O QUE É QUE JÁ SABEMOS SOBRE ISTO?

Estudos baseados no sequenciamento profundo da micobiota intestinal em várias coortes de pacientes fornecem provas coerentes de que a “disbiose fúngica” é uma característica da doença inflamatória crónica intestinal (DII) [2], cujas formas mais disseminadas são a doença de Crohn (DC) e a colite ulcerativa (CU), que afetam milhões de indivíduos em todo o mundo. Os anticorpos anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA), dirigidos contra os mananos apresentados pela parede celular dos fungos, definem subtipos de DII, porque a sua presença no soro está associada à DC mas não à CU, o que estabelece uma ligação adicional entre os fungos e a DII. Candida é o género fúngico mais difundido, e a sua presença é sistematicamente aumentada em várias coortes de pacientes com DII analisados por sequenciação da microbiota fecal [2].

Em particular, a C. albicans no intestino induz um conjunto de anticorpos antifúngicos e atua como imunogéneo para ASCA. As espécies de Candida associadas à mucosa intestinal são detetadas pelos macrófagos presentes no intestino e demonstraram experimentalmente ter o potencial de induzir imunidade protetora ou de desencadear inflamação, dependendo do contexto [3]. Apesar desta evidência, desconhece-se atualmente se os fungos detetados por tecnologias de sequenciação no intestino humano têm um papel essencial na orientação da imunidade da mucosa ou na evolução da doença inflamatória em cada paciente individual. Tem-se observado repetidamente uma falta de correlação entre as alterações na composição da micobiota e a gravidade da doença nas coortes de pacientes com DII, apesar de um aumento constante das espécies de Candida. Os autores emitiram assim a hipótese de que a diversidade funcional das estirpes de Candida determina a relação hospedeiro-fungo na mucosa intestinal humana com um efeito na inflamação intestinal.

QUAIS SÃO AS PRINCIPAIS CONCLUSÕES DESTE ESTUDO?

De acordo com numerosos outros estudos, os autores observaram pela primeira vez que as micobiota dos pacientes com UC eram ricas em Candida albicans e, em contraste, pobres em Saccharomyces. Na situação de resposta imunitária prejudicada induzida pela terapia com corticosteroides, a C. albicans exacerba a gravidade da colite em ratos. Os autores isolaram então várias estirpes de C. albicans da micobiota de sujeitos saudáveis e de pacientes com UC e observaram uma grande heterogeneidade em termos de capacidade pró-inflamatória. Em particular, a capacidade de causar danos celulares aos macrófagos, que são uma defesa fundamental contra os fungos, varia de uma estirpe para outra. As estirpes capazes de infligir danos celulares aos macrófagos têm uma maior tendência para o filamento e têm efeitos pró-inflamatórios in vivo, induzindo uma resposta Th17 (Figura 1).Os autores mostraram então que grande parte dos efeitos próinflamatórios foram mediados pela secreção de uma toxina, candialíssima, e pela indução da produção de IL-1β. As análises subsequentes revelaram uma forte correlação entre a capacidade pró-inflamatória de estirpes isoladas de pacientes com UC e a atividade inflamatória da doença. Por outro lado, não houve correlação entre a magnitude da inflamação intestinal e a abundância global de Candida albicans nos pacientes. Estes resultados explicam a fraca correlação entre a composição da micobiota e as características das patologias humanas e sugerem que as capacidades funcionais (pró-inflamatórias, neste caso) podem fornecer uma melhor explicação do papel da micobiota nestas patologias.

QUAIS SÃO AS CONSEQUÊNCIAS PRÁTICAS?

Este estudo mostra que, para além das análises da composição da micobiota, em particular através da sequenciação, é necessária uma análise funcional para compreender a sua contribuição para a doença e, em particular, no DII. Se se confirmar que as estirpes pró-inflamatórias de C. albicans, candidalisina e IL-1β têm um papel na UC, podemos imaginar uma opção terapêutica que visa um destes elementos, especialmente porque já estão disponíveis várias moléculas que antagonizam a via da IL-1β.

UMA HISTÓRIA DE PARCERIA VICIOSA

As infeções virais são conhecidas por precipitar as coinfecções bacterianas. A maioria das mortes na pandemia de gripe de 1918 foi diretamente atribuível a pneumonia bacteriana secundária [1]. Além disso, resultados clínicos graves durante a pandemia de gripe H1N1 de 2009 foram associados a coinfecções bacterianas [2]. O desafio da copatogénese bacteriana viral durante os surtos de doenças infecciosas pode complicar significativamente a resposta global, retardar a recuperação, e acelerar a resistência antimicrobiana. Felizmente, os resultados de um estudo de coorte multicêntrico de quase 50.000 pacientes revelaram que poucas infeções bacterianas foram relatadas em pacientes hospitalizados com Covid-19 [3]. No entanto, é de notar que o diagnóstico de coinfecções é complexo, pois os organismos podem apresentar-se antes da infeção viral; como parte de uma infeção crónica subjacente; ou podem ser contraídos nosocomialmente [4].

