Ce nouveau format est consacré au Syndrome de l'Intestin Irritable (SII) : 75% des personnes atteintes du SII ne seraient pas diagnostiquées alors que cette pathologie toucherait 10% de la population. En cause, le fait que cette maladie ne soit expliquée par aucune anomalie anatomique décelable.

Les premiers épisodes de notre série sont réalisés avec le soutien de l'APSSII.

Âgée de 32 ans, Jennifer est cheffe de produit dans le milieu de la mode. On lui a diagnostiqué un Syndrome de l'Intestin Irritable à l'âge de 29 ans, après 21 ans d'errance médicale.

Après une appendicite aiguë, Mihai, 25 ans, a développé un syndrome de l'intestin irritable. Il nous raconte comment son quotidien a été bouleversé depuis le diagnostic et évoque les contraintes auxquelles il est désormais confronté.

Aline, 50 ans, souffre du Syndrome de l’Intestin Irritable depuis son enfance. Malgré les difficultés au quotidien, elle a aujourd’hui appris à vivre avec la maladie pour mener l’existence la plus normale possible.

_{BMI 23.03}

Que pensez-vous du fait que la bière avec et sans alcool ait augmenté la diversité du microbiote intestinal, qui a été associée à des effets positifs sur la santé ? Pourriez-vous recommander à vos patients de boire 330 mL de bière par jour ?

Un essai clinique randomisé a récemment évalué l’effet de la consommation quotidienne d’une bière (330 mL) alcoolisée (5,2 %) ou non (0,0 %) pendant 4 semaines [1]. Vingt-deux hommes en bonne santé ont été inclus et leur microbiote fécal évalué. Au bout de ces 4 semaines, les analyses des échantillons de selles ont montré une augmentation de la diversité bactérienne par rapport au départ. Cependant, cette diversité n’était pas différente entre les sujets ayant consommé de la bière avec ou sans alcool. Comme la seule différence entre les deux groupes était l’alcool, d’autres substances présentes dans les deux boissons pourraient expliquer le phénomène observé. Des composés bioactifs tels que les polyphénols et les acides phénoliques, que l’on trouve dans la bière avec et sans alcool, pourraient avoir un effet positif sur la santé possiblement via une augmentation de la diversité bactérienne. Certains de ces composés bioactifs se développent au cours du processus de brassage et peuvent provenir du houblon ou du malt. On sait que les bactéries présentes dans nos intestins métabolisent les composés alimentaires et pourraient les utiliser pour leur propre métabolisme. Plus de travaux sont nécessaires pour déterminer les effets de ces composés bioactifs sur les bactéries intestinales. Dans l’idéal, ils devraient comporter une plus grande cohorte de sujets ne consommant pas d’alcool au départ.

Il faudrait réaliser davantage d’études avant de pouvoir recommander la consommation d’une bière par jour. De préférence, il faudrait opter pour une bière non alcoolisée car l’alcool, même en petites quantités, a été associé à des effets nocifs sur la santé.

Comment expliquez-vous le fait que la consommation de bière, alcoolisée ou non, tous les jours pendant 4 semaines n’ait pas entraîné une augmentation du poids et de la masse grasse, ni une variation significative des biomarqueurs cardiométaboliques sériques ?

La comparaison des neuf sujets du groupe bière sans alcool versus les dix sujets du groupe bière alcoolisée ayant terminé l’étude a montré qu’il n’y avait globalement aucune différence au niveau de la fonction hépatique ni des marqueurs inflammatoires ou métaboliques. Plusieurs raisons pourraient expliquer pourquoi l’augmentation de la diversité bactérienne ne s’est pas traduite par une amélioration de ces marqueurs. Il est possible que la durée de l’étude ait été trop courte et que le nombre de participants dans chaque groupe ait été trop faible. Même si les sujets des deux groupes étaient en surpoids, la plupart des autres marqueurs étaient dans la norme. Il serait donc intéressant d’évaluer les effets chez des patients atteints d’un syndrome métabolique pour savoir si on constate une amélioration de la dysbiose intestinale, une augmentation de la diversité bactérienne et une amélioration concomitante des paramètres métaboliques.

DERMATITE ATOPIQUE : LE MYCOBIOTE CUTANÉ À LA LOUPE

^{Schmid B, Künstner A, Fähnrich A et al. Dysbiosis of skin microbiota with increased fungal diversity is associated with severity of disease in atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2022 Jun 21.}

Maladie inflammatoire de la peau, la dermatite atopique (DA) s’avère complexe et multifactorielle, avec des composantes génétiques, immunitaires mais également microbiennes. Par exemple, la peau des patients atteints de DA présente en général une abondance accrue de Staphylococcus aureus. Mais qu’en est-il des communautés fongiques ? Une récente étude vient éclaircir cette zone d’ombre. Des écouvillons de peau ont été prélevés chez 16 patients atteints de DA et 16 individus sains, au niveau de 4 sites cutanés (pli antécubital, cou dorsal, glabelle et vertex). Pour suivre l’évolution par crise de la maladie, les prélèvements ont été réalisés à 3 dates (semaines 0, 2 et 4) pour les patients et 2 dates pour les témoins (semaines 0 et 4).

Bilan de l’analyse des 320 écouvillons : le champignon Malassezia prédomine chez tous les sujets, sains ou malades. Cependant, chez les patients atteints de DA sévère, cette dominance s’effrite à la faveur de champignons comme Candida ou Debaryomyces, ce qui se traduit par une plus grande diversité fongique.

Côté bactéries, les Cutibacterium sont en berne, tandis que les Staphylococcus, et en particulier S. aureus et S. epidermidis, se font plus présents. La plus forte présence de S. aureus pourrait favoriser la prolifération des Candida, une activité synergique entre les deux micro-organismes ayant précédemment été démontrée.

