, a partir de uma simples amostra de sangue, tanto na DA estabelecida como na pré-clínica [3].

Partilha esta publicação com os seus pacientes para explicar a ligação entre a microbiota intestinal e o cérebro, a fim de reforçar o papel fundamental desempenhado pela microbiota intestinal na saúde humana?

Numa nota mais positiva, é inegável ue este artigo, ao mostrar pela primeira vez uma alteração da composição da microbiota na DA pré-clínica, fornece novos argumentos para pensar que a microbiota poderia desempenhar um papel no desenvolvimento da DA numa fase precoce. Neste contexto, o seu resumo e popularização poderiam ser propostos ao público em geral ou a determinados doentes, a fim de realçar o papel importante da microbiota na saúde. No futuro, porém, será importante garantir que estes resultados possam ser reproduzidos de forma independente por outras equipas.

Aborto recorrente: um estudo de caso sobre o transplante de microbiota vaginal (VMT)

^{Wrønding T, Vomstein K, Bosma EF et al. Antibiotic-free vaginal microbiota transplant with donor engraftment, dysbiosis resolution and live birth after recurrent pregnancy loss: a proof of concept case study. EClinicalMedicine 2023; 61.}

Este caso tem um claro interesse científico. Uma mulher com um historial de perdas de gravidez tardias e disbiose vaginal grave é submetida a um transplante de microbiota vaginal (VMT). Cinco meses mais tarde, engravida, com uma flora vaginal saudável, e posteriormente dá à luz um bebé de termo. No entanto, há que ter em conta as limitações do estudo: envolveu uma única doente diagnosticada com síndrome do anticorpo antifosfolípido (SAFP, uma trombofilia associada a abortos espontâneos). Além disso, a terapia recebida para esta SAFP durante a sua última gravidez pode explicar os resultados em parte ou na totalidade. Antes do transplante, a mãe de um filho, de 30 anos, tinha sofrido uma série de perdas de gravidez, algumas delas tardias (semana gestacional 27 em 2019, e semanas 17 e 23 em 2020). Nos nove anos anteriores, tinha-se queixado de comichão e corrimento vaginal, que se agravaram durante as suas tentativas de gravidez, apesar do tratamento. Por uma boa razão: em julho de 2021, a sua microbiota vaginal apresentava uma disbiose muito forte, com um predomínio de 91,3% de Gardnerella spp. De acordo com um protocolo de uso compassivo, foi realizada um VMT de um dador saudável em setembro de 2021, no dia 10 do seu ciclo menstrual, sem pré-tratamento com antibióticos. Embora os antibióticos administrados por via oral ou vaginal (metronidazol ou clindamicina) possam ter uma taxa de cura para a disbiose vaginal deI 17 80%-90% um mês após o tratamento, a taxa de recorrência pode chegar a 60% após um ano, com o risco adicional de resistência. O VMT corrigiu rapidamente a disbiose e os seus sintomas e, durante vários meses, as estirpes de Lactobacillus semelhantes às do dador tornaram-se dominantes. Em fevereiro de 2022, a paciente engravidou naturalmente. Recebeu tratamento para a sua SAFP durante esta gravidez.1 A monitorização regular da sua microbiota vaginal revelou o regresso de Gardnerella spp. (41,8%) na sexta semana de gestação. Um segundo VMT foi inicialmente planeado para duas semanas mais tarde, mas no dia em questão, L. crispatus tinha voltado a dominar a microbiota da paciente. No final da gravidez, nasceu um menino perfeitamente saudável através de uma cesariana planeada. Embora necessitem de ser confirmados por estudos clínicos adicionais, estes resultados sugerem que o VMT pode servir como tratamento para pacientes com disbiose vaginal grave, incluindo aquelas em risco de complicações após a fertilização in vitro. Para os autores, este estudo de caso serve como uma prova de conceito, mas também oferece esperança para terapias baseadas na modulação da microbiota vaginal.

Dieta personalizada baseada no microbioma para melhorar a pré-diabetes

^{Ben-Yacov O, Godneva A, Rein M, et al. Gut microbiome modulates the effects of a personalised postprandial-targeting (PPT) diet on cardiometabolic markers: a diet intervention in pre-diabetes Gut 2023;72:1486-1496.}

Os investigadores do Instituto Weizmann têm sido pioneiros no desenvolvimento de abordagens dietéticas personalizadas baseadas no microbioma intestinal (GM). Neste artigo, Ben-Yacov et al. estudaram os efeitos de uma dieta pós-prandial personalizada (PPT) versus uma dieta mediterrânica (MED) nos fatores de risco cardiometabólico. De um modo geral, sabe-se que a dieta afeta a saúde cardiometabólica, mas a questão de saber se o GM modula estes efeitos tem sido pouco estudada em contextos longitudinais. Neste ensaio de 6 meses, 225 adultos pré-diabéticos foram distribuídos aleatoriamente pelos braços PPT e MED. O PPT baseou-se num algoritmo e o MED no julgamento de um nutricionista. De um modo geral, a intervenção PPT apresentava um padrão de baixo teor de hidratos de carbono e elevado teor de gordura, uma vez que os hidratos de carbono da dieta são um componente importante na resposta da glicose pós-prandial. Em comparação com o MED, a intervenção PPT aumentou mais a diversidade e a riqueza de GM. No grupo PPT, o consumo de alguns alimentos ricos em catuquinas, incluindo o chocolate preto e o caju, aumentou. Este facto foi associado ao enriquecimento de Flavonifractor plautii que, segundo consta, participa no metabolismo das catuquinas flavonoides. De acordo com um modelo estatístico, as alterações em espécies GM específicas mediaram parcialmente os efeitos da dieta nos resultados clínicos. Por exemplo, a alteração no UBA11471 sp000434215 (da ordem Bacteroidales) mediou parcialmente o efeito da alteração no consumo de “Med Oil and Fats” no resultado da HbA1c. A HbAic é uma hemoglobina glicada que é utilizada para avaliar a diabetes. Verificou-se que três espécies bacterianas (das ordens Bacteroidales, Lachnospiraceae e Oscillospirales) mediam o efeito do PPT com resultados clínicos de HbA1c, HDL-colesterol e triglicéridos. Em conclusão, o estudo apoia o papel do GM na modificação dos efeitos das alterações da dieta sobre os resultados cardiometabólicos e faz avançar o conceito de nutrição de precisão para reduzir as comorbilidades na pré-diabetes.

