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Os fungos foram durante muito tempo negligenciados nos estudos sobre a microbiota intestinal (MI) em favor dos respetivos microrganismos maioritários, as bactérias. As suas relações com as comunidades bacterianas do trato intestinal e o impacto dos antibióticos na micobiota intestinal continuam a ser pouco conhecidos. Investigadores franceses debruçaram-se sobre o assunto, estudando o efeito da amoxicilina-ácido clavulânico (AMC) na MI bacteriana e fúngica de ratos e de lactentes.

Uma quebra inesperada, dependente dos antibióticos, na carga fúngica intestinal

O estudo que realizaram em ratos convencionais demonstrou, conforme o esperado, que a AMC administrada durante 10 dias reduzia a quantidade de bactérias presentes nas fezes e nos intestinos. Mas o tratamento também reduziu significativamente a população total de fungos em comparação com os controlos, o que já foi muito mais surpreendente! Um "cocktail" de antibióticos de largo espetro (ampicilina, metronidazol, neomicina, vancomicina [VA], etc.) apresentou o mesmo impacto. No entanto, quando os ratinhos receberam um transplante de microbiota fecal (TMF) de um adulto saudável, a resposta da micobiota ao tratamento revelou-se dependente do antibiótico: a carga fúngica foi efetivamente reduzida com AMC, mas aumentou com VA. Paralelamente, os  investigadores analisaram 19 amostras de MI de 7 bebés com idades compreendidas entre os 2 e os 4 meses tratados com amoxicilina (AMX) devido a otite média: este antibiótico, muito semelhante ao AMC, reduziu igualmente a carga bacteriana e fúngica entre o início e o fim do tratamento.

Equilíbrio bacteriano e fúngico alterado pela amoxicilina-ácido clavulânico

Os investigadores verificaram que a diversidade alfa e beta da população fúngica nas fezes dos ratinhos convencionais tratados com AMC tinha diminuído, embora a proporção de Aspergillus, Cladosporium e Valsa tenha aumentado em comparação com os ratinhos não tratados. A diversidade alfa bacteriana foi igualmente reduzida, mas a análise diferencial revelou uma mudança nas famílias bacterianas da MI após o tratamento, com um aumento de Enterobacteriaceae.

Suspeitando da existência de uma ligação entre o aumento desta família de bactérias e a redução da carga fúngica, os investigadores incubaram com S. cerevisiae 13 isolados bacterianos provenientes das fezes de ratinhos tratados com AMC: 9 inibiram o crescimento de leveduras, sendo todas Enterobacteriaceae. Estas Enterobacteriaceae, em particular E. hormaechei, reduziram também a proliferação de Candida albicans. Além disso, em ratinhos submetidos a transplante de microbiota fecal (TMF) humana, a colistina, que tem precisamente como alvo as Enterobacteriaceae, aumentou a carga fúngica intestinal. Após mais testes in vitro e in vivo que lhes permitiram observar as interações entre as bactérias intestinais e os fungos, os investigadores concluíram que as Enterobacteriaceae estavam, pelo menos em parte, envolvidas na disbiose da micobiota intestinal causada pela AMC. Poderá haver vários mecanismos em jogo, entre os quais o da competição entre estas bactérias e os fungos por certos nutrientes.

O fim de um paradigma? 

Embora concentrado em ratos e numa pequena coorte de bebés, este estudo vem colocar em causa um equívoco comum: nem todos os antibióticos promovem a proliferação de fungos na MI. A amoxicilina-ácido clavulânico, um antibiótico amplamente receitado, reduz a abundância global da população fúngica intestinal, remodelando simultaneamente a composição da MI em termos de espécies fúngicas e bacterianas. Esta investigação revela também as ligações estreitas entre as comunidades bacterianas e os fungos da microbiota intestinal, através das alterações complexas que os antibióticos podem induzir no equilíbrio das respetivas populações. A confirmação destes resultados em coortes mais alargadas poderá provocar alterações na prática clínica, particularmente em situações em que a micobiota desempenhe um papel importante na saúde do paciente.

