Chaque année, des dizaines de milliers de tonnes d’antibiotiques sont utilisées en santé humaine, animale et végétale, dont une partie est rejetée dans l’environnement. Des antibiotiques sont ainsi retrouvés dans les eaux usées, mais aussi dans les rivières, les mers et les sols, permettant aux bactéries environnementales d’acquérir des gènes de résistance, transférables à d’autres bactéries. Des cellules et du matériel génétique bactériens peuvent s’aérosoliser et, sous l’effet de turbulences aériennes, s’élever dans l’atmosphère, se déplacer sur de longues distances et ainsi intégrer le cycle de l’eau.

La preuve d’un « résistome » dans les nuages

Une équipe de recherche franco-canadienne a évalué la quantité de gènes de résistance aux antibiotiques dans les nuages à la station météorologique du Puy-de Dôme dans le Massif Central, à 1 465 m d’altitude. Douze échantillons ont été prélevés avec un aspirateur à haut débit entre septembre 2019 et octobre 2021 qui révèlent une concentration moyenne d’environ 5400 gènes de résistance par m3 d'air (mesurée par cytométrie de flux). Les 33 gènes de résistance choisis correspondaient aux principaux antibiotiques employés aujourd’hui : quinolones, sulfamides tétracyclines, aminosides, glycopeptides, bêtalactamines et macrolides. Parmi eux, 29 ont été détectés au moins une fois et 6 ont été observés dans au moins 75% des échantillons. 

La distribution de ces gènes ne variait pas selon les saisons mais selon l’origine géographique des masses d’air. Les gènes de résistance aux quinolones, des antibiotiques fortement impliquées dans la résistance aux antibiotiques et dont l’usage a été restreint en Europe depuis 2018, étaient plus abondants dans les nuages océaniques élevés. Ceux aux sulfamides et aux tétracyclines étaient plus abondants dans les nuages formés sur les surfaces continentales, peut-être du fait de leur large utilisation dans l’élevage.

L’atmosphère, une voie considérable de dissémination du résistome

En considérant la concentration moyenne des gènes de résistance portée par les nuages équivalente à celle retrouvée dans cette étude (5 400/m3 d’air), les chercheurs estiment que les nuages porteraient en permanence environ 2,53 × 1021 copies de gènes de résistance dans le monde. Ainsi, chaque année, entre 1,29 × 1025 à 2,06 × 1026 gènes de résistance transiteraient par les nuages, dont une très importante quantité (2,2 ×1024) qui retomberaient sur la terre par les précipitations (et une fraction resteraient évaporée dans l’atmosphère). 

Cette étude met en lumière l’atmosphère comme l’une des voies de dissémination des facteurs de résistance aux antibiotiques dans le monde : des études permettant de localiser les sources d’émission des bactéries pourraient limiter leur dispersion².

Des infographies à partager avec vos patients !

Riche en légumineuses (lentilles, fèves, pois chiches…), céréales complètes, fruits et légumes, noix et graines, huile d'olive, le régime méditerranéen (sidenote: Régime méditerranéen Riche en fruits, légumes, céréales, oléagineux (noix) et poisson, pauvre en viande rouge, graisses saturées et produits laitiers. Lăcătușu CM, Grigorescu ED, Floria M, et al. The Mediterranean Diet: From an Environment-Driven Food Culture to an Emerging Medical Prescription. Int J Environ Res Public Health. 2019 Mar 15;16(6):942.   ) se caractérise également par une consommation modérée de poisson, volaille et produits laitiers et une faible consommation d'aliments transformés et de viande rouge. Particulièrement vertueux, ce régime alimentaire conduit à des apports élevés en fibres alimentaires et en composés bénéfiques (notamment les fameux polyphénols des raisins, noix et olives) et à un meilleur équilibre des matières grasses (moins d’acides gras saturés). Avec, à la clé, des bénéfices santé pour ses adeptes, y compris les patients atteints de cette (vraie) plaie (intestinale) qu’est la colite ulcéreuse (sidenote: Colite ulcéreuse La Colite ulcéreuse ou rectocolite hémorragique (RCH), est une affection chronique du gros intestin (côlon) qui se caractérise par une inflammation (rougeurs et gonflement) et des ulcérations (plaies) le long de la muqueuse du côlon, ce qui peut causer des douleurs abdominales, des crampes, des saignements et de la diarrhée. Avec la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse fait partie des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) qui touchent 10 millions de personnes dans le monde. (source : Fondation canadienne de la santé digestive).   ) à en croire les résultats d’une récente étude clinique. Et pas n’importe laquelle : un essai contrôlé (sidenote: Essai contrôlé Étude dans laquelle une partie des participants reçoit un placebo ou un produit connu et permet la comparaison. ) randomisé (sidenote: Essai randomisé Étude dans laquelle les produits testés sont répartis au hasard (en anglais, random) entre les participants. ) , le Graal des études qui offre le meilleur niveau de preuves d’un effet.