L’étude montre également un lien entre la dysbiose cutanée et le degré de la DA : les communautés bactériennes et fongiques des patients atteints de DA sévère différaient significativement de celles des patients atteints de formes légères à modérées et des témoins. Les communautés cutanées de ces deux derniers groupes (formes légères à modérées et témoins) se révèlent d’ailleurs globalement similaires, à quelques exceptions bactériennes près (davantage de staphylocoques et moins de cutibactéries dans la DA légère à modérée versus l’absence de DA). Ainsi, une dysbiose prononcée du microbiote s’avère caractéristique des formes sévères, mais pas des formes moins prononcées de dermatite.

LIEN ENTRE DYNAMIQUE DU MICROBIOTE GASTROINTESTINAL ET DE SON MÉTABOLOME ET ÉVOLUTION CLINIQUE DANS LA GREFFE DE CELLULES SOUCHES HÉMATOPOÏÉTIQUES CHEZ L’ENFANT

Vaitkute G, Panic G, Alber DG, et al. Linking gastrointestinal microbiota and metabolome dynamics to clinical outcomes in paediatric haematopoietic stem cell transplantation. Microbiome 2022; 10: 89.

La greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) est utilisée pour traiter de nombreuses maladies. Après une GCSH, une réaction du greffon contre l’hôte et des infections peuvent survenir, constituant des causes majeures de mortalité. Le rôle du microbiote intestinal (MI) dans les complications post-GCSH chez les patients pédiatriques est encore mal compris. Dans une étude longitudinale, Vaitkute et al. ont cherché à déterminer si le MI et le métabolome fécal étaient associés à l’évolution clinique chez 64 patients pédiatriques ayant fait l’objet d’une GCSH au cours d’une hospitalisation d’environ 66 jours. Après la GCSH, la diversité alpha du MI a diminué. Des modifications de la composition du MI ont été observées, celle-ci n’étant pas revenue à la situation initiale chez la plupart des patients. Le MI a été divisé en types d’états communautaires (community state types, CST). Le CST1 était fréquent avant la GCSH, avec une présence abondante de Clostridium XIVa, Bacteroides et Lachnospiraceae. L’absence de nutrition parentérale totale a contribué au CST1. Le CST2 était fréquent après la GCSH et était caractérisé par une présence abondante de Streptococcus et Staphylococcus ainsi que par l’utilisation de vancomycine et de métronidazole. Le CST3 était également fréquent après la GCSH et comprenait une quantité abondante d’Enterococcus, Enterobacteriaceae et Escherichia. Le CST3 était associé à un risque plus important de virémie, au recours à la nutrition parentérale totale et à l’utilisation de différents antimicrobiens. Les analyses métabolomiques ont montré que la présence initiale de butyrate dans les selles était associée à un risque plus faible de virémie. L’analyse longitudinale a montré une diminution de l’acétate et du butyrate et une augmentation du glucose après la GCSH. Les taxa et les métabolites microbiens intestinaux identifiés pourraient constituer des biomarqueurs utiles pour prédire le risque de complications post-GCSH. Il faudrait néanmoins mener des études longitudinales de plus grande ampleur.

ÉTUDE PROSPECTIVE SUR LES RELATIONS ENTRE LE MICROBIOTE INTESTINAL DU NOURRISSON ET LA RÉPONSE VACCINALE

^{Moroishi Y, Gui J, Nadeau KC, et al. A prospective study of the infant gut microbiome in relation to vaccine response. Pediatr Res 2022 [Epub ahead of print].}

L’établissement du microbiote intestinal (MI) au début de la vie est essentiel au système immunitaire en développement. De plus, le MI contribue aux réponses immunitaires à la vaccination, notamment contre la poliomyélite. Cependant, la recherche dans ce domaine est encore peu abondante. Moroishi et al. ont recruté 83 nourrissons et ont étudié les relations entre la composition et les fonctions du MI au début de la vie (à l’âge de 6 semaines) et la réponse en anticorps au polysaccharide capsulaire du pneumocoque (PCP) et à l’anatoxine tétanique (TT) à l’âge de 1 an. Des analyses PERMANOVA des compositions communautaires microbiennes intestinales appariées ont montré une association faible avec les réponses en anticorps au PCP et à la TT. Dans leurs analyses métagénomiques, les auteurs ont mis en évidence une association inverse entre la réponse à la TT et Aeriscardovia aeriphila, alors que l’association était positive avec Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Streptococcus thermophilus et Anaerococcus vaginalis. Cependant, seule A.aeriphila est restée significative après correction FDR. Une réponse plus faible au vaccin PCP a été associée à neuf voies, dont la biosynthèse de la phénylalanine et la biosynthèse de novo des désoxyribonucléotides pyrimidiques. Par contre, les voies de biosynthèse du pantothénate et de la coenzyme A III, de dégradation des ribonucléosides pyrimidiques, de dégradation du méthylphosphonate II, et de biosynthèse de novo des ribonucléotides pyrimidiques ont été associées à une réponse plus importante au PCP. Cinq voies ont été associées positivement avec la réponse à la TT, notamment les voies de biosynthèse du CDP-diacylglycérol I et II. En conclusion de cette étude, l’espèce A. aeriphila pourrait être utilisée comme marqueur de la réponse à la TT. En outre, les fonctions du MI au début de la vie pourraient influencer la réponse vaccinale du nourrisson.

