La maladie d’Alzheimer est progressive et silencieuse. Pendant la phase dite préclinique, l’état cognitif semble normal. Pourtant, des examens approfondis montrent déjà l’accumulation progressive de 2 protéines dans le cerveau : les protéines β-amyloïde (Aβ) et tau, à l’origine de lésions cérébrales et d’une lente dégénérescence des neurones, qui débute au niveau du centre de la mémoire puis s’étend au reste du cerveau.

Après cette phase silencieuse, les premiers symptômes de démence (sidenote: Démence Désordres cérébraux qui affectent la mémoire, la pensée, le comportement et les émotions. Les changements d’humeur et de comportement apparaissent parfois avant les problèmes de mémoire. Les symptômes s’aggravent avec le temps. La plupart des malades finissent par avoir besoin d’aide pour leurs activités quotidiennes. Sources : OMS et Alzheimer’s Disease International ) apparaissent. C’est le stade clinique de la maladie d’Alzheimer, marqué par un changement d’humeur, voire de personnalité, des trous de mémoire, l’oubli de certains mots au point de devenir difficile à comprendre, une désorientation dans l’espace et le temps, le rangement d’objets dans des endroits incongrus (clés dans le réfrigérateur) … 

Une dysbiose intestinale dès le stade préclinique d’Alzheimer

Et le microbiote intestinal dans tout cela ? On savait déjà qu’au stade clinique de la maladie, les patients présentent un microbiote intestinal déséquilibré. Selon une étude américaine publiée en 2023, ce déséquilibre existerait également au stade préclinique, et serait d’autant plus prononcé que les protéines β-amyloïdes sont accumulées. Ce déséquilibre de l’ecosysteme microbien d l’intestin (ou dysbiose) ne serait pas lié à l’alimentation : les futurs malades d’Alzheimer qui ne présentent encore aucun signe de démence ont un régime comparable à des patients sains chez lesquels la maladie n’est pas insidieusement en train de s’installer.

De quoi prédire la forme clinique à venir ?

L’équipe a identifié les bactéries de l’intestin généralement sur- ou sous-représentées au stade préclinique. Des bactéries qui leur ont permis d’améliorer, par machine learning (sidenote: Machine Learning Technologie d’intelligence artificielle permettant aux ordinateurs d’apprendre sur la seule base d’un très grand nombre de données. ) , leurs modèles de prédiction de la maladie d’Alzheimer. Certes, le gain est faible quand le modèle de départ intègre les protéines β-amyloïdes, qui représentent LA signature préclinique d’Alzheimer. Mais on ne réalise pas des ponctions lombaires et de la neuroimagerie cérébrale tous les 4 matins. Lorsque les modèles reposent uniquement sur des données facilement accessibles (l’âge, le sexe, l’hypertension, les antécédents familiaux…), l’ajout des données sur les bactéries d’un échantillon de selles permet d'améliorer la sensibilité (sidenote: Sensibilité La sensibilité d'un test médical mesure sa capacité à détecter correctement les personnes malades (identification d’un maximum de malades). Une sensibilité proche de 100 % signifie que le test a peu de chances de manquer des cas de maladie, donc peu de faux-négatifs (peu de vrais malades non détectés). Bertrand D, Fluss J, Billard C. Efficacité, sensibilité, spécificité : comparaison de différents tests de lecture. L’Année psychologique, 2010 ; 110, 299-320. ) du modèle de 6,8 % et la spécificité (sidenote: Spécificité La spécificité est la probabilité que le test soit négatif sachant que le sujet est sain. Elle mesure donc la capacité d’un test à détecter les individus sains. Plus la spécificité est proche de l’unité, moins il y a de faux positifs. Bertrand D, Fluss J, Billard C. Efficacité, sensibilité, spécificité : comparaison de différents tests de lecture. L’Année psychologique, 2010 ; 110, 299-320. ) de 27,1 % ! De quoi pré-identifier plus facilement des patients à risque auxquels des examens approfondis pourraient être proposés.

Ces résultats laissent aussi entrevoir la possibilité (si les bactéries sont bien la cause de ces changements, ce qui reste à confirmer) de modifier le microbiote intestinal pour limiter la progression de la maladie d'Alzheimer.