Retarder le retour des crises de colite ulcéreuse

En pratique, cette étude, réalisée par des chercheurs de l’Université de Colombie Britannique au Canada, a comparé les effets d’un régime alimentaire occidental classique (pauvre en fruits, légumes et légumineuses, riche en viande, etc.) et d’un régime méditerranéen chez des patients souffrant de colite ulcéreuse. Les résultats ? Le régime méditerranéen semble retarder le retour des crises chez des patients en phase de rémission et rendre les rechutes moins graves : une reprise légère de la maladie est observée chez 1 patient sur 3 après 3 mois de régime méditerranéen… alors que presque la moitié des patients qui ont maintenu leur régime occidental habituel affichaient un retour de la maladie avec une activité légère et modérée.

_{Sources (sidenote: Source : World Gastroenterology Organisation Global Guidelines, 2015 )}

L’effet protecteur du microbiote intestinal 

Comment expliquer un tel effet protecteur ? Sans doute via le microbiote intestinal. Le régime méditerranéen allait en effet de pair avec le développement de bactéries protectrices qui fabriqueraient davantage d’acides gras à chaîne courte (sidenote: Acides Gras à Chaîne Courte (AGCC) Les acides gras à chaîne courte sont une source d’énergie (carburant) des cellules de l’individu, ils interagissent avec le système immunitaire et sont impliqués dans la communication entre l’intestin et le cerveau. Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25. ) favorables à notre santé, et avec le recul des bactéries potentiellement pathogènes. Des sécrétions des muqueuses qui tapissent l’intestin pourraient être impliquées : boostées par le régime méditerranéen, ces sécrétions sont soupçonnées d’empêcher les bactéries pathogènes d'accéder à l'épithélium intestinal.

Ces résultats encouragent les patients souffrant de colite ulcéreuse à profiter des périodes de rémission de leur maladie pour adopter un régime méditerranéen. Un coup de pouce alimentaire, bien toléré dans ces phases d’accalmie, qui ne doit pas pour autant les faire arrêter leur traitement médical !

Diarrhée sanglante, douleurs abdominales, crampes, ténesme et fatigue : les symptômes de la colite ulcéreuse (ou rectocolite hémorragique) impactent largement la qualité de vie des patients. Une altération du microbiote intestinal est suspectée. Or, ce microbiote est sous influence de l’alimentation. D’où cet essai clinique randomisé contrôlé mise en place par des chercheurs et cliniciens de l’Université de Colombie Britannique qui ont étudié l'efficacité du régime méditerranéen sur les symptômes, l'inflammation et le microbiote intestinal. Les adultes recrutés (65 % de femmes, âge médian 47 ans) ont, pendant 12 semaines, soit adopté un régime méditerranéen grâce aux conseils d’un diététicien (15 patients), soit poursuivi leur alimentation habituelle (13 patients, groupe témoin).

Prévenir la rechute des colites ulcéreuses 

A l’issue des 12 semaines d’étude, le régime méditerranéen, bien toléré, limitait l’aggravation de l’activité de la maladie : alors que tous les patients (sauf 1 en phase bénigne) étaient en phase de rémission à leur inclusion, une activité légère était observée chez 1 patient sur 3 du groupe méditerranéen, alors que quasiment 1 patient sur 2 du groupe témoin souffrait de crise légère modérée. La calprotectine fécale, qui prédit une rechute imminente et mesure l'inflammation intestinale, témoignait également d’un effet bénéfique du régime méditerranéen : 20 % des patients ayant mis en place ce régime présentaient une calprotectine fécale supérieure 100 μg/g, contre 75 % des témoins. 