Metaboloma fecal na doença inflamatória intestinal

^{Vich Vila A, Hu S, Andreu-Sánchez S, et al. Faecal metabolome and its determinants in inflammatory bowel disease. Gut 2023; 72: 1472-85.}

A colite ulcerosa (CU) e a doença de Crohn (DC) são os subtipos da doença inflamatória intestinal (DII). Sabe-se que vários metabolitos microbianos afectam as reacções inflamatórias que são intervenientes importantes na DII. No entanto, são escassos os estudos metabolómicos fecais não direccionados em doentes com DII. Neste estudo, foi avaliado o potencial dos metabolitos fecais como biomarcadores da DII. O estudo incluiu 255 controlos saudáveis e 424 doentes com DII. As análises metabolómicas não orientadas foram acompanhadas da composição da microbiota intestinal, da sequenciação do exoma e da análise de dados genómicos em ambas as coortes. Os metabolomas dos grupos com DII foram caracterizados pela depleção de vitaminas e moléculas relacionadas com os ácidos gordos. Além disso, os doentes com DII apresentavam níveis mais elevados do composto fenólico sulfato de p-cresol, que tem origem na fermentação de proteínas pelas bactérias intestinais. Os doentes com CU apresentavam níveis mais baixos de ácidos gordos fecais anti-inflamatórios de cadeia curta. Para identificar potenciais biomarcadores, foi utilizada uma abordagem de aprendizagem automática para prever os fenótipos da doença. O rácio de esfingolípidos e L-urobilina discriminou entre amostras com e sem DII. Nos doentes com DII, o aumento de patogénicos co-ocorreu com níveis aumentados de esfingolípidos, etanolamina e ácidos biliares primários. Em doentes com DC, a ressecção da válvula ileocecal foi associada a alterações nos níveis de 212 metabolitos, como o ácido cólico. Além disso, a ressecção associou-se a uma abundância reduzida de Faecalibacterium prausnitzii, que também afetou negativamente os níveis de metabolitos anti-inflamatórios. Uma análise de mediação demonstrou que as associações observadas entre o estilo de vida, os fatores clínicos e os metabolitos fecais eram determinadas por alterações na microbiota intestinal. No seu conjunto, o estudo mostra o potencial dos metabolitos fecais como biomarcadores para a DII e que, apesar da influência do estilo de vida, da genética e da doença, os micróbios intestinais são fortes preditores dos níveis de metabolitos fecais.

Um ponto de controlo modulado pela microbiota direcciona as células t intestinais imunossupressoras para os cancros

^{Fidelle M, Rauber C, Alves Costa Silva C, Tian AL, et al. A microbiota-modulated checkpoint directs immunosuppressive intestinal T cells into cancers. Science 2023; 380: eabo2296.}

A resistência dos cancros aos inibidores do ponto de controlo imunitário (ICIs) como tratamento pode resultar do tratamento com antibióticos (ABX), o que pode envolver a microbiota intestinal. No entanto, esta relação não foi extensivamente estudada. Por conseguinte, Fidelle e colaboradores abordaram as lacunas do conhecimento utilizando um modelo de roedor e doentes humanos. Com base na literatura, as bactérias intestinais podem induzir a diferenciação de linfócitos preparados nos gânglios linfáticos mesentéricos ou que se dirigem para a lâmina própria intestinal e expressam a integrina α4β7, interagindo com o seu contra-recetor, a molécula de adesão celular da mucosa endereçada-1 (MAdCAM-1), que é expressa nas vénulas endoteliais altas (HEV). Isto impede a imigração de células Treg17 para os tumores intestinais, o que pode comprometer ainda mais os efeitos anticancerígenos das ICIs. As Th17 são um subconjunto de células T helper pró-inflamatórias definidas pela sua produção de interleucina 17 (IL-17). Estas células estão relacionadas com as células T reguladoras e com os sinais que levam as Th17 a inibir a diferenciação das Treg. Em roedores, o tratamento com ABX reduziu a expressão de MAdCAM-1. Isto pode ser explicado pela recolonização intestinal pelo género Enterocloster. Além disso, a administração oral de Enterocloster foi suficiente para reduzir a expressão de MAdCAM-1. A restauração da expressão de MAdCAM-1 no HEV ileal por transplante microbiano fecal ou bloqueio de IL-17A reverteu os efeitos inibitórios de ABX. A expressão ectópica de MAdCAM-1 no fígado causou uma manutenção local de células Treg17 enterotrópicas α4β7+. Esta manutenção reduziu ainda mais a sua acumulação nos tumores, bem como melhorou a eficácia da imunoterapia em ratinhos. Nas coortes de doentes com cancro do pulmão, do rim e da bexiga, os níveis séricos baixos de MAdCAM-1 tiveram um impacto prognóstico negativo. Em conclusão, o eixo MAdCAM-1-α4β7 deve ser preferencialmente considerado na imunovigilância do cancro.