UNE MÉTA-ANALYSE DU MICROBIOTE MUQUEUX RÉVÈLE L’EXISTENCE DE SIGNATURES MICROBIENNES UNIVERSELLES ET D’UNE DYSBIOSE DANS LA CARCINOGENÈSE GASTRIQUE

^{Liu C, Ng SK, Ding Y, et al. Meta-analysis of mucosal microbiota reveals universal microbial signatures and dysbiosis in gastric carcinogenesis. Oncogene 2022; 41: 3599-10.}

Le cancer gastrique (CG) est la 4e cause de décès par cancer. Les stades du développement du CG sont la gastrite superficielle (GS), la gastrite atrophique (GA), la métaplasie intestinale (MI), la dysplasie et le carcinome gastrique. Les infections à Helicobacter pylori sont souvent en cause dans le CG, en réduisant la sécrétion d’acide gastrique et en permettant la prolifération de micro-organismes non H. pylori. Les études menées sur les associations entre microbiote gastrique et CG ont donné des résultats contradictoires. Liu et al. ont réalisé une méta-analyse du microbiote gastrique sur six études indépendantes afin d’identifier des signatures microbiennes dans le CG. La diversité alpha était plus faible dans le CG que dans la GS, la GA et la MI. Les genres Veillonella, Dialister, Granulicatella, Herbaspirillum, Comamonas, Chryseobacterium, Shewanella et Helicobacter ont été identifiés comme des biomarqueurs universels distinguant le CG de la GS. De plus, les pathobiontes opportunistes Fusobacterium, Parvimonas, Veillonella, Prevotella et Peptostreptococcus étaient plus abondants dans le CG que dans la GS. Par contre, l’abondance de Bifidobacterium, Bacillus et Blautia était plus faible.

Les fonctions microbiennes ont été déduites à l’aide de l’outil PICRUSt2. Par rapport à la GS, la voie la plus enrichie dans le CG était la maturation du peptidoglycane de la biosynthèse du peptidoglycane. La voie la plus appauvrie dans le CG était le cycle de l’acide tricarboxylique spécifique d’Helicobacter, ce qui concorde avec la très faible abondance d’Helicobacter chez les patients atteints de CG. Les auteurs ont en outre découvert qu’Helicobacter semblait affecter le microbiote gastrique dans la mesure où les patients H. pylori-négatifs avaient une diversité microbienne plus importante que les patients H. pylori-positifs.

Pour conclure, le microbiote gastrique peut constituer un biomarqueur permettant de faire la distinction entre les différents stades de la maladie.

APERÇU D’UN MICROBIOTE SAIN

Malgré une programmation le dernier jour du congrès, le succès rencontré par la session intitulée « The microbiome as modulators of gut function » (le rôle du microbiote dans la modulation de la fonction intestinale) s’explique facilement par la sélection d’experts. Présidée par le Pr Harry Sokol (Paris, France) et le Pr Tim Vanuytsel (Louvain, Belgique), la première conférence donnée par le Pr Jeroen Raes du Centre de microbiologie du VIB (Louvain, Belgique) portait sur le thème du microbiote intestinal sain. Il a rappelé qu’il est essentiel d’avoir une définition de ce qu’est une variation du microbiote normal pour pouvoir poser le bon diagnostic, mais que nous ne savons même pas ce que signifie une flore saine. En effet, l’analyse en population du Flemish Gut Flora Project (projet flamand sur la flore intestinale) a montré que < 10 % de la variation du microbiote pouvait s’expliquer par l’hôte et les facteurs environnementaux [1]. Il a montré que beaucoup de ces variables se retrouvaient dans le Dutch Microbiome Project (projet néerlandais sur le microbiote), qui a récemment confirmé les effets importants de l’environnement et de la cohabitation.[2]

En plus de l’importante variabilité interindividuelle, le Pr Raes a montré qu’il existe une variation intra-individuelle substantielle au niveau de la présence quantitative des genres microbiens.[3] Il a expliqué que la durée du transit intestinal n’était pas seulement le principal facteur de confusion dans la composition du microbiote, mais également le facteur explicatif de sa variation temporelle chez les personnes en bonne santé. Alors que les entérotypes (compositions communautaires préférentielles) étaient restés relativement stables, il a richement illustré la nature dysbiotique du nouvel entérotype B2, caractérisé par un nombre élevé de bactéries du genre Bacteroides et une faible charge microbienne. En plus de la valeur diagnostique de ce marqueur dans différentes maladies, il a présenté des données surprenantes sur le rôle joué par les statines dans la modulation du microbiote. Pour finir, il a souligné la nécessité de mener davantage de travaux d’écologie in vitro, car l’identification des espèces et de leurs interactions est essentielle pour améliorer les traitements probiotiques et la transplantation de microbiote fécal (TMF).

GROS PLAN SUR LES SOUCHES ET LES MÉTABOLITES MICROBIENS

AEn alternative aux travaux in vitro, des chercheurs italiens ont présenté une approche métagénomique améliorée au niveau des souches, visant à identifier les sous-types d’espèces en lien avec la TMF. Dans le cadre du premier des nombreux abstracts intéressants présentés lors de la session intitulée « Gut microbiome as pathogenic and therapeutic player » (le microbiote intestinal : un acteur pathogène et thérapeutique), la prise de greffe ou les événements de partage de souches chez les donneurs et les receveurs de TMF ont été illustrés pour différentes maladies. Point intéressant, le succès clinique de la TMF a été associé à une plus grande prise de greffe des souches du donneur, qui s’est encore améliorée avec de multiples voies d’administration et après l’utilisation d’antibiotiques pour les maladies infectieuses.[ 4] Grâce à ces découvertes, la sélection des donneurs pourrait permettre à l’avenir d’optimiser non seulement la composition du microbiote mais également la réponse post-TMF, avec des protocoles spécifiques pour les différentes maladies.