A MICROBIOTA ORAL: DA EUBIOSE À DISBIOSE

A cavidade oral e as vias respiratórias superiores abrigam uma carga bacteriana elevada e ricamente diversificada. Na saúde, o microbioma oral mantém uma relação harmoniosa e bem afinada, mas pequenas mudanças nos comportamentos de rotina podem causar mudanças ecológicas substanciais nesta simbiose. Uma higiene oral deficiente pode tornar o ambiente patogénico, transformando o microbioma num estado de disbiose, onde as condições dos processos da doença são melhoradas [5, 6].

A doença periodontal - inflamação crónica da gengiva (gengiva) - é principalmente mediada pelos componentes inflamatórios dentro do biofilme e altera a arquitectura dos tecidos gengivais para apresentar micro- úlceras. Estes formam uma comunicação entre a cavidade oral e o sangue, que leva a atividades de rotina (por exemplo, mastigação, fio dental e escovagem dos dentes) induzindo a bacteremia. As bactérias orais e os mediadores inflamatórios são então amplamente disseminados através do sangue, atingindo os sistemas de órgãos vitais. As provas mostram que a exposição à bacteremia pode ser significativamente prejudicial e contribuir para uma inflamação sistémica de baixo grau que precipita condições inflamatórias [5]. Além disso, sabe-se que a periodontite é um fator agravante na incidência de diabetes tipo II e que a microbiota disbiose oral está envolvida tanto em perturbações periodontais como metabólicas (doenças cardiovasculares, dislipidemia...) [7].

DISBIOSE ORAL E GRAVIDADE DA COVID-19, EXISTE ALGUMA LIGAÇÃO?

A investigação sobre esta associação é limitada, mas os poucos estudos que existem apontam para ligações intrigantes. Um estudo transversal duplo-cego de 303 pacientes Covid-19 confirmados por PCR no Egipto investigou a interação entre três fatores: 1) a higiene oral; 2) a gravidade da Covid-19; e 3) os valores da proteína C-reativa (CRP). A CRP é um marcador de hiper-inflamação, pelo que os pacientes com níveis elevados de CRP foram colocados na hipótese de terem um prognóstico mais pobre com a COVID-19 [8]. Os investigadores descobriram que a saúde oral deficiente estava correlacionada com o aumento dos valores de CRP e o atraso do período de recuperação.

Um estudo de controlo de casos (inigualável) de 568 pacientes no Qatar revelou que a periodontite estava associada a complicações graves da COVID-19, incluindo um aumento de 3,5 vezes na necessidade de um ventilador; um aumento de 4,5 vezes no risco de admissão em cuidados intensivos; e um aumento de 8,8 vezes no risco de morte [9]. Embora estes resultados não sugiram a causalidade e outros fatores possam estar implicados, as associações são duras e justificam mais perguntas sobre o verdadeiro papel da disbiose oral nos resultados da Covid-19.

Esta relação em grande parte hipotética baseia-se numa série de fatores que têm relevância comum na fisiopatologia da infeção pelo SARS-CoV-2 e periodontite. Por exemplo, a evidência radiológica pulmonar de processos patológicos vasculares primários sugere um eixo oral-vascular- pulmonar formando uma via direta de infeção, para além da entrega vascular direta aos vasos pulmonares (Figura 1) [10]. Em segundo lugar, as análises metagenómicas determinaram que o trato respiratório superior - um local anatómico inicial chave de infeção - é elevado em espécies bacterianas implicadas em doenças orais, e o papel da cavidade oral como um reservatório viral natural. Em terceiro lugar, a sobrevivência viral adequada dentro do biofilme sub-gengival e a capacidade de translocação viral da saliva para a bolsa periodontal - ambos contribuindo para uma evasão da resposta imunitária do hospedeiro. Em quarto lugar, a abundância de recetores da enzima de conversão da angiotensina 2 em componentes chave do eixo oral-vascular-pulmonar.

BOA HIGIENE ORAL

Independentemente da natureza precisa dos microrganismos orais implicados na fisiopatologia da Covid-19, uma boa higiene oral deve ser encorajada para os benefícios conhecidos para a saúde oral e geral. Escovação dentária escrupulosa duas vezes por dia, limpeza interdentária e utilização de um adjuvante de lavagem bucal são medidas relativamente simples que irão perturbar o biofilme, manter uma flora simbiótica e diminuir a concentração viral salivar.