Pourriez-vous commenter cette hypothèse d’un point de vue clinique ?

L’hypothèse est très intéressante. Je pense qu’elle peut être considérée comme l’une des nombreuses hypothèses qui cherchent à expliquer le syndrome de l’intestin irritable. En revanche, elle doit être testée. Des études doivent être réalisées pour prouver que des altérations physiques dues aux changements de pesanteur affectent la physiologie gastro-entérologique. Selon moi, il est sans doute vrai que la pesanteur affecte la physiologie d’un organisme et que nous sommes généralement en situation d’équilibre avec cette force permanente à laquelle tous les humains et créatures vivantes de la Terre sont soumis. Les conséquences qui émergent lorsque cet équilibre est altéré peuvent inclure le SII.

Êtes-vous d’accord avec les explications de l’auteur selon lesquelles les conséquences de la pesanteur entraînent une altération du microbiote intestinal ?

Je suis d’accord avec l’auteur pour dire que la pesanteur peut affecter le microbiote intestinal et qu’elle peut également altérer son fonctionnement, notamment le processus de fermentation. Je pense qu’elle peut aussi altérer le volume de gaz agissant sur les parois intestinales. Ces phénomènes doivent également être testés dans des études correspondantes, mais je suis d’accord avec l’auteur concernant la vulnérabilité du microbiote intestinal à la pesanteur.

Partageriez-vous cette hypothèse avec vos patients ?

En fonction de leur physiopathologie, je partagerais cette hypothèse avec des patients chez lesquels, selon moi, elle pourrait s’appliquer, et chez lesquels elle pourrait représenter une explication possible de leurs symptômes. Effectivement, je vois des changements chez mes patients lorsqu’ils voyagent dans des lieux situés au niveau de la mer et qu’ils reviennent à Bogota, où j’habite. Bogota se situe à 2 600 m au-dessus du niveau de la mer. Lorsque ces patients reviennent à Bogota, ils présentent davantage de symptômes en raison des changements de pression atmosphérique. Les changements de pression atmosphérique provoquent des variations au niveau de la sensation, de la distension et des gaz présents dans les intestins. Très souvent, j’explique leur symptomatologie en m’appuyant sur les changements physiologiques dus aux différentes altitudes qu’ils ont connues. Les changements qui se produisent en raison des variations dans l’équilibre avec la pesanteur pourraient être utilisés pour expliquer les symptômes de ces patients.

De précédents travaux avaient mis en évidence une dysbiose du microbiote intestinal des patients présentant des symptômes de la maladie d’Alzheimer. Mais qu’en est-il avant la survenue des premiers symptômes ? C’est ce qu’a investigué une équipe américaine de l’École de Médecine de l'Université de Washington, qui a analysé le microbiote de 164 personnes âgées de 68 à 94 ans, sans troubles cognitifs mais dont 49 présentaient des biomarqueurs du stade préclinique de la maladie d’Alzheimer (sidenote: Biomarqueurs protéines pathogènes β-amyloïde (Aβ) et tau par tomographie par émission de positons (TEP) ou par dosage dans le liquide du liquide céphalorachidien (LCR), marqueurs de neurodégénérescence (hypométabolisme temporo-pariétal, atrophie hippocampique…) identifiés via le LCR et par imagerie par résonance magnétique (IRM). ) . Les résultats sont sans appel : les profils taxonomiques microbiens intestinaux des 49 « pré-malades » diffèrent de ceux des 115 témoins.

^{Sources (sidenote: OMS https://www.who.int/fr/news-room/fact-sheets/detail/dementia )}

Un microbiote intestinal typique des stades précliniques

Cette dysbiose s’avère corrélée avec les marqueurs des stades précliniques de la maladie, notamment le dépôt de plaques β-amyloïdes dans le cerveau. En revanche, elle n’est pas liée aux biomarqueurs de la neurodégénérescence (hypométabolisme temporo-pariétal, atrophie hippocampique…). Ainsi, le microbiote intestinal serait modifié dès un stade très précoce et asymptomatique de la maladie.