Pendant la principale session sur le microbiote, le Pr Nicolas Cenac (Toulouse, France) a expliqué le rôle des lipopeptides bactériens dans le syndrome de l’intestin irritable (SII), l’un des troubles gastro-intestinaux les plus fréquents. Suite à la démonstration des propriétés analgésiques de ces métabolites, son groupe a exploré le lien entre la dysbiose induite par le stress pendant la grossesse et le développement d’une hypersensibilité viscérale (HSV) d’origine colique, caractéristique du SII. Il a montré que les symptômes de type SII induits par le stress prénatal chez la souris, avec une diminution de Ligilactobacillus murinus, étaient associés à une HSV. Ce phénomène a également entraîné une production plus faible de lipopeptides contenant de l’acide γ-aminobutyrique (GABA), avec une régression de l’HSV après administration intracolique chez la souris. Le Pr Cenac a expliqué en quoi une traduction chez l’être humain était nécessaire et confirmée par une baisse des lipopeptides contenant du GABA dans les selles des patients atteints de SII. Les métabolites microbiens sont de nouveaux acteurs prometteurs dans le SII et ont fait l’objet d’une publication complète après le congrès.[5]

MICROBIOTE, RÉGIME MÉDITERRANÉEN ET IMMUNOTHÉRAPIE

Lors de l’UEG Week, des abstracts importants ont traité des facteurs potentiels liés au succès de l’immunothérapie dans le mélanome, un type de cancer de la peau. Le Dr Johannes R. Björk (Groningue, Pays-Bas) a présenté les modifications intervenant dans le microbiote intestinal en réponse à l’immunothérapie. Figurant parmi les lauréats du prix « Top Abstract », il a démarré la deuxième partie de la session d’ouverture en indiquant que des biomarqueurs microbiens intestinaux, présents au départ, permettaient de prédire la réponse au traitement. Cependant, il a expliqué que la dynamique du microbiote au cours du traitement restait encore inexplorée. Basée sur une étude de cohorte multicentrique, son analyse longitudinale de prélèvements de selles répétés a montré que les espèces de la famille Lachnospiraceae augmentaient chez les répondeurs, alors que les espèces de la famille Bacteroides augmentaient chez les non-répondeurs. En plus de ces nouvelles cibles potentielles (par exemple pour la TMF), les modifications du microbiote chez les personnes souffrant de colite induite par l’immunothérapie pourraient également constituer des marqueurs diagnostiques à l’avenir.

Point intéressant, l’augmentation des bactéries productrices de butyrate chez les répondeurs a suggéré que la dégradation des fibres pouvait jouer un rôle. Par conséquent, les mêmes groupes de chercheurs des Pays-Bas et du Royaume-Uni se sont concentrés sur le rôle de l’alimentation dans le cadre d’une autre analyse. Ils ont montré que les patients qui répondaient à l’immunothérapie avaient davantage tendance à suivre un régime méditerranéen, qui est riche en acides gras mono-insaturés, en polyphénols et en fibres. En outre, les effets indésirables immuno-médiés étaient moins fréquents avec la consommation de céréales complètes ou de légumineuses et plus fréquents avec la viande rouge et transformée. D’autres essais cliniques montreront si cela se traduit en bénéfices thérapeutiques pour différents types de tumeurs, y compris les cancers gastro-intestinaux.

En conclusion, des découvertes importantes sur les souches et les métabolites microbiens et sur le rôle de l’alimentation nous permettent de mieux comprendre le microbiote intestinal dans la maladie, tout en tenant compte d’importants facteurs de confusion (même dans le microbiote sain).

QUE SAIT-ON DÉJÀ À CE SUJET ?

La prise alimentaire est essentielle à la survie des animaux et la régulation inappropriée du comportement alimentaire a des conséquences métaboliques et psychiatriques graves, telles que l’obésité et l’anorexie [2]. La prise alimentaire implique des processus complexes allant de la transformation des nutriments et de leur absorption dans l’intestin et sa périphérie au système nerveux central qui régule l’appétit et commande l’alimentation. Dans le domaine de la biologie de l’appétit, de nombreux travaux se sont concentrés sur la caractérisation des circuits neuronaux impliqués dans l’alimentation, comme les neurones exprimant AgRP (agouti-related peptide) dans le noyau arqué de l’hypothalamus qui sont nécessaires à la prise alimentaire homéostatique [3]. Plus récemment, on a montré que l’intestin et les micro-organismes qui y résident régulent le métabolisme [4] et des aspects du comportement alimentaire [5]. Le fait que des composés produits par les micro-organismes influencent l’appétit est moins bien établi. Les acides gras à chaîne courte, sous-produits de la fermentation microbienne, réduisent la prise alimentaire chez la souris [6].

Cependant, l’existence d’une voie intestin-cerveau qui relie les composés microbiens aux processus neuronaux régulant l’appétit et le comportement alimentaire n’a encore jamais été démontrée. Le récepteur Nod2 jouerait un rôle dans la prise alimentaire ; en effet, des souris dont le gène Nod2 a été invalidé montrent une prise de poids accrue lorsqu’elles reçoivent une nourriture riche en graisses [7]. En outre, NFkB (nuclear factor kB), composant de signalisation en aval de Nod2, est exprimé dans les neurones de l’hypothalamus, et son activation hypothalamique régule l’équilibre énergétique [8]. Cela suggère que l’hypothalamus pourrait présenter un point d’intégration unique pour les signaux dérivés du microbiote et les comportements alimentaires.

QUELS SONT LES PRINCIPAUX RÉSULTATS APPORTÉS PAR CETTE ÉTUDE ?

Les auteurs ont démontré que l’activation de la signalisation Nod2 dans l’hypothalamus affectait le comportement alimentaire et la régulation de la température corporelle chez la souris (Figure 1). Il s’est avéré que Nod2 était exprimé dans les neurones de différentes régions du cerveau de la souris, dont le striatum, le thalamus et l’hypothalamus. Les auteurs ont ensuite cherché à déterminer si des muropeptides radiomarqués pouvaient atteindre le cerveau lorsqu’ils étaient introduits par le tractus gastro-intestinal directement ou via des bactéries radiomarquées. Les deux modes d’administration ont entraîné une accumulation de muropeptides dans le cerveau.

Afin d’étudier le rôle fonctionnel de Nod2 dans les neurones, des modèles de souris knock-out conditionnels ciblant Nod2 à des fins de délétion ont été utilisés pour montrer que les souris femelles plus âgées avec délétion de Nod2 dans les neurones inhibiteurs exprimant le transporteur vésiculaire du GABA (Vgat/Slc32a1) connaissent une prise de poids plus importante et un dérèglement du contrôle de la température corporelle. La mesure de l’expression de Fos dans le cerveau a révélé que les souris femelles plus âgées ont une activité neuronale plus importante dans les noyaux arqué et dorso-médial de l’hypothalamus. Ensuite, les auteurs ont injecté des virus adéno-associés (AAV) exprimant Cre chez des souris Nod2flox pour invalider l’expression de Nod2 localement dans les neurones inhibiteurs du noyau arqué de l’hypothalamus, démontrant que le déficit en Nod2 dans les neurones hypothalamiques était suffisant pour induire des variations de poids et un dérèglement de la température corporelle (Figure 2).