PERTURBAÇÕES RELACIONADAS COM O STRESS

As perturbações psiquiátricas são perturbações crónicas e debilitantes que prejudicam significativamente o funcionamento diário, e estão entre as dez principais causas de carga da doença a nível mundial [1]. A exposição a fatores de stress e trauma ambientais está associada ao aumento da incidência de transtorno de stress pós-traumático (PSPT), transtorno depressivo importante (MDD) e transtornos de ansiedade [2, 3]. Estas perturbações relacionadas com o stress estão associadas ao aumento da mortalidade, à redução da esperança de vida, são altamente comórbidas, e apresentam uma resposta variável à farmacoterapia de primeira linha. Não existem biomarcadores clinicamente acionáveis para estas perturbações, complicando ainda mais o seu diagnóstico e tratamento. Para facilitar o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas e potenciais intervenções, é imperativo que obtenhamos uma visão mais profunda dos mecanismos biológicos subjacentes a estas perturbações.

O EIXO MICROBIOMA- GUT-BRAIN (MGB, MICROBIOMA- INTESTINO-CÉREBRO)

“Microbiota” é o termo que se refere aos triliões de microrganismos que vivem dentro e sobre nós. O catálogo completo destes microrganismos e dos seus genes constitui o microbioma humano. O microbioma intestinal, crucial na manutenção de numerosos aspetos do nosso funcionamento fisiológico, é um sistema dinâmico, cuja composição é afetada por numerosos fatores, incluindo a genética do hospedeiro, idade, dieta e etnia [4-6]. O eixo microbioma-intestino-cérebro (MGB) é um sistema complexo e bidirecional de comunicação entre o microbioma intestinal, o intestino, e o sistema nervoso central (SNC), facilitado por vias de comunicação diretas e indiretas (Figura 1).

O nervo vago, o principal nervo parassimpático do sistema nervoso autónomo, representa uma ligação direta entre o intestino e o cérebro, com aferentes e eferentes vagais facilitando a interação recíproca entre o sistema nervoso entérico e o cérebro. A comunicação indireta dentro do eixo MGB assume muitas formas. A microbiota produz várias moléculas derivadas de micróbios, incluindo neurotransmissores e metabolitos, que atuam em múltiplos locais do corpo. Muitas destas moléculas, incluindo a serotonina (5-HT), foram encontradas para regular o comportamento, função cerebral e saúde. Até 95% da 5-HT no corpo é produzida nas células enterocromafínicas que revestem o intestino, e os níveis de 5-HT no intestino são influenciados por metabolitos microbianos, incluindo o indole, ácidos biliares e ácidos gordos de cadeia curta (SCFA). A 5-HT produzida no intestino não pode ultrapassar a barreira hematoencefálica (BHE) e, portanto, não pode afetar os níveis de 5-HT no cérebro. No entanto, estudos com animais fornecem evidências que sugerem que os níveis do precursor de 5-HT, triptofano, modulado por certas bactérias intestinais, estão associados à regulação da neurotransmissão de 5-HT no cérebro [7].

Verificou-se que as alterações nos SCFA, um produto da fermentação bacteriana dos polissacáridos indigeríveis do hospedeiro, foram associadas à exposição ao stress crónico e ao comportamento depressivo em estudos com animais. Os SCFA estão envolvidos numa série de funções reguladoras, incluindo a modulação da atividade intestinal e integridade intestinal, e a activação de microglia (células imunes inatas no cérebro, que desempenham um papel importante na regulação da sobrevivência e respostas neuronais). Os SCFA são capazes de atravessar a BHE, e ao fazê-lo, podem afetar a função cerebral.

Está bem estabelecido que o microbioma intestinal desempenha um papel importante no desenvolvimento tanto do sistema imunitário periférico como do sistema imunitário central, e a acumulação de provas sugere que o aumento da inflamação está associado a perturbações relacionadas com o stress. Um desequilíbrio na composição microbiana intestinal pode comprometer a integridade do epitélio intestinal [8], aumentando a permeabilidade intestinal e facilitando a translocação de bactérias, ou componentes bacterianos, através da barreira epitelial para a circulação sistémica. Isto promove uma inflamação de baixo grau, que estimula uma maior expressão de citocinas pró-inflamatórias. As citocinas pró-inflamatórias podem estimular o eixo hipotálamo-hipófise suprarrenal (HPA) para segregar o cortisol, o que pode aumentar ainda mais a permeabilidade intestinal. De facto, foram relatadas evidências de disfunção do intestino e da barreira cerebral em perturbações relacionadas com o stress.