Não somos todos iguais perante a depressão: as mulheres são duas vezes mais afetadas do que os homens, sem dúvida em consequência das diferenças hormonais. Foi demonstrado em ratos que a diminuição da taxa de estradiol induzia um síndrome depressivo. O estradiol é excretado por via biliar no sistema digestivo e parcialmente reabsorvido. Em estudos anteriores foi demonstrado que a passagem das hormonas esteroides em contacto com a nossa microbiota digestiva pode afetar o seu nível sérico. Para obter mais informações sobre os mecanismos em causa, uma equipa chinesa acompanhou 91 mulheres com depressão, na casa dos 30 anos, e 98 mulheres sem depressão.

A microbiota responsável

Os resultados demonstram que, em mulheres com depressão, os níveis de estradiol são significativamente inferiores (54 pg/mL vs 95 pg/mL). E a sua microbiota poderá ser a responsável: in vitro, no período de 2 horas, a microbiota de 5 mulheres com depressão revelou-se capaz de degradar 77,8 % dos 100 mg/L de estradiol administrados, contra apenas 19,3 % degradados pela microbiota de 5 mulheres sem depressão. Noutra experiência, o transplante desta “microbiota depressiva” para ratos foi suficiente para baixar os níveis de estradiol sérico dos roedores e a sua moral.

Klebsiella aerogenes na linha de mira

A resposta a esta degradação será a bactéria Klebsiella aerogenes. Uma experiência confirma: os ratos que consumiram K. aerogenes apresentam níveis de estradiol reduzidos e sintomas depressivos. A administração de um antibiótico ao qual a bactéria é sensível é suficiente para suprimir os sintomas. Tudo indica que a K. aerogenes degrada o estradiol. Por outro lado, a bactéria pode apresentar o gene que codifica a enzima responsável por esta degradação. E, no caso das mulheres com depressão, esta bactéria e esta enzima são mais abundantes. Mas a K. aerogenes poderá não ser a única bactéria intestinal capaz de produzir esta enzima. Outras bactérias, tais como a Bacteroides thetaiotaomicron e a Clostridia, poderão também estar envolvidas.

Determinação do tipo de bactérias

Estes primeiros resultados podem abrir novas vias de tratamento para a redução da depressão em mulheres: a terapêutica de substituição de estrogénio. De acordo com os autores, as bactérias degradam o estradiol no intestino e ver quais são as enzimas expressas por estas bactérias poderá ajudar a definir melhor os alvos.

Pela sua natureza, as mulheres, sem problemas hormonais específicos, desde a puberdade até à menopausa, estão sujeitas a uma variação hormonal mensal. 
O resultado é um estado de espírito irregular. Uma das hormonas envolvidas é o estradiol, que aumenta durante a primeira metade do ciclo e depois diminui. Isto explica o pico da libido aquando da ovulação (quando esta hormona está no auge), um estado de espírito elevado durante a gravidez (níveis recorde) e a lentidão sentida na segunda metade do ciclo. Mas isso não é tudo. Nas mulheres com depressão e na pré-menopausa, os níveis de estradiol no sangue são quase duas vezes mais baixos do que nas mulheres da mesma idade sem sentimentos de tristeza. E o trabalho meticuloso de uma equipa chinesa parece apontar o dedo a uma responsável por estes problemas : a bactéria intestinal Klebsiella aerogenes.

Quando a microbiota desativa as nossas hormonas

Com efeito, em boas condições de saúde, o estradiol é uma hormona que segregamos no nosso sistema digestivo através da bílis, que depois reabsorvemos. No entanto, durante esse percurso intestinal, a hormona entra em contacto com a nossa microbiota local. Porém, determinadas bactérias, nomeadamente a K. aerogenes, são capazes de produzir uma molécula chamada 3b-hidroxiesteróide desidrogenase (3b-HSD), uma enzima que tem por efeito cortar quimicamente o estradiol e desativá-lo.