Enfin, pour examiner le rôle du microbiote dans les variations Nod2-dépendantes de l’appétit et de la régulation de la température, les auteurs ont administré des antibiotiques à large spectre aux souris dont le gène Nod2 a été invalidé spécifiquement au niveau des neurones hypothalamiques. Les souris déficitaires en Nod2 au niveau hypothalamique soumises à l’antibiothérapie présentent un appétit et une prise de poids normaux jusqu’à la suppression des antibiotiques, moment auquel elles présentent une augmentation de l’appétit et de la prise de poids par rapport aux souris témoins non déficitaires en Nod2. Ces données suggèrent que les produits dérivés du microbiote peuvent moduler l’appétit chez les souris femelles via un mécanisme Nod2-dépendant.

QUELLES SONT LES CONSÉQUENCES EN PRATIQUE ?

Dans ces nouveaux travaux intéressants, Gabanyi et son équipe ont identifié un rôle fonctionnel pour l’expression de Nod2 au niveau des neurones de l’hypothalamus dans la régulation de l’appétit et de la température corporelle chez la souris femelle âgée, mais pas chez le mâle. Les mécanismes cellulaires et moléculaires déterminant cet effet restent à élucider. Des différences entre les sexes dans la composition du microbiote pourraient jouer un rôle dans les divergences observées au niveau de la réponse au déficit neuronal en Nod2 ; cependant, la composition microbienne n’a pas été étudiée par les auteurs. En outre, en plus des muropeptides, d’autres produits dérivés des micro-organismes et des stimuli endogènes peuvent réguler l’expression ou l’activation de Nod2 [9], même s’ils ne sont pas traités dans cette étude. Davantage de données sont nécessaires pour distinguer l’activité et la contribution de ces autres stimuli de celles des muropeptides. D’autres éléments ont pu contribuer aux résultats rapportés dans cet article, notamment l’augmentation de la perméabilité de l’intestin et de la barrière hémato-encéphalique intervenant avec l’âge, qui pourrait permettre à davantage de molécules dérivées des micro-organismes de pénétrer dans la circulation à partir de l’intestin et de s’accumuler dans le cerveau [10]. D’autres études sont nécessaires pour clarifier les rôles du sexe et de l’âge dans les phénotypes observés.

QUE SAIT-ON DÉJÀ À CE SUJET ?

Le lait maternel (LM) est reconnu pour être le meilleur choix pour alimenter un nouveau- né, notamment de très faible poids de naissance < 1 250 g (TFPN). Dans les unités de soin intensif, quand l’allaitement est impossible, il est recommandé d’avoir recours au don de lait de femme pasteurisé (LFP) via un lactarium. Par ailleurs, un enrichissement du LM ou du LFP est souvent nécessaire pour assurer une croissance optimale. Cet enrichissement est réalisé classiquement avec des fortifiants issus du lait de vache (FoLV) et plus récemment avec des fortifiants issus du lait de femme (FoLF). Par ailleurs, on sait que les nouveau-nés de TFPN ont un microbiote intestinal anormal. Cependant, on ne sait pas comment on pourrait améliorer la composition de ce microbiote intestinal avec les nutriments utilisés chez les nouveau-nés de TFPN.

Il est nécessaire de réaliser des études cliniques pour déterminer l’impact de ces différents enrichissements sur le microbiote intestinal des nouveau-nés de TFPN.

QUELS SONT LES PRINCIPAUX RÉSULTATS APPORTÉS PAR CETTE ÉTUDE ?

L’étude randomisée contrôlée OptiMom a inclus 119 nouveau-nés de poids de naissance < 1 250 g, 56 FoLV et 63 FoLF. Le terme et le poids de naissance médians étaient de 880 g et 27,9 semaines, sans différences pour les différents paramètres entre les 2 groupes.

Les nouveau-nés FoLF avaient une diversité microbienne (index de Shannon) plus faible (p < 0,005). Il existe une prédominance de Proteobacteria et de Firmicutes dans les 2 groupes, avec une abondance relative plus importante de Proteobacteria (p = 0,0003) dont Enterobacteriaceae inclassé (p = 0,005) et plus faible de Firmicutes (p = 0,001) dont Clostridium stricto sensu (p = 0,04) chez FoLF que FoLV (Figure 1). L’abondance bactérienne augmentait au cours du temps régulièrement dans le groupe FoLV alors qu’elle changeait peu dans le groupe FoLF (p = 0,03). L’abondance relative de Clostridium stricto sensu (p = 0,04) était plus élevée chez les nouveau-nés FoLV par rapport aux FoLF et d’Enterobacteriaceae inclassé plus basse (p = 0,005) (Figure 2). Après normalisation de l’abondance des taxas, d’autres différences émergeaient au niveau des genres avec des concentrations plus élevées d’Eubacteriaceae inclassé (p < 0,0001), Streptococcus (p = 0,0002) et Staphylococcus (p = 0,002), et plus faibles de Clostridium stricto sensu (p = 0,04) chez les nouveau-nés FoLF par rapport aux FoLV. Ces changements d’abondance bactérienne étaient associés à des changements de fonctions microbiennes. Finalement, il était possible de prédire le type de fortifiant reçu en fonction des abondances microbiennes des selles.