A grande maioria das apresentações forneceu informações sobre a composição e as funções da microbiota e sobre a microbiota gastrointestinal como um alvo terapêutico no tratamento de várias doenças.

Um simpósio especial (“Fungi in your gut: friends or foes”) foi dedicado ao micobioma, como um dos componentes do microbioma, à formação do micobioma, aos fatores ambientais que influenciam a composição do micobioma, à interação do micobioma com as bactérias (Selena Porcati, Itália); ao papel na patogénese da DII (Dragos Ciocan, França) e ao seu potencial envolvimento na carcinogénese (Alexander Link, Alemanha).

O microbioma na SII/DII

A informação sobre o papel do microbioma na patogénese da síndrome do intestino irritável (SII) e da doença do intestino irritável (DII) continua a crescer e a expandir-se (simpósio “Disease primer: The role of gut microenvironment in IBD and IBS”). Harry Sokol (França) e Rinse K. Weersma (Países Baixos) referiram que as alterações na composição da microbiota podem ser consideradas como um biomarcador da DII e podem ser alvo de intervenção terapêutica através de probióticos, pós-bióticos, bacteriófagos e transplante fecal. Quanto às alterações na composição microbiana do trato gastrointestinal em doentes com SII, a sua contribuição é inegável para todos os mecanismos patogénicos da doença (inflamação da parede intestinal, motilidade prejudicada, hipersensibilidade), pelo que a prescrição de antibióticos não absorvíveis e probióticos pode ser considerada uma parte essencial do tratamento da SII (Magnus Simren (Suécia) e Premysl Bercik (Canadá).

O que é uma microbiota saudável?

Além disso, foram levantadas algumas questões que ainda não têm respostas definitivas. Por exemplo, ainda não se sabe o que significa o termo “microbiota saudável”. Presume-se que o termo mais apropriado seria “microbiota não saudável” (o chamado enterótipo B2), que reflete as alterações inflamatórias no intestino e o trânsito acelerado - quando a microbiota é representada principalmente por Bacteroides, é pobre em Firmicutes e tem uma diversidade microbiana pobre. A seleção da composição da microbiota para o fazer mudar do enterótipo B2 pode ser considerada uma nova estratégia terapêutica (Jeroen Raes, Bélgica).

Além disso, devido à importância inquestionável da composição da microbiota intestinal, tanto na manutenção da saúde humana como na promoção da patogénese de algumas doenças crónicas não infeciosas, os clínicos esperam hoje em dia, muitas vezes de forma irrazoável, utilizar os ensaios de composição microbiana como ferramenta de diagnóstico, prognóstico ou terapêutica. Um número crescente de organizações comerciais oferece testes de diagnóstico da microbiota que não estão disponíveis nem com indicações claras de utilização nem com uma interpretação fiável dos resultados. Foi iniciado o desenvolvimento de um Consenso Internacional, que reúne mais de 50 peritos internacionais com o objetivo final de racionalizar os testes de diagnóstico, as abordagens de tratamento e o avanço dos conhecimentos no domínio do microbioma (Gianluca Janiro, Itália).

Para além desta discussão sobre o microbioma como fator patogénico direto e alvo de intervenção terapêutica, foram também apresentados outros aspetos da patogénese e do tratamento de doenças associadas à disbiose microbiana intestinal. Entre elas estão as DII e as doenças oncológicas.

Há mais de 20 anos que temos provas serológicas e genéticas indiretas do papel dos fungos na inflamação intestinal em doentes com DII, como os anticorpos anti-saccharomyces em doentes com doença de Crohn e o polimorfismo genético da proteína 9 que contém o domínio de recrutamento da сaspase (CARD9) e da dectina-1. Estes polimorfismos são sinais mediadores dos recetores de reconhecimento de padrões para ativar citocinas pró-inflamatórias. Muitos estudos efetuados nos últimos dez anos provam que a abundância de espécies de fungos no intestino de doentes com DII diminui em comparação com pessoas saudáveis. As alterações da composição do micobiota estão associadas a uma má reparação das lesões da mucosa (em modelo animal). Sacharomyces boulardii administrado como probiótico pode reduzir a inflamação intestinal devido à restauração da barreira intestinal (em modelo animal). Mas a utilização da modificação da comunidade fúngica para tratar a DII necessita de mais investigação (Dragos Ciocan).

Nos últimos anos, tem havido um interesse crescente no papel potencial dos fungos intestinais e dos seus recetores de reconhecimento (por exemplo, recetores de lectina do tipo C) no desenvolvimento de cancros humanos, como o cancro esofágico, gástrico, pancreático, colorretal, carcinoma hepatocelular e cancro não gastrointestinal - melanoma e cancro da mama. Alguns estudos demonstram que os agentes patogénicos fúngicos podem induzir respostas inflamatórias, contribuindo para a tumorigénese.

Distúrbios gastrointestinais funcionais e a microbiota

A microbiota intestinal tem uma relação bidirecional com a motilidade, a sensibilidade visceral, a função secretora GI, a permeabilidade e o sistema imunitário. Os probióticos são promissores no tratamento dos distúrbios funcionais. Para as cólicas infantis, a ESPGHAN recomenda algumas estirpes de Lactobacillus e Bifidobacterium em bebés amamentados exclusivamente. Os profissionais de saúde podem sugerir diferentes estirpes de Lactobacillus para a dor abdominal funcional ou para reduzir os sintomas da SII [1].