Efetivamente, as 91 mulheres na casa dos 30 anos com depressão na pré-menopausa que aceitaram participar na experiência tinham na sua flora intestinal uma quantidade superior desta bactéria e desta enzima do que as 98 mulheres da mesma idade, mas sem depressão. E quando a sua microbiota intestinal é misturada in vitro (sidenote: In vitro Experiência efetuada num tubo de ensaio, fora de um organismo vivo )  com estradiol, ocorre uma deterioração de ¾ em apenas duas horas… Ao passo que a microbiota das mulheres sem depressão destrói quatro vezes menos. Por fim, o transplante da microbiota de mulheres com depressão na pré-menopausa, ou simplesmente da bactéria K. aerogenes, para ratos é suficiente para tornar os roedores depressivos.

Cortar o mal pela raiz

Esta investigação, que revela o envolvimento da microbiota na depressão das mulheres em pré-menopausa e os mecanismos envolvidos, poderia pôr em causa a responsabilidade das mulheres com depressão e a sua saúde. Atualmente, é-lhes proposto um tratamento de "substituição hormonal", que consiste em tomar um suplemento de estrogénios. No entanto, a causa destes problemas de saúde, nomeadamente as bactérias presentes na microbiota intestinal e responsáveis pela degradação desta hormona, não está a ser tratada. Por conseguinte, existe o risco de recaída quando o tratamento é interrompido. Para os autores, é necessário cortar o mal pela raiz: atacar diretamente as bactérias que deterioram o estradiol no intestino, até mesmo as enzimas expressas por essas bactérias.

Sabia-se que os grandes atletas tinham uma microbiota diferente da das pessoas mais sedentárias e que a atividade física intensa modificava significativamente a flora intestinal. 

Mas qual é o efeito para a saúde de uma atividade física mais moderada? E esse efeito é o mesmo se a pessoa for magra ou tiver excesso de peso?

Várias centenas de participantes voluntários

Para responder a estas questões, uma equipa de investigadores canadianos e de institutos europeus recrutou 350 homens e mulheres com idades compreendidas entre os 38 e os 65 anos e dividiram-nos em dois grupos: um composto por voluntários com peso normal (IMC (sidenote: Índice de Massa Corporal (IMC) IMC o Índice de Massa Corporal avalia a corpulência de uma pessoa, estimando a massa gorda do corpo com recurso ao cálculo da relação entre o peso (kg) e a altura elevada ao quadrado (m2) da pessoa. https://www.nhlbi.nih.gov/health/educational/lose_wt/BMI/bmicalc.htm https://www.euro.who.int/en/health-topics/disease-prevention/nutrition/a-healthy-lifestyle/body-mass-index-bmi ) entre 18,5 e 25) e outro apenas com pessoas com excesso de peso (IMC entre 25 e 30, portanto, não obesas).

Os cientistas perguntaram-lhes que tipo de atividade física praticavam diariamente: ligeira (caminhar, lavar a louça ou cozinhar...), moderada (caminhada rápida, jardinagem, ciclismo, badminton...) ou intensa (trabalhos pesados, corrida, musculação, basquetebol, futebol...).

O número de horas dedicadas a estas atividades foi igualmente anotado relativamente a cada participante (menos de 2h30, entre 2h30 e 8 h ou mais de 8 h).

Por fim, os investigadores recolheram as fezes de todos os participantes para analisar a respetiva microbiota intestinal.

Vantagens para a saúde de todos..., mas mais amplas para as pessoas magras

Os resultados mostram, em primeiro lugar, que a melhoria na diversidade e na riqueza da microbiota está mais relacionada com o número de horas dedicadas à atividade física do que com a intensidade dessa atividade. Quer se tenha ou não quilos a perder, pelo menos 2h30 de atividade física por semana são suficientes para se obter benefícios intestinais.

No entanto, só nos voluntários com peso normal (IMC < 25) é que foram visíveis alterações na composição bacteriana. De facto, quanto mais tempo dedicavam à atividade física, mais rica era a sua microbiota em:

• Actinobactérias, um grupo de bactérias conhecido pelos seus inúmeros benefícios para a saúde cardiometabólica: redução do colesterol, produção de acetato – um ácido gordo de cadeia curta (sidenote: Ácidos Gordos de Cadeia Curta (AGCC) Os Ácidos Gordos de Cadeia Curta são uma fonte de energia (carburante) das células do indivíduo, interagem com o sistema imunitário e estão envolvidos na comunicação entre o intestino e o cérebro. Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25. )   –,digestão de hidratos de carbono complexos como o amido resistente, etc.;
• Collinsella, bactérias pertencentes à família das Actinobactérias, que protegem contra a permeabilidade intestinal e produzem butirato, outro AGCC com propriedades anti-inflamatórias.