Un microbiote intestinal revu et corrigé

L’analyse du microbiote montrait également un impact du régime méditerranéen, avec une présence accrue de bactéries associées à un rôle protecteur, notamment des Firmicutes (Ruminococcus spp., Flavonifractor spp., Clostridium M, Blautia A, et Lactococcus spp.), et un recul de bactéries potentiellement pathogènes comme V. dispar, V. obetsuensis, P. copri et S. australis et d’espèces formant des biofilms. Les chercheurs ont également observé une augmentation significative des immunoglobulines A sécrétoires (sIgA) fécales après 12 semaines de régime méditerranéen. Or, ces sIgA jouent un rôle essentiel dans le maintien de l'homéostasie de la muqueuse : elles se lient aux bactéries pathogènes et les empêchent d'accéder à l'épithélium intestinal. Les sIgA pourraient ainsi expliquer l’association négative entre les pathobiontes opportunistes et le régime méditerranéen.

Davantage d’acides gras à chaîne courte

Enfin, le régime méditerranéen allait de pair avec une production accrue d’acides gras à chaîne courte (AGCC) connus pour leurs propriétés immunomodulatrices et favorisant l'homéostasie intestinale : niveaux accrus d'AGCC totaux et des acides butyrique, acétique et valérique.

Ainsi, le régime méditerranéen, bien toléré, apparaît comme un modèle d'alimentation raisonnable et sain qui peut être proposé aux patients souffrant de colite ulcéreuse en rémission pour prévenir les rechutes, en plus de leur traitement médical standard.

Que les bactéries s’adaptent pour résister aux antibiotiques, c’est un phénomène naturel d’évolution. Mais l’utilisation massive de ces médicaments pour traiter les infections humaines, animales et végétales l’a fortement amplifié. Et chaque année, une bonne partie des tonnes d’antibiotiques utilisés se retrouve dans l’environnement : sols, rivières, océans… Là, des bactéries résistantes peuvent se développer et transmettre leurs gènes de résistance à d’autres bactéries, mais aussi se disperser au gré du vent et atteindre de hautes altitudes. Si l’atmosphère n’est pas un milieu propice à leur survie, des fragments et du matériel génétique peuvent rejoindre les nuages, voyager d’un continent à l’autre et retourner sur le « plancher des vaches » avec les précipitations. 

Des nuages aspirés dans des tubes à essai

A la station météorologique du Puy-de Dôme dans le Massif Central perchée à 1 465 m d’altitude, des chercheurs franco-canadiens ont prélevé pendant 2 ans 12 « échantillons de nuages » avec un aspirateur spécial pointé sur les nimbus et cumulus. A chaque recueil, ils ont mesuré la quantité de bactéries et de 33 gènes de résistance correspondant aux principaux antibiotiques employés aujourd’hui. Parmi eux, 29 ont été détectés au moins une fois et 6 ont été observés dans au moins 75% des échantillons. Les nuages contenaient en moyenne 8 000 bactéries -notamment d’origine végétale- dont 5 à 50 % pourraient être vivantes et potentiellement actives, et plus de 20 000 copies de gènes d’antibiorésistance par millilitre d’eau^1,2. 

Les chercheurs ont constaté que la distribution de ces gènes variait selon l’origine géographique des masses d’air prélevées. Par exemple, les gènes de résistance aux quinolones, des antibiotiques dont l’utilisation a été restreinte depuis plusieurs années du fait des antibiorésistances qu’ils favorisent, étaient plus abondants dans les nuages océaniques élevés. Les gènes de résistance aux sulfamides et aux tétracyclines étaient quant à eux plus présents dans les nuages formés sur les surfaces continentales, peut-être à cause de leur large utilisation dans l’élevage. 

Des réservoirs de gènes de résistance aux antibiotiques moutonnent au-dessus de nos têtes  

Les chercheurs ont extrapolé leurs mesures au volume total de nuages autour de la terre en considérant que tous auraient la même concentration en gènes de résistance aux antibiotiques. Résultats : chaque année, environ 70 millions de trillons (10²⁴) de ces gènes transiteraient par les nuages, dont environ 3% pourraient retomber sur la surface de la terre. 