Les auteurs se sont intéressés aux effets des volumes de lait. Dans les 2 groupes, des volumes plus importants de LM pendant 3 jours étaient associés à une diversité alpha plus élevée, mais sans relation avec la densité bactérienne totale. Avec des volumes de LM plus importants, une abondance relative et normalisée plus élevées de Veillonella était observée dans les 2 groupes, et de Streptococcus dans le groupe FoLV. Une relation positive entre volumes de LM et concentrations de Staphylococcus était retrouvée dans le groupe FoLF, et avec Eubacteriaceae inclassé dans le groupe FoLV.

Les volumes de LFP n’étaient associés à une diversité plus importante que dans le groupe FoLV, de même que pour la densité bactérienne. Ont été retrouvées de manière similaire des abondances relatives et normalisées plus faibles d’Eubacteriaceae inclassé, Streptococcus, et plus élevées de Clostridium stricto sensu chez les nouveau-nés FoLV ayant des volumes de LFP plus élevés.

Les volumes plus élevés de FoLV étaient liés positivement à la diversité et à la densité bactériennes pour le groupe FoLV mais pas pour FoLF. Les volumes de FoLV étaient associés positivement à des abondances relatives et normalisées de Firmicutes et de Clostridium stricto sensu alors que les volumes de FoLF étaient associés positivement aux abondances relatives et normalisées de Clostridium stricto sensu et négativement à celles de Staphylococcus.

QUELLES SONT LES CONSÉ- QUENCES EN PRATIQUE ?

Cette étude montre qu’il est important de comprendre l’impact des différents nutriments utilisés sur le microbiote intestinal des nouveau-nés de TFPN afin d’avoir un effet bénéfique sur leur santé à court et long terme.

QUE SAIT-ON DÉJÀ À CE SUJET ?

Le microbiote intestinal a été impliqué dans la physiopathologie de certains troubles douloureux chroniques, notamment la douleur associée au syndrome de l’intestin irritable (SII) et à la fibromyalgie [2]. Cette hypothèse repose en grande partie sur des études montrant une association entre le niveau de douleur et les altérations de composition du microbiote intestinal, sur les différences de seuils de douleur entre des souris élevées de manière conventionnelle et des souris axéniques, qui se normalisent après la colonisation bactérienne, ou sur la capacité des bactéries à produire des métabolites neuroactifs in vitro [3]. Cependant, les données démontrant un lien de causalité et les mécanismes précis qui sous-tendent la douleur viscérale induite par le microbiote intestinal, ainsi que l’identification des espèces bactériennes spécifiques impliquées, font défaut. Les auteurs de cert article ont précédemment rapporté que la douleur abdominale chez les patients atteints de SII s’améliorait après une restriction des apports alimentaires en glucides fermentescibles. Cette amélioration était associée à des changements dans les profils du microbiote intestinal et à des concentrations plus faibles d’histamine urinaire [2], un médiateur connu impliqué dans l’hypersensibilité viscérale [4]. Dans le présent article, les auteurs ont étudié les fonctions du microbiote intestinal qui déclenchent la production d’histamine et l’hypersensibilité viscérale en utilisant des souris axéniques colonisées par le microbiote fécal de patients atteints de SII ou d’individus sains.

QUELS SONT LES PRINCIPAUX RÉSULTATS APPORTÉS PAR CETTE ÉTUDE ?

Une corrélation positive était d’abord observée entre la sévérité de la douleur viscérale et la concentration urinaire d’histamine dans une cohorte de patients avec SII.

L’hypersensibilité viscérale et la mécanosensibilité intestinale, évaluée par la mesure du potentiel d’action dans les nerfs afférents du côlon, était plus élevée chez les souris axéniques colonisées avec le microbiote fécal de patients avec SII ayant un taux d’histamine urinaire élevé par rapport celles colonisées par un microbiote associé à un taux d’histamine urinaire faible. Le microbiote était bien responsable de la production d’histamine chez les patients avec SII et niveau urinaire élevé de ce métabolite (Figure 1). De plus, un régime pauvre en glucides fermentescibles réduisait l’hypersensibilité viscérale médiée par l’histamine.

En utilisant une approche de culturomique, la bactérie Klebsiella a ensuite été identifiée comme la productrice principale d’histamine chez les patients avec SII et dont le niveau urinaire de cette molécule était élevé.

Par rapport aux sujets sains, les patients avec SII avaient une prévalence plus élevée de K. aerogenes et une abondance relative plus élevée du gène histidine decarboxylase (hdc) qui est responsable de la production d’histamine. D’un point de vue mécanistique, l’histamine produite par K. aerogenes était impliquée dans le recrutement des mastocytes, jouant un rôle dans le phénotype douloureux chez la souris. L’expression de H4R (récepteur 4 de l’histamine) était augmentée dans le côlon de souris colonisées par le microbiote fécal de patients atteints de SII présentant des taux élevés d’histamine urinaire. In vitro, le blocage de H4R bloquait le chimiotactisme des mastocytes. Finalement, in vivo, le blocage de H4R réduisait les réponses viscéro-motrices à la distension colorectale des souris colonisées avec le microbiote fécal de patients avec SII ayant un taux d’histamine urinaire élevé.

QUELLES SONT LES CONSÉQUENCES EN PRATIQUE ?

Cette étude démontre le rôle spécifique de la production d’histamine par certaines bactéries du microbiote intestinal dans les symptômes douloureux d’un sous-groupe de patients avec SII, dans le contexte d’un régime riche en glucides fermentescibles. Cela suggère que la distension intestinale liée à la production de gaz n’est pas le principal déclencheur nociceptif chez ces patients. L’identification de K. aerogenes, ou d’autres bactéries sources d’histamine, pourrait guider des recommandations diététiques, les thérapies ciblant le microbiote ou l’utilisation d’antagonistes des récepteurs H4 chez un sous-groupe de patients avec SII.