Modulação da microbio- ta para influenciar a vida do bebé

Fatores como o modo de parto, o aleitamento materno [2], o ambiente e a não utilização de antibióticos têm um impacto positivo na colonização neonatal, promovendo um ambiente intestinal saudável, o equilíbrio metabólico, a homeostase e a tolerância imunitária. Pelo contrário, o nascimento pré-termo, a cesariana, a falta de aleitamento materno, o internamento na UCIN e o uso de antibióticos podem levar a disbiose, contribuindo para doenças relacionadas com o sistema imunitário. As estratégias para a modulação e prevenção da disbiose envolvem uma dieta equilibrada e o uso de probióticos, prebióticos, simbióticos e pós-bióticos.

Microbiota do leite humano

O leite humano contém probióticos, prebióticos, simbióticos e pós-bióticos, contribuindo coletivamente para o equilíbrio da microbiota das crianças amamentadas. A pele materna e a cavidade oral do bebé são identificadas como os principais contribuintes para a microbiota do leite. Os fatores que modulam a microbiota do leite humano incluem a idade gestacional, o sexo do bebé, o modo de parto, a fase de lactação, o modo de alimentação, a localização geográfica, a densidade da rede social, o estado de saúde materno e a dieta materna [3].

Infeção do trato respiratório superior (ITU) e microbiota

As ITU conduzem à prescrição indiscriminada de antibióticos em todo o mundo e a OMS estima que as mortes relacionadas com a resistência aos antibióticos poderão atingir 10 milhões em 2050. Uma revisão sistemática mostrou uma redução global de 35% no número de ITU quando se utilizaram probióticos, uma diminuição de 2 dias na gravidade dos sintomas e uma redução de 45% na utilização de antibióticos. Certas estirpes de probióticos parecem promissoras na redução da incidência de ITU virais, da gravidade das infeções e da utilização de antibióticos [4].

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Qual a finalidade do tratamento e em que fundamento jurídico se baseia?

O objetivo deste tratamento de dados pessoais é a gestão do Site. O mesmo permite à Biocodex:

• a elaboração e publicação de conteúdos;
• a afixação dos serviços oferecidos aos utilizadores;
• a administração técnica, em colaboração com os prestadores de serviços envolvidos no tratamento;
• a gestão da segurança, e
• a produção de estatísticas de audiência e a utilização dos serviços online.

Relativamente ao artigo 6.º, n.º 1, alínea f) do RGPD, o tratamento é necessário para efeitos dos interesses legítimos prosseguidos pela Biocodex (comunicação e difusão na Internet de informações de carácter institucional, promocional e/ou científico). 

Que dados são tratados e por quanto tempo são mantidos?

As categorias de dados pessoais tratados são: 

• dados relativos às pessoas que são alvo de publicações (identidade, funções, dados de contacto, etc.);
• dados relativos à navegação no Site (registo de data/hora, endereço IP dos utilizadores, dados técnicos relativos ao equipamento e navegador utilizado pelos utilizadores, geolocalização, cookies) e em plataformas digitais através de botões e meios de partilha (cookies e outros marcadores);
• dados referentes à gestão dos serviços oferecidos aos utilizadores;
• dados de gestão das publicações (objetivo, resultados, acompanhamento, estatísticas);
• dados relacionados com a gestão dos serviços técnicos (registo da hora e finalidade dos pedidos, acompanhamento, medidas tomadas, estatísticas), e
• estatísticas de audiência do Site e da utilização dos serviços online oferecidos aos utilizadores.

Os dados podem ter as seguintes proveniências: 

• pessoal da Biocodex responsável pela publicação de conteúdos e administração técnica do Site;
• colaboradores nas publicações;
• utilizadores do Site;
• pessoal dos prestadores dos serviços em causa, e
• sites de terceiros (sites, redes sociais, motores de busca, etc.).

Os dados recolhidos durante a navegação, não necessários para o funcionamento do Site (como certos tipos de cookies), são facultativos. Salvo indicação em contrário, os outros dados recolhidos são obrigatórios. 

Manutenção dos dados: 

• os dados publicados são conservados online durante o período necessário em função do interesse que apresentam e, no máximo, até ao encerramento do Site (arquivamento do Site durante 5 anos após o seu encerramento);
• os dados relativos à correspondência e contactos com os prestadores de serviços são conservados durante 5 anos após o termo da relação contratual;
• a menos que exista obrigação legal ou risco particularmente significativo, os dados dos registos (logs) são conservados durante um período máximo de 1 ano;
• os dados necessários à elaboração de estatísticas de audiência e de utilização dos serviços online são conservados durante 25 meses num formato que não permita identificar as pessoas através do respetivo endereço IP e incluem um identificador, relativo ao cookie, conservado durante um período máximo de 13 meses, salvo oposição da pessoa em causa.

A quem se destinam os dados?

Em função das respetivas necessidades, são destinatários da totalidade ou de parte dos dados:

• o pessoal da Biocodex responsável pela publicação de conteúdos e administração técnica do Site;
• o pessoal dos prestadores dos serviços em causa;
• os utilizadores do Site, e
• o pessoal responsável pelo controlo da segurança dos sistemas de informação da Biocodex.

Devido à sua presença na Internet, as publicações podem estar acessíveis fora da União Europeia.