INVESTIGAÇÃO DO MICROBIOMA INTESTINAL EM DOENÇAS RELACIONADAS COM O STRESS: RESULTADOS PRÉ-CLÍNICOS E CLÍNICOS

Várias investigações pré-clínicas apoiam a ideia de que a composição microbiana intestinal está associada a perturbações relacionadas com o stress. As investigações que utilizam animais sem germes (GF, microbiologicamente estéreis) têm desempenhado um papel crucial na nossa compreensão do eixo MGB. Na sua investigação seminal, Sudo e colegas [9] observaram uma resposta exagerada ao stress, evidenciada pelo aumento dos níveis de corticosterona, em ratos GF, em comparação com os controlos, na sequência de stress agudo de contenção. Esta resposta exagerada do eixo HPA ao stress foi normalizada na mono-colonização dos ratos GF com Bifidobacterium infantum. Estudos demonstraram também que é possível transferir fenótipos comportamentais de ansiedade entre duas estirpes de ratos, por meio de transplante de microbiota fecal (FMT) [10]. Do mesmo modo, vários estudos relataram o desenvolvimento de comportamentos depressivos e ansiosos, e de vias neuroendócrinas alteradas, em roedores com microbiota, após FMT de humanos diagnosticados com MDD, sugerindo um papel causal para a microbiota intestinal em comportamentos depressivos [11-13]. Estudos com animais também demonstraram que a exposição ao stress pode causar alterações duradouras no microbioma intestinal - dois estudos recentes relataram a diminuição da abundância relativa de Akkermansia muciniphila no microbioma intestinal de animais stressados ao longo do tempo, em comparação com animais de controlo [14, 15]. A. muciniphila e a camada externa da membrana da bactéria (Amuc_1100) foram considerados como melhorando o comportamento depressivo, e aumentando os níveis circulatórios de 5-HT.

Comparativamente, poucos estudos clínicos foram realizados para determinar a associação entre o microbioma intestinal e as perturbações relacionadas com o stress. Até agora, os únicos dados publicados sobre o microbioma intestinal no PSPT emanam do nosso grupo de investigação [16], onde foi encontrado um consórcio de quatro géneros bacterianos para prever o estado do PSPT com 66,4% de exatidão. Além disso, verificou-se que o diagnóstico MDD na amostra estava associado ao aumento da abundância relativa do filo Bacteroidetes. Outros estudos indicam que os taxa bacterianos associados tanto à depressão como às perturbações de ansiedade se caracterizam por uma maior abundância relativa de taxa que induzem um ambiente pró-inflamatório e uma reduzida abundância de bactérias produtoras de SCFA [17].

O campo da investigação está, no entanto, ainda na sua infância, atualmente limitado pela falta de normalização na análise microbiológica intestinal, desde a recolha de amostras aos métodos analíticos. Em muitos casos, fatores que podem confundir os resultados, incluindo dieta, uso de medicamentos, etnia e genética do hospedeiro, não foram tidos em conta nos estudos analisados acima. Além disso, a maioria dos estudos realizados foram transversais na conceção, limitando a nossa capacidade de separar as causas das consequências, e muito poucos investigaram mecanismos potenciais subjacentes às associações.

MODULAÇÃO DO EIXO MGB: PROBIÓTICOS

O microbioma intestinal é rastreável e tem o potencial de ser modulado, tornando a procura de marcadores microbiológicos intestinais associados a perturbações relacionadas com o stress particularmente atrativa. Os probióticos são definidos como microrganismos vivos que, quando administrados em quantidades adequadas, conferem um benefício para a saúde do hospedeiro; os psicobióticos referem-se aos probióticos que conferem um benefício para a saúde mental, cognição e comportamento. Publicações recentes indicaram efeitos benéficos moderados dos psicobióticos no alívio de sintomas depressivos e de ansiedade, tanto em coortes saudáveis como em coortes clinicamente definidas [18]. No entanto, é importante manter-se cauteloso na interpretação dos resultados dos estudos atuais, uma vez que são variáveis no que diz respeito à formulação e dosagem probiótica, características da amostra (fenótipo clínico e gravidade da depressão/ansiedade), e tempo de seguimento. Além disso, o benefício dos psicobióticos sobre, e as interações com, os medicamentos antidepressivos ainda não foi extensivamente investigado, embora alguns resultados intrigantes de estudos pré-clínicos sugiram que certos probióticos, quando administrados em formato multi-estirpe, possuem efeitos antidepressivos semelhantes aos, e por vezes com maior efeito do que os atuais antidepressivos de primeira linha [19]. Tais psicóticos, quando usados em conjunto com antidepressivos, podem ter uma utilização particular em indivíduos com depressão resistente ao tratamento.

As bandejas plásticas das refeições “pronto a comer” ou “takeaway” libertam microplásticos e nanoplásticos que terão repercussões significativas na microbiota oral e intestinal dos consumidores.