Plus précisément, l’abondance de certaines bactéries serait modifiée, à la hausse ou à la baisse : Dorea formicigenerans aux propriétés pro-inflammatoires, Oscillibacter sp. 57_2 qui pourrait aller de pair avec une moindre intégrité épithéliale, Faecalibacterium prausnitzii anti-inflammatoire, et dans une moindre mesure, Coprococcus catus, Anaerostipes hadrus, Methanosphaera stadtmanae, et Ruminococcus lactaris. Certaines de ces bactéries intestinales pourraient donc être impliquées dans la chaîne causale, même si d’autres expériences doivent confirmer ce lien de causalité et écarter toute concomitance.

Simplifier et améliorer l’identification des patients à risque

Quoiqu’il en soit, cette signature bactérienne pourrait permettre d’améliorer la prédiction de la maladie, au regard d’un test réalisé sur un sous-groupe de 65 patients : l’ajout de ces taxons bactériens améliore en effet la précision des modèles prédictifs. Bien entendu, l’amélioration est faible (1,5 % de sensibilité, 5,0 % de spécificité) quand le modèle de départ intègre la protéine β-amyloïde, qui constitue LA signature préclinique de la maladie. Mais cette dernière donnée suppose des examens complexes. En revanche, lorsque les modèles reposent uniquement sur des données facilement accessibles (la démographie, les covariables cliniques et la génétique), l’ajout des caractéristiques taxonomiques, qui ne nécessitent qu’un échantillon de selles, permet d'améliorer la sensibilité de 6,8 % et la spécificité de 27,1 %. De quoi pré-identifier plus facilement des patients à risque pour lesquels des examens plus approfondis (ponction lombaire et neuro-imagerie) pourraient être prescrits. Enfin, l’étude pourrait ouvrir la porte à des interventions sur le microbiote visant à limiter la progression de la maladie d'Alzheimer vers des stades cliniques.

Métabolisme microbien du 5-ASA et maladie de l’intestin irritable

^{Mehta RS, Mayers JR, Zhang Y, et al. Gut microbial metabolism of 5-ASA diminishes its clinical efficacy in inflammatory bowel disease. Nat Med 2023; 29: 700-9.}

La maladie inflammatoire de l’intestin (MII) se traite avec l’acide 5-aminosalicylique (5-ASA). Cependant, plus de la moitié des patients ne répondent pas au traitement. Des études antérieures ont suggéré que ce phénomène est en partie dû au fait que le 5-ASA peut être métabolisé en N-acetyl 5-ASA, cliniquement inefficace, par les bactéries intestinales. Dans une excellente étude, Mehta et al. ont souhaité identifier les enzymes microbiens intestinaux qui génèrent du N-acetyl 5-ASA. Les échantillons de selles humaines ont été analysés avec la multiomique. Les analyses métabolomiques non ciblées des échantillons avant et après l’administration du 5-ASA ont révélé des médiateurs microbiens potentiels des effets anti-inflammatoires du 5-ASA. Une diminution de l’acide 2-aminoadipique, un métabolite bactérien associé à un stress oxydatif plus élevé, a notamment été observée. Par ailleurs, le 5-ASA a paru altérer le métabolisme du nicotinate, ce qui pourrait également expliquer certains effets anti-inflammatoires. Les auteurs ont également cherché à identifier les enzymes microbiens qui métabolisent potentiellement le 5-ASA. En combinant la métatranscriptomique et la métabolomique, ils ont identifié trois acétyl-CoA C-acétyltransférases (Acyl-CoA NAT) qui se sont associés aux niveaux de N-acetyl 5-ASA chez les utilisateurs du 5-ASA. De plus, certaines thiolases ont été identifiés comme des enzymes candidates potentielles. Les enzymes candidates ont ensuite été exprimées de manière hétérologue chez Escherichia coli et leur activité biochimique a été mesurée. La thiolase des Firmicutes CAG:176 et l’acyl-CoA NAT de Faecalibacterium prausnitzii ont pu acétyler le 5-ASA avec les acétyl-CoA C. Enfin, une analyse métagénomique des échantillons de selles a révélé que les acétyltransférases inactivant le 5-ASA microbien intestinal étaient associés à un plus grand risque d’échec du traitement chez les utilisateurs du 5-ASA. Dans l’ensemble, les découvertes de cette étude peuvent contribuer à avancer la possibilité d’un traitement personnalisé de la MII basé sur le microbiome.