Os restantes dados não são transferidos para fora da União Europeia. No entanto, em caso de utilização de ferramentas ou prestadores localizados fora da União Europeia, a BIOCODEX assegurará a implementação de garantias adequadas (cláusulas contratuais-tipo, decisão de adequação, etc.).

Gestão dos pedidos

Qual a finalidade do tratamento e em que fundamento jurídico se baseia?

O objetivo do tratamento de dados pessoais é gerir os pedidos e participações efetuados no Site. O mesmo permite à Biocodex: 

• receber pedidos / participações;
• gerir as ações de acompanhamento e a correspondência, e
• produzir estatísticas anónimas da atividade.

Relativamente ao artigo 6.º, n.º 1, alínea f) do RGPD, o tratamento é necessário para efeitos dos interesses legítimos prosseguidos pela Biocodex (recolher os pedidos e participações dos utilizadores do Site). 

Que dados são tratados e por quanto tempo são mantidos?

As categorias de dados pessoais tratados são: 

• identidade: endereço de e-mail, apelido, nome próprio;
• objetivo e conteúdo do pedido / participação, e
• informações adicionais fornecidas pelo interessado, quando aplicável.

Manutenção dos dados:

Os dados são mantidos por um período máximo de 5 anos a partir do tratamento da solicitação. Se a solicitação for relativa a uma reação adversa, uma questão médica ou uma reclamação sobre a qualidade de um produto, a sua conservação é definida no tratamento posterior especificamente previsto. 

A quem se destinam os dados?

Em função das respetivas necessidades, são destinatários da totalidade ou de parte dos dados:

• a pessoa em causa;
• o pessoal da Biocodex responsável:
  • pelo tratamento das solicitações;
  • pela vigilância sanitária, pelas informações médicas ou pelas queixas relativas à qualidade dos produtos (consoante o caso), e
  • pela proteção de dados (se aplicável).
• o pessoal dos prestadores de serviços em causa.

Subscrição do boletim informativo

Qual a finalidade do tratamento e em que fundamento jurídico se baseia?

O objetivo do tratamento de dados pessoais é gerir os boletins informativos (newsletters) relativos ao Site. O mesmo permite à Biocodex: 

• a gestão das subscrições e dos envios eletrónicos, e
• a compilação de estatísticas relativas ao serviço.

Nos termos do artigo 6.º, n.º 1, alínea a), do RGPD, a pessoa em causa deu o seu consentimento para o tratamento dos seus dados pessoais para uma ou mais finalidades específicas.

Que dados são tratados e por quanto tempo são mantidos?

As categorias de dados pessoais tratados são: 

• o endereço de e-mail (*);
• outros dados que permitam personalizar a newsletter (como o título, o tratamento, o apelido, o nome próprio, etc.);
• a data de subscrição, 
• dados técnicos necessários à manifestação e ao registo histórico do consentimento;
• estatísticas relacionadas com o serviço.

(*) O endereço eletrónico deverá ser obrigatoriamente preenchido.

Manutenção dos dados: 

Os dados são conservados enquanto o Utilizador não cancelar a subscrição, através da hiperligação de cancelamento integrada nas newsletters.

A quem se destinam os dados?

Em função das respetivas necessidades, são destinatários da totalidade ou de parte dos dados:

• o pessoal da Biocodex responsável pela comunicação, e
• o pessoal do prestador de serviços responsável pelas subscrições e pelo envio da newsletter.

Tendo em conta que o serviço de newsletters pode ser prestado por terceiros, os dados podem ser transmitidos para fora da União Europeia.

Em caso de utilização de ferramentas ou prestadores localizados fora da União Europeia, a BIOCODEX assegurará a implementação de garantias adequadas (cláusulas contratuais-tipo, decisão de adequação, etc.).

Sobre os cookies

A Biocodex utiliza vários "cookies" informáticos no Site para medir a audiência e integrar serviços para melhorar a interatividade do Site. 

O que é um “cookie” informático? 

Um "cookie" informático é um ficheiro de texto que pode ser colocado no terminal do utilizador enquanto este navega num site da internet. Os cookies são uma ferramenta importante que permite às organizações a obtenção de uma visão geral da atividade online dos seus utilizadores.

Como funciona: geralmente de pequena dimensão e identificado por um nome, é enviado para o navegador do utilizador pelo site visitado. O browser armazena-o durante um determinado período de tempo e envia-o de novo para o site quando se volta a ligar a ele. Em princípio, os cookies podem ser facilmente visualizados e eliminados.

Por si só, os cookies são inofensivos porque não contêm código executável. Desempenham funções importantes para os sites: podem ser utilizados para armazenar um identificador de conta de cliente e/ou as preferências de navegação, permitir o rastreio da navegação para fins estatísticos ou publicitários, etc.

No entanto, os cookies podem armazenar uma quantidade suficiente de dados para identificar o utilizador sem o seu consentimento e, em alguns casos, podem ser usados para criar perfis de pessoas singulares. É por isso que é essencial que a gestão dos cookies seja controlada no âmbito da proteção de dados.

Quais são os diferentes tipos de cookies?

Em geral, os cookies podem ser classificados de três formas diferentes: por origem, por duração e por objetivo.

Origem

Cookies primários (First-party cookies) – Estes cookies são colocados no terminal do visitante diretamente pelo site visitado.

Cookies de terceiros (Third-party cookies) – Estes cookies são colocados no terminal do visitante por uma entidade terceira, por exemplo, um anunciante.