O efeito também dependerá do sexo biológico

Outra observação: nas pessoas magras, mas também nas mulheres com excesso de peso, quanto maior era a força de preensão (força na mão), mais a sua microbiota continha Faecalibacterium prausnitzii, bactérias conhecidas pelas suas propriedades anti-inflamatórias e pelos seus efeitos contra a disbiose (sidenote: Disbiose A "disbiose" não é um fenómeno homogéneo – varia em função do estado de saúde de cada indivíduo. É geralmente definida como uma alteração da composição e do funcionamento da microbiota, causada por um conjunto de fatores ambientais e relacionados com o indivíduo que perturbam o ecossistema microbiano. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) .

O IMC e o sexo biológico desempenharão, portanto, um papel nos efeitos da atividade física sobre a microbiota. Mais um grande passo em frente na nossa compreensão do funcionamento do eixo músculo-intestino!

A anorexia nervosa é um distúrbio alimentar que afeta 1% da população, incluindo 95% de mulheres. Caracteriza-se por distorções da imagem corporal e obsessões com a perda de peso, levando a uma drástica restrição voluntária da ingestão de alimentos.

Resultados: magreza e complicações de saúde que por vezes podem causar a morte. As causas da anorexia nervosa continuam mal compreendidas e o seu tratamento complicado: resulta em remissão em menos de metade dos casos. Estudos anteriores englobando um pequeno número de pacientes já tinham demonstrado um desequilíbrio na microbiota intestinal (disbiose) associado à doença. Poderá essa disbiose favorecer a evolução da doença?

Uma microbiota intestinal profundamente alterada nas mulheres que sofrem de anorexia

Os investigadores analisaram amostras de fezes e de sangue de 77 mulheres com anorexia nervosa e de 70 mulheres saudáveis da mesma idade. Puderam assim comparar a composição do microbiota intestinal e os metabolitos (sidenote: Metabolitos Pequenas moléculas produzidas durante o metabolismo celular ou bacteriano. Os ácidos gordos de cadeia curta são, por exemplo, metabólitos produzidos pela microbiota intestinal durante a fermentação de açúcares complexos não digestivos (fibras...). Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25.  Lamichhane S, Sen P, Dickens AM, et al An overview of metabolomics data analysis: current tools and future perspectives. Comprehensive analytical chemistry. 2018 ; 82: 387-413 ) no sangue, e, de facto, observaram diferenças. Por exemplo, a microbiota intestinal das mulheres com anorexia nervosa continha menos bactérias Roseburia, consideradas benéficas para a saúde. Além disso, quanto mais espécies bacterianas de Clostridium estavam presentes, maiores eram os sintomas de anorexia nervosa, o que sugere que estas espécies estão envolvidas na regulação do comportamento alimentar.

A microbiota intestinal contribui para os distúrbios do comportamento alimentar

Em seguida, os investigadores transplantaram amostras de fezes de mulheres com anorexia nervosa para ratinhos axénicos (sidenote: Ratos axénicos Ratos sem germes, criados em ambiente estéril )  (germ-free).  Após 3 semanas de redução da ingestão de alimentos em 30% (para imitar o comportamento alimentar dos pacientes que sofrem de anorexia), os ratos que receberam amostras de fezes de mulheres com anorexia tiveram uma maior perda de peso inicial e demoraram mais tempo a recuperar o peso normal do que os ratos “controlos”. Uma análise funcional das bactérias presentes nas fezes dos ratos confirmou então o papel da microbiota intestinal no controlo do comportamento alimentar.

Recomendado pela nossa comunidade

Embora sem darem tanto nas vistas como a cadela Laika, os ratos astronautas estão a participar num importante programa de investigação da NASA cujo objetivo é avaliar o efeito da microgravidade na homeostase óssea.

O que se pretende é encontrar formas de atenuar as consequências das longas viagens espaciais. De facto, as viagens espaciais são acompanhadas de uma diminuição da formação e um aumento da reabsorção ósseas.