Efeitos nocivos para os seres humanos ainda pouco explorados

Em 2020, um estudo mostrou que embalagens plásticas para alimentos (polipropileno PP, poliestireno PS, polietileno PE e polietileno tereftalato PET) continham micro e nanoplásticos. Embora os efeitos nocivos destas partículas sobre a microbiota já tenham sido demonstrados em animais (peixes, camarões e ratos), têm sido até agora pouco estudados nos seres humanos.

Os investigadores analisaram e compararam a microbiota intestinal e oral de um grupo de 390 estudantes chineses com idades compreendidas entre os 18 e os 30 anos, que consumiam comida “takeaway” servida em bandejas de plástico com frequência (pelo menos 3 vezes por semana), ocasionalmente (uma vez por semana ou menos) ou nunca. 

Em paralelo, os cientistas criaram 4 grupos de ratos aos quais deram ou uma solução de microplásticos a 5 mg/ml (20 ratos), ou uma solução de nanoplásticos a 5 mg/ml (20 ratos), ou uma solução dos mesmos nanoplásticos, mas a 2 mg/ml (20 ratos) e, finalmente, um grupo de controlo de 15 ratos.

Perturbação do equilíbrio microbiano

Os resultados mostram que os consumidores de alimentos “pronto a comer” sofrem de mais perturbações intestinais e tossem mais do que aqueles que nunca os consomem. Surge igualmente uma disbiose nas microbiotas intestinal e oral com assinaturas bacterianas específicas. Enquanto a microbiota intestinal dos utilizadores ocasionais se manifestou fortemente associada à presença de Faecalibacterium, na dos grandes consumidores a predominância pertencia à bactéria Collinsella. A nível oral, a bactéria Thiobacillus foi a que surgiu mais fortemente associada à microbiota dos grandes consumidores.

Impacto significativo mesmo com partículas menores e dose reduzida

O estudo sobre ratos mostra que todos os animais alimentados com partículas de plástico apresentaram disbiose intestinal em comparação com o grupo de controlo. A ingestão de partículas de tamanhos diferentes (micro vs. nanopartículas) e de quantidade reduzida (5 mg/ml vs. 2 mg/ml) resulta no mesmo efeito.

Além disso, a recorrência de uma tosse nos consumidores de alimentos de takeaway poderá significar, segundo os cientistas, que os micro e nanoplásticos são capazes de migrar do intestino para os pulmões, acumular-se na microbiota das vias respiratórias e levar à disbiose que causa a tosse. Até que estes resultados sejam confirmados, trata-se de um argumento adicional para preferir os recipientes de vidro durante o almoço.

Reconhecidamente, a vacinação é um dos maiores sucessos de saúde pública, salvando milhões de vidas em todo o mundo, principalmente entre as crianças mais pequenas (0-5 anos), que são mais vulneráveis às doenças infeciosas. No entanto, a sua eficácia varia de uma população para outra, com níveis mais altos de imunidade protetora nos países europeus em comparação com os países de baixos e médios rendimentos (PBMR). Embora o desenvolvimento da microbiota intestinal no início da vida esteja intimamente ligado à maturação do sistema imunitário e a microbiota das crianças nos PBMR difira significativamente da das crianças europeias, os investigadores compilaram numa revisão as provas que apontam para o papel da microbiota intestinal nas disparidades nas respostas vacinais.

Propriedades imunomoduladoras

Nela descobrimos que a presença de certos táxons está correlacionada com a taxa de resposta à vacina: positiva para Actinobacteria, mas negativa para Enterobacteriaceae, num estudo sobre as vacinas contra a tuberculose, o tétano, a hepatite B e a poliomielite nos lactentes do Bangladesh. Para além destas observações, as intervenções destinadas a modificar a microbiota (prebióticos, probióticos, antibióticos) testemunham também o seu envolvimento na resposta vacinal. Uma revisão sistemática de 2018 resumiu os resultados de 26 ensaios realizados com probióticos em seres humanos para melhorar a eficácia de diferentes vacinas. Ela constata a existência de efeitos positivos em metade dos casos. Simetricamente, os estudos que testaram os efeitos dos antibióticos detetaram ausência de efeitos ou uma redução na resposta imunitária, atribuída à perturbação da microbiota.

Dois géneros bacterianos especialmente envolvidos 

Dois géneros bacterianos parecem ser particularmente capazes de modular as respostas à vacinação: Bifidobacterium e Bacteroides, comunidades que são essenciais para o desenvolvimento de uma microbiota saudável nos bebés, mas que poderão provavelmente sofrer perturbações significativas nessa etapa da vida (cesariana, entre outras). Os efeitos da microbiota nas respostas vacinais serão mediados por certos metabolitos e/ou componentes celulares, como os ácidos gordos de cadeia curta, os exopolissacarídeos ou as vesículas extracelulares.