Vida útil 

Cookies de sessão - Estes cookies são temporários e expiram quando o navegador é fechado ou no final da visita (sessão).

Cookies persistentes – Esta categoria inclui todos os cookies que permanecem no dispositivo do visitante até serem eliminados. A sua eliminação pode ser manual ou automática (dependendo da data de validade do cookie ou quando o navegador é fechado, se estiver configurado nesse sentido).

Objetivo

Cookies estritamente necessários – Estes cookies ajudam a tornar o site utilizável, permitindo funções básicas, como a navegação nas páginas, o acesso a áreas seguras do site ou a manutenção de artigos num carrinho de compras online. Portanto, o site não pode funcionar corretamente sem estes cookies.

Cookies de preferência (cookies de funcionalidade) – Estes cookies permitem que o site “se recorde” de informações que alteram a forma como o site se comporta ou é exibido, como o idioma preferido do visitante ou a região em que se encontra.

Cookies estatísticos (cookies de desempenho) – Estes cookies ajudam o proprietário do site, através da recolha e comunicação de informações, a perceber como os visitantes interagem com o site, como as páginas visitadas e os links utilizados. O objetivo é melhorar posteriormente o site. Embora estes cookies se destinem a ser utilizados pelo proprietário do site, podem ser provenientes de entidades terceiras que podem rastrear os visitantes para fins de marketing.

Cookies de marketing – Estes cookies monitorizam a atividade online do utilizador para ajudar os anunciantes, por exemplo, a apresentar publicidade mais pertinente. Podem partilhar essas informações com outras organizações ou outros anunciantes. São cookies persistentes e quase sempre de terceiros.

Como controlar a instalação de cookies?

Em geral, o utilizador do Site pode impedir a instalação de cookies no seu terminal ou eliminar os existentes, configurando o seu navegador em conformidade. Para aceder às instruções relativas à gestão de cookies, pode consultar as secções de ajuda do seu navegador.

• De notar, no entanto, que o bloqueio da instalação de cookies ao nível do navegador pode implicar o mau funcionamento do Site, bem como de outros sites da internet.

Quais são os tipos de cookies usados no Site?

Cookies primários que armazenam o resultado do consentimento do utilizador 

Estes cookies são depositados diretamente pelo Site e permitem preservar as escolhas do utilizador quanto à instalação de cookies de terceiros.

Didomi_Token:

-    Finalidade: contém informações de consentimento para fins de personalização e parceiros personalizados, bem como informações específicas da Didomi (ID do utilizador, por exemplo);
-    Prazo máximo de conservação: 6 meses.

Cadeia de caracteres de consentimento ou consent string (euconsent-v2):

-    Finalidade: contém a cadeia de consentimento TCF do IAB (*), bem como informações de consentimento para todas as normas do IAB (parceiros e finalidades);
-    Prazo máximo de conservação: 6 meses.

(*) Para mais informações: https://iabeurope.eu/transparency-consent-framework/

Cookies de terceiros 

O Site depende de determinados serviços oferecidos por terceiros. Estes podem incluir serviços de medição de audiência, de alojamento de vídeos, etc.

As finalidades propostas por estes terceiros utilizam cookies depositados diretamente pelos respetivos serviços. Através destes cookies, os referidos terceiros podem recolher e utilizar os dados de navegação do utilizador por sua própria conta, a fim de oferecer, por exemplo, publicidade e conteúdos direcionados com base no histórico de navegação do utilizador. Para mais informações, o utilizador pode consultar a política de privacidade destes terceiros através do módulo de gestão de cookies implementado no Site.

Por predefinição, estes cookies de terceiros não são instalados. O utilizador pode consentir o seu depósito no módulo de gestão de cookies ou diretamente através de um pedido de consentimento contextual, por exemplo, ao ativar a reprodução de um vídeo externo. O utilizador pode indicar as suas preferências, quer globalmente para o Site, quer serviço a serviço. Pode mudar de ideias em qualquer altura acedendo ao módulo de gestão de cookies através de uma hiperligação permanente no fundo da página.

Os dados recolhidos por cookies de terceiros podem ser transferidos para fora da União Europeia.

Caso particular dos cookies de terceiros colocados pelos «gatekeepers» (*):

A BIOCODEX optou pelo nível máximo de conformidade com o RGPD e o DMA (Regulamento dos Mercados Digitais), adotando um sistema de gestão do consentimento e procedimentos destinados a garantir que apenas os dados estritamente necessários são transmitidos a entidades terceiras.

Ao recusar os cookies provenientes dos «gatekeepers», o Utilizador do Site tem a garantia de que apenas serão transmitidos dados anónimos a essas entidades terceiras.

(*) Trata-se das grandes empresas digitais presentes na Internet: Alphabet (Google), Amazon, Apple, Meta (Facebook), Microsoft e ByteDance (TikTok).

Medição da utilização das nossas comunicações eletrónicas

Quando tiver aceitado receber as nossas comunicações eletrónicas, estas podem, consoante as suas escolhas, incluir pixels de rastreio.

O que é um pixel de rastreio?

Um pixel de rastreio é uma imagem de dimensões muito reduzidas integrada numa mensagem de correio eletrónico, que permite recolher determinadas informações quando essa mensagem é consultada. À semelhança dos cookies, constitui um mecanismo de rastreio cuja utilização está sujeita ao seu consentimento prévio, salvo as exceções previstas pela regulamentação aplicável.

Porque utilizamos pixels de rastreio?