Estudos recentes estabeleceram uma ligação entre as alterações da microbiota intestinal e as doenças ósseas, como a osteoporose, através de efeitos mediados pelos ácidos gordos de cadeia curta (AGCC) no sistema imunitário, na regulação endócrina, nas carências de vitaminas e nutrientes e no metabolismo energético. Para compreender melhor os mecanismos envolvidos na saúde óssea, a missão Rodent Research 5 avaliou a influência da microgravidade na microbiota intestinal e oral de 20 ratinhos fêmeas que tinham passado 4,5 semanas (10 roedores) ou 9 semanas (10 roedores) na Estação Espacial Internacional (ISS). Isso é o equivalente a uma estadia de vários anos para Marcos Pontes porque a esperança de vida dos seres humanos é de 30 a 40 vezes maior do que a desses pequenos roedores.

Efeito de uma longa viagem espacial

Após 4,5 semanas no espaço, a microbiota dos ratos manteve-se globalmente comparável, em termos de diversidade, ao de 20 roedores de controlo deixados na Terra em condições idênticas (com exceção da microgravidade). Em contrapartida, quando a permanência no ISS foi prolongada (9 semanas), a diversidade da microbiota intestinal aumentou, a abundância relativa de Firmicutes cresceu e a de Bacteroidetes diminuiu. Especificamente, uma estadia longa no espaço resultou num enriquecimento em Lactobacillus murinus (do filo Firmicutes) e Dorea sp., em comparação com uma estadia de 4,5 semanas. 
Além disso, nos ratinhos que passaram 9 semanas no espaço (em comparação com os que ficaram na Terra), verificou-se uma estimulação das vias metabólicas associadas à produção dos ácidos lático, málico e butírico, bem como de glutatião e de aminoácidos como a leucina e a isoleucina.

Ligações com a densidade óssea

Como se sabe, esses metabolitos estão relacionados com a densidade mineral óssea dos roedores. Por exemplo, o glutatião promove a sobrevivência dos precursores dos osteoblastos e, por conseguinte, a regeneração óssea; e a leucina e a isoleucina, dois aminoácidos de cadeia ramificada, são ativamente importados para os osteoblastos durante a condrogénese. 
Daí a deduzir-se que, numa situação de microgravidade, a microbiota e o organismo dos ratinhos tentam compensar a perda óssea, é um passo curto, mas os investigadores recusam-se a dar este passo até que sejam efetuados estudos mecanicistas que validem realmente estas hipóteses. E isto sabendo-se que as repercussões podem ser importantes: a identificação de potenciais tratamentos com bactérias probióticas envolvidas na manutenção da densidade óssea poderá não só ajudar os astronautas a manterem-se mais saudáveis no espaço, mas também simples terráqueos que sofrem de doenças ósseas como a osteopenia ou a osteoporose.

A vaginose bacteriana (VB) é uma infeção muito comum. Esta doença apresenta habitualmente poucos sintomas, mas pode ter consequências graves, aumentando o risco de infeções sexualmente transmissíveis (incluindo o VIH) e de complicações durante a gravidez (parto prematuro, trabalho de parto prematuro e, posteriormente, aborto). Faltam tratamentos com eficácia a longo prazo e a VB volta a ocorrer em até 50% das mulheres num período de 6 a 12 meses após o tratamento.

Bactérias alojadas sob o prepúcio

Alguns homens contribuem, através da microbiota do seu pénis, para o desenvolvimento da VB na sua parceira? Vários estudos fundamentam esta hipótese, incluindo aqueles que apresentam uma menor frequência de VB (-40%) em mulheres que têm relações sexuais com homens circuncidados (sidenote: Gray, R. H., Kigozi, G., Serwadda, et al. The effects of male circumcision on female partners’ genital tract symptoms and vaginal infections in a randomized trial in Rakai, Uganda. Am J Obstet Gynecol. 2009 Jan;200(1):42.e1-7. ) . Uma vez que a pele que está coberta pelo prepúcio é particularmente rica em bactérias associadas à vaginose bacteriana, alguns cientistas acreditam que a circuncisão pode ser um fator preventivo.