Cette étude met en lumière l’atmosphère comme l’une des voies de dissémination des facteurs de résistance aux antibiotiques dans le monde : des études permettant de localiser les sources d’émissions des bactéries pourraient permettre de limiter leur dispersion.

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Les champignons ont longtemps été négligés par les études sur le microbiote intestinal (MI) au profit de ses microorganismes majoritaires, les bactéries. Leurs relations avec les communautés bactériennes du MI et l’impact des antibiotiques sur le mycobiote intestinal restent ainsi méconnus. Des chercheurs français se sont emparés du sujet en étudiant l’effet de l’amoxicilline-acide clavulanique (AMC) sur le MI bactérien et fongique de souris et de nourrissons.

Une baisse imprévue et antibiotique-dépendante de la charge fongique intestinale

Leur étude sur des souris conventionnelles a montré, comme attendu, qu’AMC administré pendant 10 jours diminuait la quantité de bactéries présentes dans les fèces et les intestins. Mais le traitement y a aussi réduit fortement la population fongique globale par rapport aux témoins, ce qui était nettement plus surprenant ! Un « cocktail » d’antibiotiques à large spectre (ampicilline, métronidazole, néomycine, vancomycine [VA]…) a eu le même impact. Cependant, lorsque des souris ont reçu une TMF d’une personne adulte en bonne santé, la réponse du mycobiote au traitement s’est révélée antibiotique-dépendante : la charge fongique était bien diminuée avec AMC, mais augmentée avec VA. En parallèle, les chercheurs ont analysé 19 échantillons de MI de 7 nourrissons de 2 à 4 mois traités par amoxicilline (AMX) pour une otite moyenne : cet antibiotique, très proche d’AMC, a aussi réduit la charge bactérienne et fongique entre le début et la fin du traitement.

Un équilibre bactérien et fongique transformé par l’amoxicilline-acide clavulanique

Les chercheurs ont constaté que la diversité alpha et bêta de la population fongique des fèces de souris conventionnelles traitées par AMC avait diminué, avec cependant une augmentation de la part des Aspergillus, Cladosporium et Valsa par rapport aux souris non traitées. La diversité alpha bactérienne était également réduite, mais une analyse différentielle a mis en évidence un remaniement dans les familles bactériennes du MI après traitement, avec une augmentation des Enterobacteriaceae.

Soupçonnant un lien entre l’accroissement de cette famille de bactéries et la réduction de la charge fongique, les chercheurs ont incubé 13 isolats bactériens issus des fèces de souris traitées par AMC avec S. cerevisiae : 9 ont inhibé la croissance de la levure, tous des Enterobacteriaceae. Ces Enterobacteriaceae, en particulier E. hormaechei, ont diminué aussi la croissance de Candida albicans. De plus, chez la souris avec TMF humain, la colistine qui cible les Enterobacteriaceae a engendré une augmentation de la charge fongique intestinale. Après d’autres tests in vitro et in vivo leur permettant d’observer les interactions entre bactéries et champignons intestinaux, les chercheurs ont estimé que les Enterobacteriaceae étaient au moins en partie impliquées dans la dysbiose du mycobiote intestinal engendrée par AMC. Plusieurs mécanismes pourraient être en jeu, notamment une compétition entre ces bactéries et les champignons pour certains nutriments.

La fin d’un paradigme ?

Bien qu’elle porte sur la souris et une petite cohorte de nourrissons, cette étude met à mal à une idée reçue : tous les antibiotiques ne favorisent pas la prolifération de champignons dans le MI. L’amoxicilline-acide clavulanique, un antibiotique largement prescrit, diminue l’abondance globale de la population fongique intestinale tout en remodelant la composition du MI en espèces de champignons et bactéries. Ces travaux dévoilent également les liens étroits qu’entretiennent les communautés bactériennes avec les champignons du microbiote intestinal par les altérations complexes que peuvent induire les antibiotiques sur l’équilibre de leurs populations. La confirmation de ces résultats sur de plus larges cohortes pourrait conduire à des adaptations de pratique médicale, en particulier dans des situations où le mycobiote jouerait un rôle important sur la santé du patient.