A caminho de uma nova geração de estratégias vacinais

Embora as cepas e os produtos de interesse mereçam ser melhor caraterizados, as perspetivas clínicas abertas pela intrincada relação entre a microbiota e a eficácia vacinal são ricas. Objetivo: novas terapias de estimulação vacinal, potencialmente desprovidas de adjuvantes (muitas vezes suspeitos de efeitos adversos) e capazes de melhorar a proteção das crianças dos PBMRs.

Em teoria, o princípio da vacinação é simples (ou quase): elas treinam o nosso sistema imunitário (composto por um exército de anticorpos) para ele reagir rapidamente em caso de ataque por determinado agente patogénico (o invasor). (sidenote: Isso é feito através da inoculação do organismo com um fragmento inofensivo do inimigo para que ele desenvolva defesas específicas. No caso de um encontro subsequente com o verdadeiro agente patogénico, as defesas estão prontas para neutralizar o invasor.  https://www.who.int/fr/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/covid-19-vaccines/how-do-vaccines-work ) Só que, na prática, isto não funciona para todos: embora salve milhões de vidas todos os anos, especialmente de crianças pequenas que são mais suscetíveis a doenças infeciosas, a vacinação é mais eficaz para as crianças europeias do que para as de países de baixos e médios rendimentos (PBMR). Embora vacinadas, muitas delas não desenvolvem imunidade que as proteja. (sidenote: Enquanto quase 100% das crianças finlandesas desenvolvem imunidade protetora em resposta à vacinação contra o rotavírus, apenas 58% das crianças na Nicarágua e 46% no Bangladesh o conseguem. Da mesma forma, as taxas de proteção em resposta à vacina BCG variam entre 0 e 51% em África contra 88% a 100% nas crianças europeias. ) Por outras palavras, o seu exército de anticorpos (sistema imunitário (sidenote: Imunidade inata e adaptativa O corpo humano garante a sua proteção graças a 2 tipos de mecanismos de defesa: a imunidade inata e a imunidade adaptativa. A imunidade inata é a primeira linha de defesa contra os agentes infeciosos, sendo uma reação imediata. Por sua vez, a imunidade adaptativa intervém mais tarde, mas visa uma proteção duradoura Janeway CA Jr, Travers P, Walport M, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5th edition. New York: Garland Science; 2001. Principles of innate and adaptive immunity. ) ) não consegue reagir. Não estando treinado para reconhecer e erradicar o inimigo, ele tem poucas chances de conseguir defender a sua posição quando ocorre um combate verdadeiro... Mas como explicar tamanha “injustiça imunitária”?

Microbiota intestinal, aliada da resposta imunitária

A resposta poderá estar nos batalhões de uma terceira força especial, aliada ao exército imunitário: a microbiota intestinal. De facto, não só o desenvolvimento e funcionamento da microbiota intestinal e do sistema imunitário estão intimamente ligados, mas a microbiota intestinal das crianças europeias é também muito diferente da das crianças dos PBMR. Para os investigadores, as diferenças na composição da microbiota poderão, assim, explicar a variação nas respostas vacinais. Neste contexto, há estudos que têm procurado modificar a microbiota intestinal para melhorar a resposta imunitária. Em metade dos ensaios em seres humanos, a administração de probióticos bactérias vivas que aumentam as fileiras da microbiota) aumenta a proporção de pacientes que desenvolvem imunidade protetora. Duas sentinelas da microbiota intestinal, os gêneros bacterianos Bifidobacterium (sidenote: Bifidobactérias Bactérias em forma de bastonete, em Y. A maioria das espécies são benéficas para os seres humanos. Encontram-se no intestino humano, e também em alguns iogurtes.  Estas bactérias:
- Protegem a barreira intestinal 
- Participam no desenvolvimento do sistema imunológico e ajudam a lutar contra a inflamação 
- Promovem a digestão e aliviam os sintomas gastrointestinais Sung V, D'Amico F, Cabana MD, et al. Lactobacillus reuteri to Treat Infant Colic: A Meta-analysis. Pediatrics. 2018 Jan;141(1):e20171811.  O'Callaghan A, van Sinderen D. Bifidobacteria and Their Role as Members of the Human Gut Microbiota. Front Microbiol. 2016 Jun 15;7:925. Ruiz L, Delgado S, Ruas-Madiedo P, et al. Bifidobacteria and Their Molecular Communication with the Immune System. Front Microbiol. 2017 Dec 4;8:2345. ) e Bacteroides, parecem particularmente capazes de estimular as tropas imunitárias.