Foi detetada na microbiota do pénis e da vagina a mesma espécie de bactérias

Uma equipa de investigadores acompanharam 168 casais, em que a parceira não tinha nenhuma infeção no início do estudo. Após um ano de acompanhamento, quase uma em três mulheres desenvolveu vaginose bacteriana. De acordo com as análises, a ocorrência da VB parecia estar diretamente relacionada com a composição da microbiota do pénis. Os autores identificaram sete espécies bacterianas cuja presença fazia prever de forma precisa a ocorrência de vaginose bacteriana. Várias destas espécies também foram detetadas na microbiota vaginal das mulheres infetadas.

Tratar os homens para proteger as mulheres?

Estes resultados levaram a que os investigadores propusessem duas hipótese: ou as bactérias da microbiota do pénis são transmitidas diretamente durante as relações sexuais ou estas interferem na flora vaginal e causam infeção a longo prazo. Em qualquer um dos cenários, os investigadores defendem a inclusão dos parceiros masculinos no tratamento das mulheres infetadas e sugerem a avaliação de um tratamento que, ao alterar a microbiota do pénis, previna a ocorrência ou recorrência da vaginose bacteriana.

Recomendado pela nossa comunidade

A anorexia nervosa (AN) afeta 1% da população, incluindo 95% de mulheres. O tratamento desta doença grave, com elevada morbilidade e mortalidade, só consegue uma remissão em menos de metade dos casos. As causas da AN permanecem desconhecidas, mas pensa-se que englobam fatores genéticos e ambientais. Ao influenciarem a regulação do apetite, do comportamento e das emoções através do "eixo intestino-cérebro", a microbiota intestinal e os seus metabolitos poderão desempenhar um papel na doença. Estudos em pequena escala revelaram já disbiose da microbiota intestinal nos doentes afetados.

Uma microbiota intestinal profundamente alterada nas mulheres que sofrem de anorexia

Uma equipa da Universidade de Copenhaga (Dinamarca) comparou a sequenciação genómica de amostras fecais (shotgun) e o perfil do metaboloma sérico de 77 mulheres com AN, com os de 70 mulheres saudáveis da mesma idade. Os investigadores constataram que a composição da MI das mulheres que sofrem de AN era diferente da das mulheres saudáveis: em particular, as espécies Roseburia intestinalis e R. Inulinivorans – bactérias envolvidas na digestão de polissacarídeos vegetais e benéficas para a saúde – surgiram em redução.

Além disso, as espécies de Clostridium foram positivamente correlacionadas com distúrbios alimentares e a saúde mental, o que sugere que estão envolvidas na regulação do comportamento alimentar e dos sintomas neuropsiquiátricos. Por fim, a microbiota intestinal destas doentes era mais rica em vírus, nomeadamente em fagos de Lactococcus. 
O metaboloma sérico das pacientes com AN também mostrou diferenças significativas em relação ao das mulheres saudáveis. Os investigadores observaram um aumento de vários ácidos biliares, incluindo o ácido indol-3-propiónico, um metabolito associado à secreção do peptídeo 1 semelhante ao glucagon, que estimula a saciedade e retarda o esvaziamento gástrico. As análises de inferência causal levadas a cabo pela equipa sugerem que os metabolitos bacterianos medeiam certos efeitos da disbiose intestinal nas perturbações alimentares.

Redução do aumento de peso e alteração do metabolismo energético em ratinhos

Em seguida, os investigadores transplantaram para ratinhos axénicos (sidenote: Ratos axénicos Ratos sem germes, criados em ambiente estéril ) sob dieta hipocalórica amostras de fezes de mulheres com AN ou de mulheres saudáveis (ratinhos de controlo). Após 3 semanas de redução da ingestão de alimentos em 30% (para imitar o comportamento alimentar dos pacientes que sofrem de anorexia), os ratos que receberam amostras de fezes de mulheres com anorexia tiveram uma maior perda de peso inicial e uma recuperação de peso mais lenta do que os ratos de controlo. Por outro lado, nos ratinhos transplantados com fezes de doentes anoréticas, observou-se uma sobrexpressão de genes que suprimem o apetite no hipotálamo e de genes ligados à termogénese no tecido adiposo.