Helicobacter pylori et cancer colorectal

^{Ralser A, Dietl A, Jarosch S, et al. Helicobacter pylori promotes colorectal carcinogenesis by deregulating intestinal immunity and inducing a mucus-degrading microbiota signature. Gut 2023; 72: 1258-70.}

L’infection au Helicobacter pylori peut entraîner un cancer gastrique et augmenter le risque de cancer colorectal (CCR). Cependant, nous manquons de données mécanistes sur ce dernier. Dans cette publication, Ralser et ses collègues ont identifié dans un modèle murin les mécanismes sous-jacents de la façon dont l’infection au H. pylori contribue au CCR. Lorsque les auteurs ont infecté des souris Apc représentant d’excellents modèles animaux présentant plusieurs néoplasies intestinales avec H. pylori, une augmentation de la charge tumorale dans l’intestin grêle et le colon a été observée. Il est reconnu que la réponse immunitaire des lymphocytes T à l’hôte contribue à la carcinogenèse gastrique, c’est pourquoi les auteurs ont étudié ces réponses dans les intestins. Ils ont observé une réduction des lymphocytes T régulateurs et des lymphocytes T pro-inflammatoires, ainsi qu’une augmentation d’IL-17A, qui se révèle être l’un des acteurs principaux de la réponse immunitaire à H. pylori. Les souris infectées étaient caractérisées par une abondance plus forte de microbes intestinaux dits pro-inflammatoires et de bactéries dégradant le mucus, comme Akkermansia. En étudiant les profils transcriptomiques des cellules épithéliales intestinales, les chercheurs ont observé que H. pylori induisait l’activation des voies NF-κB et STAT3. L’activation de ces voies avait précédemment été montrée chez les patients atteints de CCR. Fait intéressant, les souris axéniques infectées avec H. pylori ont à peine montré d’activation de la signalisation STAT3, ce qui suggère que la carcinogenèse induite par H. pylori dans l’intestin grêle dépend en partie du microbiome intestinal. Enfin, les auteurs ont montré que la carcinogenèse colorectale induite par H. pylori peut être prévenue par l’éradication de la bactérie par des antibiotiques. Les auteurs concluent qu’il faut envisager de prendre en compte la présence de H. pylori pour les mesures préventives contre le CCR.

Diversité virale dans l’intestin du nourrisson sain

^{Shah SA, Deng L, Thorsen J, et al. Expanding known viral diversity in the healthy infant gut. Nat Microbiol 2023; 8: 986-98.}

Dans la petite enfance, le microbiome intestinal contribue à la maturation du système immunitaire pour assurer la protection contre les maladies chroniques plus tard dans la vie. Bien qu’il soit reconnu que des bactériophages (c.-à-d., des virus infectant les bactéries) peuvent contrôler la croissance des populations de bactéries, le virome intestinal a été assez peu étudié. En utilisant le séquençage de métagénomes, cette étude a analysé 647 viromes d’une cohorte danoise de nourrissons de 1 an. La première découverte frappante a été que les vOTUS de l’intestin du nourrisson étaient largement absentes des bases de données sur les virus intestinaux. Cette donnée suggère que l’intestin du nourrisson héberge des virus spécialisés distincts de l’intestin de l’adulte. Les clades de virus les plus prédominants chez les nourrissons étaient très peu documentés. Cependant, les anellovirus à ssADN infectant les vertébrés (Anelloviridae) et les microvirus à ssADNs bactériophages (Petitvirales) se trouvaient parmi les clades les plus abondants. Par ailleurs, les familles de Caudovirales virulentes, Skunaviridae, Salasmaviridae, β-crassviridae et Flandersviridae, étaient aussi largement représentées dans le virome des nourrissons. Dans l’ensemble, les virus tempérés étaient moins répandus que les virus virulents, même s’ils étaient présents chez davantage d’enfants. L’abondance à l’échelle de la famille n’était pas significativement associée au mode de fonctionnement des phages, comme déterminé par l’intégrase en tant qu’indicateur d’un mode de fonctionnement tempéré. Cependant, les familles de caudovirales tempérées étaient génétiquement plus diversifiées que les familles virulentes. Une analyse prédictive des hôtes bactériens des viromes a montré que Bacteroides, Faecalibacterium et Bifidobacterium étaient les trois genres hôtes les plus fréquents dans l’intestin des nourrissons. Parmi ceux-ci, les familles infectant les Bacteroides étaient plus souvent virulentes et spécifiques à l’hôte. Bien qu’aucune conclusion nette n’ait été tirée, l’étude renforce les connaissances sur la taxinomie des phages et contribue au développement des futures recherches sur le virome intestinal des nourrissons.