Utilizamos pixels de rastreio para medir o desempenho das nossas comunicações, melhorar o respetivo conteúdo e pertinência e, quando aplicável, personalizá-las em função das suas interações.

Determinadas informações relativas à abertura das nossas mensagens de correio eletrónico podem igualmente ser utilizadas para efeitos de capacidade de entrega, nomeadamente para identificar destinatários inativos.

Qual é o fundamento jurídico para a utilização destas tecnologias?

Quando os pixels de rastreio são utilizados para medir o desempenho das nossas campanhas, melhorar ou personalizar as nossas comunicações, a sua utilização baseia-se no seu consentimento.

Nota importante: o seu consentimento para a utilização de pixels de rastreio é distinto da sua opção de receber as nossas comunicações eletrónicas. Assim, pode continuar a receber as comunicações que subscreveu mesmo que recuse a utilização dos pixels de rastreio sujeitos ao seu consentimento.

Nos casos estritamente previstos pela regulamentação, determinados pixels necessários à prestação de um serviço solicitado por si, nomeadamente quando sejam utilizados exclusivamente para efeitos de capacidade de entrega, podem ser utilizados sem o seu consentimento.

Que dados podemos recolher?

Os pixels de rastreio podem recolher informações relativas à consulta e utilização das nossas mensagens de correio eletrónico, nomeadamente a sua abertura, os cliques efetuados, um identificador associado ao destinatário e determinados dados técnicos relacionados com o dispositivo utilizado. Estas informações estão associadas ao seu endereço de correio eletrónico.

Quem pode ter acesso a estes dados?

Estes dados são acessíveis, dentro dos limites das respetivas atribuições:

- ao pessoal autorizado da BIOCODEX, nomeadamente às equipas responsáveis pela comunicação, marketing e gestão da relação com o cliente;

- aos prestadores de serviços técnicos envolvidos na gestão e no envio das nossas comunicações eletrónicas.

Durante quanto tempo conservamos estes dados?

As informações provenientes dos pixels de rastreio são conservadas durante um período máximo de 6 meses a contar da respetiva recolha, sendo posteriormente eliminadas ou anonimizadas.

Quando os pixels são utilizados exclusivamente para efeitos de capacidade de entrega, é conservada apenas a data da última abertura, registada ao dia. Esta informação é atualizada a cada nova abertura e conservada durante o período necessário à gestão da capacidade de entrega das nossas comunicações.

Os seus dados podem ser transferidos para fora do Espaço Económico Europeu?

Determinados dados podem ser transferidos ou disponibilizados fora do Espaço Económico Europeu (EEE) pelos nossos prestadores. Quando o país em causa não beneficia de uma decisão de adequação da Comissão Europeia, essas transferências são enquadradas por garantias adequadas, em conformidade com a regulamentação aplicável.

Como pode gerir as suas preferências?

Pode alterar, a qualquer momento, as suas escolhas relativas aos pixels de rastreio através da hiperligação prevista nas nossas comunicações ou do nosso centro de preferências.

A retirada do seu consentimento para o rastreio não implica o cancelamento da subscrição das nossas comunicações. Se pretender cancelar a subscrição, utilize a hiperligação especificamente prevista para esse efeito nas nossas comunicações ou através do nosso centro de preferências.

O que é que já sabemos sobre isto?

A perturbação de défice de atenção e hiperatividade (TDAH) e a perturbação do espetro do autismo (TSA) são perturbações do desenvolvimento neurológico. As crianças com TDAH e TSA têm frequentemente problemas digestivos, como dores abdominais e obstipação. As anomalias genéticas estão implicadas no aparecimento destas perturbações, em interação com fatores de risco ambientais, nomeadamente a alimentação. Para além dos tratamentos medicamentosos, são propostas terapias dietéticas. A composição da microbiota intestinal é essencial na regulação do eixo intestino-cérebro. Sabemos que as crianças com TSA têm frequentemente uma alimentação seletiva, o que pode explicar uma alteração da sua microbiota intestinal. Para além da disbiose, foi descrito um aumento da permeabilidade intestinal, bem como uma inflamação sistémica de baixo grau, tanto na TDAH como na TSA. O objetivo deste estudo foi analisar as alterações na microbiota intestinal em grupos com TDAH, TSA e TDAH/TSA combinado, bem como em fratrias não afetadas e controlos não relacionados. Os objetivos secundários foram avaliar a permeabilidade intestinal e o sistema imunitário.

Quais são as principais conclusões deste estudo?

O estudo incluiu 95 crianças com idades compreendidas entre os 5 e os 17 anos, 32 com TDAH, 12 com TSA, 11 com TDAH/TSA, 14 fratrias, 5 fratrias, 4 fratrias e 17 controlos não relacionados. As perturbações digestivas foram a obstipação: TDAH 15,6% (fratria 7,1%), TSA 8,3% (fratria 0%), TDAH/TSA 18,2% (fratria 0%), controlos 5,9%; dor abdominal: TDAH 3,1% (fratria 0%), TSA 16,7% (fratria 0%), TDAH/TSA 18,2% (fratria 0%), controlos 0%; e menos frequentemente refluxo gastroesofágico. A dieta atípica foi encontrada principalmente na TSA (50%), marcada por uma dieta com pouca variedade. A análise da microbiota intestinal não revelou qualquer variação na diversidade alfa entre a TDAH, a TSA, a TDAH/TSA e os controlos aparentados ou não aparentados; no entanto, foi significativamente mais baixa nas fratrias da TSA (figura 1).