COMPOSITION ET FONCTION DU MICROBIOTE AU DÉBUT DE LA VIE

Le microbiote intestinal du nourrisson commence à se développer à la naissance avec un écosystème très simple, et voit la diversité de ses espèces augmenter pendant environ 2-3 ans (encadré). Ce processus se déroule en plusieurs étapes, avec des profils communs identifiés entre différentes populations humaines (Figure 1). La colonisation démarre avec les espèces pionnières provenant essentiellement du canal vaginal et des selles de la mère ou de sa peau, selon que l’enfant est né par voie basse ou par césarienne, respectivement. Les enfants nés par voie basse ont une abondance plus importante de Lactobacillus, Prevotella et Sneathia, alors que ceux nés par césarienne sont initialement colonisés par des Staphylococcus, Propionibacterium et Corynebacterium. Les enfants allaités présentent une abondance plus grande d’espèces des genres Bifidobacterium et Lactobacillus que les enfants nourris au lait infantile, qui présentent quant à eux une abondance plus importante de Bacteroides, Enterobacteriaceae et Clostridiaceae. Avec l’introduction des aliments solides, le microbiote intestinal se diversifie de plus en plus et passe à un état dominé par les Bacteroidaceae, Lachnospiraceae et Ruminococcaceae, qui persiste jusqu’à l’âge adulte (Figure 1) [1].

L’intestin du nourrisson est une étape de métabolisme important qui contribue à la digestion, au métabolisme énergétique et à l’éducation immunitaire. Par la digestion microbienne des composants du lait maternel, les espèces du genre Bifidobacterium font baisser le pH de la lumière intestinale par la production de lactate et d’acétate, ce qui est considéré comme une stratégie cruciale dans l’augmentation de l’absorption intestinale des nutriments. L’acétate représente la majorité des acide gras à chaîne courte (AGCC) produits dans l’intestin du nourrisson, et il est impliqué dans la prévention des infections par les entéropathogènes [2]. Les bifidobactéries sont également impliquées dans un processus connu sous le nom de « cross-feeding », ou alimentation croisée, dans lequel la production d’acétate et de lactate sert de substrat pour la croissance d’autres espèces, telles que Roseburia, Eubacterium, Faecalibacterium et Anaeroestipes, favorisant ainsi la diversité du microbiote. Les espèces du genre Bacteroides peuvent également fermenter le lait maternel et sont d’importants producteurs de propionate, un AGCC. Les espèces du genre Bacteroides ont une capacité unique à également métaboliser les oligosaccharides dérivés des mucines [3]. Cette plasticité métabolique améliore leur adaptabilité aux fluctuations des conditions intestinales entre les repas, ainsi qu’après le sevrage et l’introduction des aliments solides. Les espèces du genre Bacteroides sont également essentielles à l’éducation immunitaire, constituant une source importante du composant microbien lipopolysaccharide, et favorisant le développement de réponses immunitaires adaptatives tolérogènes dans l’intestin [4]. Compte tenu de leur adaptabilité particulière à l’environnement intestinal du nourrisson, de leur transmissibilité de la mère à l’enfant, de leur dominance dans l’intestin du nourrisson, de leur importance pour les autres membres de cet écosystème microbien et de leurs bénéfices pour l’hôte, les espèces des genres Bacteroides et Bifidobacterium sont probablement des espèces clés du microbiote du nourrisson humain (Figure 2).

LES FACTEURS QUI INFLUENCENT LE MICROBIOTE AU DÉBUT DE LA VIE

Les espèces pionnières peuvent avoir des conséquences durables sur la trajectoire du microbiote intestinal du nourrisson par des effets de priorité. Ce processus écologique implique qu’une arrivée précoce dans un nouvel écosystème joue un rôle fondamental dans l’assemblage de la communauté. Ce processus explique l’influence du mode d’accouchement sur la composition initiale du microbiote du nourrisson. De vastes études de cohorte ont identifié des différences de microbiote liées à l’accouchement par césarienne qui persistent pendant des mois après la naissance, et sont susceptibles d’impacter cette période critique dans le développement de l’hôte [5]. Il s’agit notamment d’une abondance plus faible d’espèces des genres Bacteroides et Bifidobacterium et d’une abondance plus forte d’espèces potentiellement pathogènes.

En plus du mode d’accouchement, la disponibilité et l’abondance de substrats nutritionnels ont un effet déterminant sur le microbiote au début de la vie. Le lait maternel contient plus de 10 g/L d’HMO (human milk oligosaccharides, oligosaccharides du lait maternel), le 2’fucosyl-lactose (2’FL) et le trifucosyllacto-N-hexaose (TF-LNH) étant les plus abondants [6]. La majorité des HMO sont digérés par les espèces des genres Bifidobacterium et Bacteroides en AGCC. Les bifidobactéries possèdent un vaste répertoire de gènes pour la digestion des HMO. Plusieurs sous-espèces de B. longum sont fréquemment retrouvées dans l’intestin du nourrisson, les sousespèces infantis (B. infantis), longum (B. longum) et breve (B. breve) étant souvent isolées dans les selles des enfants allaités en bonne santé, alors que les enfants nourris au lait infantile sont souvent colonisés par B. adolescentis. Parmi ces sous-espèces, B. infantis est celle qui a le plus vaste répertoire de gènes pour digérer l’ensemble des structures HMO dans le lait humain [7]. Le lait maternel influence également la composition du microbiote du nourrisson par le biais de facteurs immunitaires, tels que les composés antimicrobiens (lactoferrine et lysozyme) et les effecteurs immunitaires (IgAs, cellules immunitaires et cytokines), qui sont essentiels pour l’exclusion immunitaire des micro-organismes pathogènes [1]. À noter que comparativement aux bébés allaités, l’abondance plus faible de Bifidobacterium observée chez les bébés nourris au lait infantile est associée à une concentration plus faible de lactate et d’IgAs et à un pH plus élevé au niveau de la lumière intestinale.