Cancer du col de l’utérus : l’étau se resserre autour de Lactobacillus iners

^{Shi W, Zhu H, Yuan L, et al. Vaginal microbiota and HPV clearance: A longitudinal study. Front Oncol 2022; 12: 955150.}

Le papillomavirus humain à haut risque (HPV-HR) is la cause principale de cancer du col de l’utérus. L’activité sexuelle, le tabagisme et la contraception orale comptent parmi les nombreux facteurs qui influencent l’infection initiale, la régression ou l’apparition du HPV-HR et l’évolution potentielle vers le cancer. Ces dernières années, le microbiote vaginal a été ajouté à la liste. La valeur de cette étude est donc claire, puisqu’elle contrôlait le microbiote du col de l’utérus de femmes chinoises infectées par le HPV-HR présentant des lésions du col de l’utérus histologiquement confirmées et principalement de faible gravité. Une analyse de l’ARNr 16S des 73 participantes de l’étude (âgées de 24 à 68 ans) a montré que le HPV avait disparu chez 45 femmes (61,6 %) au bout de la période d’étude de 12 mois. La disparition ou non du virus n’était pas due à la différence d’âge des patientes, au stade de la maladie, au sous-type de HPV, au type de communauté bactérienne vaginale ou à la diversité du microbiote vaginal. En revanche, certaines espèces bactériennes semblent être impliquées : chez les femmes appauvries en entérocoques ASV_62 et enrichies en Lactobacillus iners au début de l’étude, le HPV-HR était moins susceptible de disparaître au cours des douze mois. La seule exception concernait 22 femmes ayant eu recours à un traitement chirurgical (conisation) pour les lésions de forte gravité, peut-être parce que l’impact immédiat de la résection des lésions sur la disparition du HPV a masqué l’impact de la flore. Un lien possible entre L. iners et le HPV-HR avait précédemment été documenté par une méta-analyse, qui suggérait un risque deux à trois fois plus élevé de HPV-HR persistant lorsque le microbiote vaginal est dominé par L. iners. La bactérie semble être flexible et adaptable, dominant le microbiote vaginal de certaines femmes pendant la menstruation ou des épisodes de vaginose bactérienne. D’autre part, L. iners (CST III) est fréquemment décrit comme l’une des communautés bactériennes vaginales les plus fréquentes dans le microbiote vaginal des femmes asiatiques en âge de procréer. D’après la littérature actuelle, on ignore donc encore si cette souche spécifique de Lactobacillus doit être considérée comme bénéfique, pathogène ou les deux. Des travaux supplémentaires sont également nécessaires pour clarifier les mécanismes à travers lesquels L. iners favorise l’infection persistante au HPV ou la progression des lésions, étant donné, notamment, que l’étude ici mentionnée concernait un petit nombre de patientes.

L’impact du microbiome sur la santé et les maladies est largement reconnu ; il est donc évident que les cliniciens et les chercheurs en pédiatrie essayent d’accéder à une meilleure compréhension de la façon dont nous pouvons manipuler le microbiome et, en utilisant la signature du microbiome, détecter la maladie à un stade précoce. Cette revue vise à mettre en lumière plusieurs sujets clés ayant été longuement discutés.

Recommandations concernant l’utilisation de probiotiques pour certains troubles pédiatriques gastro-intestinaux

En février 2023, le groupe de l’Espghan s’intéressant spécifiquement au microbiote intestinal a publié des recommandations pour l’utilisation de probiotiques dans la gestion de certains troubles pédiatriques gastro-intestinaux, en s’appuyant sur des revues systématiques et/ ou des méta-analyses utilisant la méthode de Delphes modifiée [1]. Lors du rassemblement du groupe d’intérêt spécial concernant le microbiote intestinal et ses modifications, le professeur Szajewska nous a montré les résultats de ce travail. Seules quelques souches de probiotiques spécifiques démontrent une utilité dans certaines conditions.