Melhorar a resposta vacinal

Embora seja ainda necessária mais investigação, os investigadores já estão a ponderar novas estratégias de vacinação que poderão envolver a modulação da composição da flora intestinal para estimular a resposta às vacinas. Trata-se de uma nova abordagem que deverá aumentar as possibilidades de acesso a uma imunização eficaz nos países de baixo e médio rendimento (PBMR). Esta abordagem permitiria também eliminar certos adjuvantes, que são adicionados para aumentar a resposta imunitária mas que são suspeitos de ter efeitos indesejáveis, suscitando a desconfiança em relação às vacinas.

Descubra conteúdos para manter a sua microbiota saudável durante a época festiva. Desejamos-lhe Feliz Natal e Próspera Microbiota!

Boas resoluções para cuidar da sua flora intestinal

Não precisa de se sentir culpado, as Festas são boas para a nossa microbiota intestinal!

Detetar prematuramente e tratar o mais rapidamente possível. São estes os fatores imperativos no tratamento da enterocolite necrosante neonatal (ECN), que afeta 5 a 12% dos bebés prematuros. Mas, devido à ausência de biomarcadores suficientemente sensíveis no estágio inicial, eles permanecem no estado de pensamento positivo. No entanto, estudos anteriores mostraram o aparecimento de disbiose intestinal nos 7 dias a 72 horas anteriores à ECN. Poderá a microbiota e os seus metabolitos, em particular os ácidos gordos de cadeia curta (SCFAs) que participam na manutenção da integridade do epitélio intestinal, permitir prever uma futura ECN?

34 prematuros com problemas digestivos

No sentido de se analisar o valor preditivo da microbiota intestinal e dos SCFAs, foi realizado um estudo prospetivo junto de 34 bebés prematuros (< 34 semanas de amenorreia) que sofriam de problemas intestinais (distensão abdominal, vómitos ou fezes com sangue): 17 potencialmente afetados por ECN e 17 controlos correspondentes sem ECN, cujas fezes foram colhidas no dia da sua inclusão. De notar que das 17 crianças potencialmente com ECN, o diagnóstico só se confirmou em 12 (sidenote: Perfuração intestinal Perfuração intestinal nos outros 5 bebés no dia da sua inclusão no estudo ) (ou seja, um subgrupo da amostra inicial) cujas fezes foram recolhidas em média 7 dias depois.

A ECN é precedida por disbiose

Contrariamente ao que estudos anteriores revelaram, os investigadores não observaram sistematicamente uma perda de diversidade intestinal a preceder a doença: certos índices de riqueza bacteriana (Ace e Chao1) manifestam uma diferença significativa, enquanto outros (Simpson e Shannon) não. Segundo os autores, os problemas digestivos de todas as crianças, incluindo os controlos, poderão explicar essa discrepância face aos dados da literatura.

Em contrapartida, 7 dias antes do aparecimento da ECN, surge uma modificação da composição da flora: as bactérias Streptococcus salivarius e Rothia mucilaginosa aumentam, enquanto as Bifidobacterium subsp. lactis diminuem. Foram também exploradas as variações ao nível do filo (aumento de proteobactérias, diminuição de Firmicutes, Actinobacteriota e Bacteroidota), mas foram consideradas não significativas.

3 SCFAs como marcadores metabólicos

Os investigadores analisaram também os metabolitos bacterianos. Mais precisamente, debruçaram-se sobre o acetato, o propionato e o butirato, que representam 90 a 95% do total de SCFAs no intestino humano. O estudo mostra que esses 3 SCFAs diminuíram significativamente 7 dias antes do início da ECN, provavelmente devido à redução de Firmicutes e de Bacteroidota. Estes metabolitos revelaram-se muito melhores biomarcadores preditivos da ECN do que os biomarcadores bacterianos: são mais específicos e mais sensíveis (AUC de 68 a 73% segundo o SCFA) o que poderá permitir uma possível aplicação clínica.

Dispõe apenas de meia hora para comer? Pense duas vezes antes de ir buscar a sua massa salteada ao supermercado local... Especialmente se ela for servida numa tijela de plástico! De acordo com um estudo recente, os microplásticos  e os nanoplásticos desses recipientes descartáveis podem efetivamente perturbar as suas microbiotas intestinal e oral¹.

Desequilíbrio da microbiota:  o plástico no banco dos réus

Sabe-se que os recipientes das refeições “pronto a comer” emitem quantidades significativas de pequenas partículas de plástico. Testes em animais alimentados com esses micro e nanoplásticos demonstraram um impacto negativo em suna respetiva microbiota intestinal. Mas o que é que se passa quanto aos seus efeitos para a saúde do ser humano?