En plus du mode d’accouchement et de l’alimentation des enfants, d’autres facteurs tels que le tabagisme de la mère, son indice de masse corporelle, le diabète gestationnel, l’asthme familial et le stress peuvent influencer le microbiote au début de la vie [8]. Les mécanismes sous-tendant les associations entre ces facteurs et le microbiote du nourrisson sont encore peu clairs mais ils impliquent probablement des modifications au niveau du microbiote maternel et une transmission verticale ultérieure à l’enfant, ainsi que le risque accru de césarienne et les taux plus faibles de réussite de l’allaitement liés à beaucoup de ces facteurs. En général, les effets individuels des facteurs tels que le mode d’accouchement, le recours aux antibiotiques et l’allaitement sont relativement bien caractérisés. Cependant, les effets combinés de ces expositions restent mal compris.

DYSBIOSE AU DÉBUT DE LA VIE : UNE CAUSE DE MALADIES NON TRANSMISSIBLES

Le microbiote au début de la vie est un écosystème jeune et il est donc moins résilient par nature. La résilience écologique est la capacité d’un écosystème à retrouver son état d’origine après une perturbation. Le microbiote du nourrisson a donc un risque plus élevé de voir sa trajectoire altérée de manière permanente à un stade critique du développement. Le recours péri- et post-natal aux antibiotiques induit des modifications radicales au niveau de la composition et de la diversité du microbiote du nourrisson, connues sous le nom de « dysbiose », diminuant l’abondance des bifidobactéries et la diversité globale du microbiote et augmentant les espèces pathogènes. Cet effet s’observe même quand les antibiotiques ne sont administrés qu’aux mères lors d’une naissance par voie basse (pour prévenir les infections à streptocoques B) et il est augmenté lorsqu’ils sont administrés aux nourrissons pendant la première année de vie, suivant une relation dose-réponse [9]. À noter que même une seule cure d’amoxicilline administrée à des nourrissons a diminué l’abondance des bifidobactéries pendant plusieurs mois, ce qui montre la sensibilité de ce groupe important de bactéries à ces médicaments couramment utilisés [10].

Une exposition aux antibiotiques pendant la gestation ou avant le sevrage chez le rongeur peut aggraver les réponses immunitaires allergiques (IgE, lymphocytes Th2 et Th17), l’adiposité et l’obésité, les réponses auto-immunes et la colite chronique [1]. Ces réponses systémiques à la dysbiose au début de la vie concordent avec les données épidémiologiques constantes associant le recours aux antibiotiques au début de la vie et plusieurs MNT. Par exemple, une revue systématique et une méta-analyse de 13 études ont identifié une association dose-réponse entre le recours aux antibiotiques et l’obésité, avec un risque accru allant de 11 % pour les nourrissons ne recevant qu’une seule dose à 24 % lors de l’administration de plus d’un traitement [9]. Plus récemment, une revue systématique et une méta-analyse de 160 études, englobant plus de 22 millions d’enfants, ont mis en évidence des associations significatives entre le recours aux antibiotiques chez les enfants et la dermatite atopique, les allergies alimentaires, la rhinoconjonctivite allergique, l’asthme, l’arthrite juvénile, le psoriasis et les troubles du spectre de l’autisme [11].

La directionnalité et la causalité sont très difficiles à établir à partir des études épidémiologiques. Cependant, les résultats combinés des études précliniques et les associations dose-réponse établies entre le recours aux antibiotiques et l’asthme et l’obésité, en particulier, plaident en faveur de l’application de mesures plus strictes en matière de bon usage des antibiotiques. Une récente étude conduite chez des enfants canadiens a rapporté une diminution de l’incidence de l’asthme parallèle à la baisse des prescriptions d’antibiotiques à l’échelle de la population entre les années 2000 et 2014. Point important, la composition du microbiote à l’âge de 1 an a joué un rôle dans l’association entre l’exposition aux antibiotiques et le diagnostic d’asthme à 5 ans [12]. Cette étude importante apporte des preuves solides de l’existence d’une relation de causalité entre le recours aux antibiotiques et l’asthme chez l’être humain et montre la nécessité d’un usage prudent des antibiotiques pour réduire l’incidence de l’asthme.

CORRIGER LA DYSBIOSE : OÙ EN EST-ON ?

Les conséquences délétères de la dysbiose au début de la vie méritent davantage d’études mais également de l’action. La diminution du recours à la césarienne, au lait infantile et aux antibiotiques est un objectif louable mais son potentiel de succès est limité compte tenu des besoins sociétaux. Différentes stratégies de restauration du microbiote ont été tentées, avec des résultats mitigés. Deux méthodes de restauration de l’écosystème ont été testées dans les accouchements programmés par césarienne : l’ensemencement vaginal et la transplantation de microbiote fécal (TMF). L’ensemencement vaginal consiste à imprégner la peau et/ou la cavité buccale d’un nouveau-né avec les sécrétions vaginales de la mère. Les trois essais actuellement publiés sur l’ensemencement vaginal ont montré que cette méthode ne permet pas de restaurer le microbiote après césarienne pour le faire ressembler à un microbiote après naissance par voie basse [8]. Par contre, une TMF mère/enfant (administrée lors du premier biberon) a été suffisante pour corriger le microbiote après césarienne [13]. Cependant, même si les auteurs ont réalisé une recherche d’agents pathogènes dans les échantillons utilisés pour la TMF, cette pratique controversée comporte un risque infectieux significatif et inutile pour un nouveau-né par ailleurs en bonne santé, et ne deviendra probablement pas une option viable.

L’utilisation de pré- et de probiotiques pourrait constituer une approche plus pratique et faisable pour restaurer le microbiote, en particulier à la lumière des études résumées ci-dessus. Une récente étude a montré que la déplétion en bifidobactéries et en gènes utilisant les HMO pouvait être améliorée en combinant l’administration d’une souche de B. infantis et l’allaitement [14]. Cette stratégie a également atténué les réponses pro-inflammatoires induisant l’allergie à 1 an, montrant des mécanismes immunitaires bénéfiques à long terme. Cependant, il n’existe pas suffisamment de preuves montrant que les stratégies actuelles de restauration du microbiote permettront d’infléchir les taux alarmants de MNT pédiatriques.