TMF chez des adolescents présentant un SII réfractaire

Lors de la session plénière sur le résumé au score le plus élevé, le Dr De Bruijn, du groupe de l’Amsterdam UMC, a présenté l’étude du groupe sur l’efficacité de la TMF chez les adolescents présentant un SII réfractaire dans un essai randomisé en double aveugle contrôlé versus placebo [2]. Sa présentation était captivante, mais a également suscité beaucoup de réactions dans l’audience lors de l’affichage d’une diapositive montrant un patient recevant des seringues contenant de la matière fécale. À notre connaissance, seule une autre étude pédiatrique a évalué la TMF pour le soulagement des ballonnements abdominaux, une autre caractéristique des troubles de l’interaction intestin-cerveau souvent présente dans le SII [3].

La douleur chronique due au SII peut avoir un impact énorme sur la vie des enfants et des adultes, entraîner de l’absentéisme à l’école et au travail et dégrader la qualité de vie. L’origine de la maladie est multifactorielle et peut s’expliquer par un modèle biopsychosocial. L’un des facteurs jouant un rôle clé est la dysbiose du microbiote intestinal. Chez les adultes, différentes études sur les effets positifs constatés de la TMF ont été publiées [4].

En pédiatrie, les traitements non pharmacologiques comme l’éducation, l’hypnose et la pleine conscience sont plus efficaces que les traitements pharmacologiques [5]. Mais les symptômes persistent chez environ 25 % des patients. Les prébiotiques, probiotiques et symbiotiques sont testés en fonction de divers résultats pour corriger la dysbiose dans le SII. Passer à un régime pauvre en FODMAP peut également influencer la flore gastro-intestinale [5]. Mais chez des groupes de patients spécifiques, la TMF pourrait, si elle est sans danger, représenter un traitement définitif pour restaurer efficacement un microbiome gastro-intestinal sain. Dans l’étude de De Bruijn et al., 32 patients âgés de 16 à 21 ans présentant un SII réfractaire ont été recrutés et randomisés. Un groupe a reçu des perfusions fécales allogènes (issues d’un donneur sain) et l’autre groupe a reçu des perfusions fécales autologues (issues du patient luimême) par une sonde naso-gastrique au début de l’étude, puis 6 semaines plus tard. L’efficacité clinique a été définie par la proportion de patients présentant une réduction de plus de 50 points dans le système de notation de la gravité du SII (IBS-SSS). Les patients ont été évalués 12 semaines et 6 mois après la TMF. Les deux groupes avaient des scores d’IBSSSS similaires au début de l’étude. Après la première évaluation, aucune différence statistique n’a été observée, mais au bout de 6 mois de suivi, 60 % des patients ayant reçu la TMF allogène présentaient une amélioration, contre 25 % dans le groupe autologue (p = 0,048). Le deuxième résultat incluait la qualité de vie (QdV) liée à la santé. Le score de QdV total au début de l’étude était semblable dans les deux groupes, mais s’est significativement amélioré après la TMF allogène. Aucun effet indésirable n’a été enregistré. La TMF allogène semble être une façon efficace de traiter le SII réfractaire chez les jeunes, mais des études complémentaires sont nécessaires.