A composição da microbiota intestinal era muito semelhante entre o TDAH e o TSA, como indicado pela diversidade beta, mas diferia significativamente entre o TDAH e o TSA em comparação com os controlos não aparentados (figura 2). A análise da composição da microbiota intestinal mostrou que algumas crianças com TDAH, TSA ou TDAH/TSA apresentavam uma menor abundância relativa do filo Bacteroidetes e uma maior abundância relativa de Actinetobacteria. Todos os grupos eram dominados pelos géneros Bacteroides, Faecalibacterium, Blautia e Bifidobacterium; algumas crianças tinham níveis elevados de Prevotella. Foramencontradas diferenças na abundância dos géneros bacterianos entre as crianças com TDAH, com TSA e os controlos (figura 3), mas não entre as crianças com TDAH e com TSA. Não houve diferença na calprotectina fecal entre os diferentes grupos, nem com controlos relacionados ou não relacionados, nem para a proteína de ligação a LPS (LBP). No entanto, também não se verificou qualquer correlação entre a calprotectina fecal e a LBP e a diversidade bacteriana alfa e beta. Foram medidas várias citocinas e quimiocinas, sem diferenças significativas entre os diferentes grupos; no entanto, vários indivíduos com TDAH e TSA tinham níveis mais elevados de IL1-RA em comparação com controlos não relacionados e 5 crianças com TDAH e 1 TSA tinham concentrações de IFN-g mais elevadas do que os controlos não relacionados. Por fim, foram encontradas correlações positivas fracas entre LBP e IL-8 (p = 0,023), IL-12 (p = 0,018), IL-13 (p = 0,035) e PlGF (p = 0,045), sugerindo que uma função de barreira intestinal deficiente pode levar a uma desregulação imunitária.

Quais são as consequências práticas?

Este estudo foi realizado num pequeno número de pessoas, em particular para controlos relacionados. A microbiota intestinal e a permeabilidade intestinal podem ser alvos relevantes para o tratamento de crianças e adolescentes com TDAH e TSA.

O que é que já sabemos sobre isto?

A doença de Crohn (DC) é uma doença inflamatória intestinal (DII) caracterizada por uma inflamação crónica e recorrente do intestino. A causa da DC é desconhecida, mas a hipótese atual é que fatores microbianos ou ambientais induzem a inflamação do intestino em indivíduos geneticamente predispostos, levando à inflamação e a lesões intestinais crónicas. Estudos de caso-controlo de doentes com doença de Crohn documentaram alterações na composição do microbioma intestinal [1]. No entanto, estes estudos não permitem determinar se as alterações na composição do microbioma intestinal estão associadas ao aparecimento da doença de Crohn ou se são o resultado da inflamação ou do tratamento medicamentoso. Para responder a estas questões, o projeto canadiano GEM (Genetic Environmental Microbial), um estudo de coorte prospetivo de parentes de primeiro grau saudáveis de pessoas com doença de Crohn, foi concebido para identificar parâmetros associados ao desenvolvimento da doença de Crohn. Entre esses parâmetros, os autores estavam interessados em traçar o perfil da composição do microbioma intestinal que precede o aparecimento da DC e em que medida essa composição prevê o risco de desenvolvimento da DC. Os autores aplicaram uma abordagem de aprendizagem automática à análise da composição do microbioma intestinal numa grande coorte de familiares saudáveis em primeiro grau de indivíduos com doença de Crohn (N = 3483), a fim de definir uma assinatura microbiana associada ao risco de desenvolver DC.

Quais são as principais conclusões deste estudo?

Utilizando dados recolhidos na coorte GEM, os autores desenvolveram e validaram uma pontuação de risco do microbioma (SRM) capaz de classificar indivíduos que mais tarde desenvolverão DC. Entre os taxa que mais contribuíram para a SRM, o aumento da abundância de Ruminoccus torques e Blautia foi positivamente correlacionado com a SRM (sugerindo um efeito deletério destes taxa), enquanto a abundância do género Roseburia foi negativamente correlacionada com a SRM (sugerindo um efeito protetor deste género). Finalmente, os autores verificaram que um aumento da abundância do género Faecalibacterium estava inversamente associado a um aumento da SRM. Este estudo é o primeiro a mostrar que uma diminuição na abundância de Faecalibacterium pode ser uma assinatura pré-clínica da DC que pode ser observada muitos anos antes do início da doença, sugerindo um papel causal para a diminuição desta bactéria anti-inflamatória [2]. É importante notar que as alterações no microbioma que precedem o início da DC foram observadas independentemente da existência de inflamação intestinal (medida pela calprotectina fecal).

Os autores efetuaram também uma análise metabolómica das fezes de um subconjunto da coorte. A citosina e o seu derivado citidina apresentaram a correlação negativa mais forte com a SRM.

Além disso, a assinatura pré-CD da SRM foi associada a uma redução dos metabolitos com atividade anti-inflamatória ou antioxidante, como o gentisato e o nicotinato. Estes metabolitos protetores estavam também positivamente correlacionados com a abundância de Faecalibacterium e Lachnospira, indicando uma potencial interação biológica entre a abundância destes metabolitos e a composição microbiana.

Quais são as consequências práticas?

Este estudo sugere que a análise do microbioma de indivíduos saudáveis em risco de desenvolver a doença de Crohn poderia permitir identificar os indivíduos em maior risco e, por conseguinte, iniciar um acompanhamento atento e, potencialmente, iniciar intervenções destinadas a modificar o desequilíbrio microbiano para reduzir o risco de desenvolver a doença.