Para explorar a questão, os investigadores recrutaram 390 estudantes chineses com idades entre os 18 e os 30 anos e classificaram-nos em 3 grupos: consumidores intensivos de “comida de plástico” (pelo menos 3 vezes por semana), consumidores ocasionais (máximo de 1 vez por semana) e não consumidores. Procederam à recolha das suas fezes e saliva para analisar e comparar as respetivas microbiotas oral e intestinal.

Efeitos nítidos no equilíbrio da flora intestinal e oral

Os resultados mostram que os consumidores de alimentos “pronto a comer” em recipientes de plástico sofrem de mais perturbações intestinais e tossem mais do que aqueles que nunca os consomem. Mais preocupante: apresentam alterações acentuadas (disbiose (sidenote: Disbiose A "disbiose" não é um fenómeno homogéneo – varia em função do estado de saúde de cada indivíduo. É geralmente definida como uma alteração da composição e do funcionamento da microbiota, causada por um conjunto de fatores ambientais e relacionados com o indivíduo que perturbam o ecossistema microbiano. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) ) nas suas microbiotas intestinal e oral, com assinaturas bacterianas específicas: Collinsella em quantidades mais abundantes nas fezes dos consumidores de refeições “pronto a comer” em embalagem plástica, e população mais elevada de Thiobacillus na boca (uma bactéria encontrada anteriormente nos campos de arroz poluídos por plástico).

Partículas suscetíveis de atravessar as separações do organismo?

Os autores apresentam a seguinte hipótese: a tosse, mais vulgar entre os apreciadores de refeições “pronto a comer”, pode significar que os micro e nanoplásticos podem migrar do intestino para os pulmões e acumularem-se na microbiota das vias respiratórias, gerando uma disbiose causadora dessa tosse. 

Enquanto se espera pela confirmação destes resultados, lembre-se de preparar o seu próprio lanche e sobretudo de transportá-lo num recipiente de vidro inerte!

Transporte rodoviário, fábricas, aquecimentos a lenha, etc... Há muito se sabe que a poluição do ar tem efeitos prejudiciais nos pulmões humanos e na saúde cardiovascular. Estudos recentes já demonstraram que ela afeta a microbiota dos adultos. Mas qual é o impacto dos poluentes na dos mais jovens?

Para responder a esta pergunta, cientistas da Universidade do Colorado em Boulder (Estados Unidos) mediram o grau de exposição aos poluentes atmosféricos de 103 crianças californianas com 6 meses de idade. Ao mesmo tempo, recolheram amostras de fezes para analisar a composição da sua microbiota.

^{Fontes (sidenote: WHO. https://www.who.int/news-room/spotlight/how-air-pollution-is-destroying-our-health/10-things-to-know-about-air-pollution )}

Perturbações preocupantes na microbiota...

Os cálculos dos cientistas mostram que quanto mais as crianças estão expostas à poluição, mais a estrutura da sua microbiota é modificada, mesmo tendo em conta a influência do peso ao nascer, a situação económica da família, o tipo de parto e a forma de aleitamento.

De acordo com os resultados, a microbiota dos bebés mais expostos continha mais Dialister e Dorea, dois géneros bacterianos associados, nos adultos, a uma resposta inflamatória sistémica e a um maior risco de cancro, esclerose múltipla e perturbações mentais.

As respetivas microbiotas também continham menos bactérias produtoras de ácidos gordos de cadeia curta (AGCC (sidenote: AGCC Ácidos gordos de cadeia curta ) ) cujos efeitos benéficos se conhecem para a permeabilidade intestinal, a saúde cardiovascular, a comunicação intestino-cérebro ou a barreira hematoencefálica. (sidenote: Barreira hematoencefálica A barreira hematoencefálica é uma barreira "física" qui permite separar o sistema nervoso central (SNC) da corrente sanguínea. Atua ao controlar rigorosamente as trocas entre o sangue e o compartimento cerebral.  Engelhard HH, Arnone GD, Mehta AI, Nicholas MK. Biology of the blood-brain and blood-brain tumor barriers. InHandbook of Brain Tumor Chemotherapy, Molecular Therapeutics, and Immunotherapy 2018 Jan 1 (pp. 113-125). Academic Press. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780128121009000085 )

Compreender os efeitos da poluição sobre as comunidades microbianas 

Este estudo coloca pela primeira vez em evidência uma associação entre a exposição aos poluentes do ar ambiente e a composição da flora intestinal das crianças mais pequenas.  Embora preocupantes, os referidos resultados têm de ser confirmados e complementados por outros estudos. Próximos passos para os investigadores: acompanhar a evolução da microbiota das crianças da coorte ao longo do tempo, e tentar perceber através de que mecanismos a poluição exerce os seus efeitos sobre as comunidades microbianas e se as mudanças estão realmente associadas a problemas de saúde.