Microbiote et SII

Lors de la session de gastro-entérologie sur le SII, un groupe tchèque a présenté une étude ayant pour but d’évaluer si les changements de microbiote dans la maladie de Crohn étaient dus au traitement anti-TNFα ou étaient le résultat d’une activité mucosale inflammatoire [6]. Il a donc comparé des enfants recevant le traitement anti-TNFα avec la maladie de Crohn (MC) active et avec de l’arthrite juvénile idiopathique (AJI). Les résultats indiquent que la guérison mucosale avec la MC était essentielle pour obtenir un changement dans le bactériome. Le traitement anti-TNFα avec l’AJI n’a eu aucun impact sur le bactériome de ce groupe de patients. Schwerd et al. ont suivi 20 patients pédiatriques ayant récemment reçu un diagnostic de MC et traités avec une nutrition entérale exclusive (NEE), avec échantillonnage de selles [7]. Quinze patients sur les vingt sont entrés en rémission. Ils ont démontré de nets changements temporels et individuels dans le microbiome intestinal et les métabolites, avec une réduction de l’abondance de Lachnospiraceae et des acides gras à longue chaîne insaturés enrichis. La fermentation ex vivo avec un milieu similaire à la NEE et le transfert ultérieur dans des modèles murins gnotobiotiques ont montré un effet protecteur, par contraste avec le milieu riche en fibres et avec les milieux colonisés directement avec le microbiote du patient au début de l’étude. En s’appuyant sur ces résultats, les chercheurs ont conclu que les microbiomes des patients modulés par la NEE régulent l’inflammation intestinale. Ils ont également abordé la possibilité d’utiliser une alimentation pauvre en fibres pour les rémissions à long terme. Une étude multicentrique au Royaume-Uni (enfants et adultes) a étudié la possibilité d’utiliser le régime d’aliments solides Crohn’s Disease TReatment-with-EATing (CDTREAT) pour obtenir une alimentation plus appétissante, mais pouvant influencer l’inflammation intestinale en changeant les bactéries intestinales [8]. Le régime est adapté à chaque patient, mais exclut des composants alimentaires spécifiques comme le gluten, le lactose et l’alcool. Les 55 % des patients ayant adhéré à ce régime présentaient un niveau significativement plus faible de calprotectine fécale et ont obtenu des changements microbiens et métaboliques dans la même lignée que ceux des patients suivant une NEE avec succès. Ces changements n’ont pas été observés chez ceux qui ne respectaient pas le régime. Sur la base de ces résultats, il pourrait être intéressant d’utiliser de la matière fécale autologue de patients atteints de la MC traités avec la NEE pour la FMT. Le groupe de Schwerd a analysé cette possibilité en utilisant une FMT autologue par capsule. Les chercheurs ont conclu que cette approche n’était pas adéquate étant donné qu’il existait encore un fardeau pathogène élevé et une faible diversité dans le microbiote [9].

Le groupe de Cologne a présenté une affiche très intéressante sur le suivi de 2 cas de MII très précoces réfractaires aux stéroïdes et au traitement anti-TNFα. Le premier patient présentait une colite ulcéreuse et est maintenant en rémission totale depuis 3 ans, en recevant chaque semaine un lavement à partir d’une préparation réalisée avec la matière fécale d’un donneur. Le deuxième patient atteint de la MC n’est qu’en rémission partielle, après un an de suivi [10]. Ce résumé ne donne qu’un aperçu court et sélectif des discussions, communications et affiches de l’Espghan. De nombreuses autres données intéressantes sont disponibles sous forme de résumé dans le Journal of Pediatric Gastroenterology. Les efforts combinés des chercheurs et des cliniciens continueront de les aider à découvrir les mystères du microbiote intestinal pour pouvoir nous indiquer de nouvelles façons de traiter et de prévenir les maladies.

Grande méconnaissance du terme « microbiote »

En règle générale, les personnes interrogées ont assez peu de connaissances sur le microbiote : seule 1 personne 5 déclare savoir précisément ce que signifie le mot microbiote (21 %), alors que les autres admettent ne connaître que le mot (43 %). Plus d’1 personne sur 3 indique n’avoir jamais entendu le terme (36 %). En outre, lorsque nous essayons d’en savoir plus sur leur niveau de connaissance, les notions sont superficielles. Si une petite majorité affirme connaître le microbiote intestinal (53 %, mais seulement 24 % savent exactement de quoi il s’agit), les autres types de microbiotes sont nettement moins connus, qu’il s’agisse du microbiote vaginal (45 % des personnes interrogées connaissent le terme, mais seulement 18 % savent précisément ce que c’est), le microbiote buccal (43 % connaissent le terme, mais 17 % savent ce que c’est) ou le microbiote cutané (40 % connaissent le terme, mais seulement 15 % savent ce que c’est). Les autres sont encore moins connus, comme le microbiote urinaire (seulement 14 % savent précisément ce que c’est), le microbiote pulmonaire (seulement 13 % savent précisément ce que c’est) et le microbiote ORL (11 % savent précisément ce que c’est).

Le rôle et l’importance du microbiote sont plutôt mal connus

Environ 3 personnes interrogées sur 4 savent qu’un risque de déséquilibre du microbiote peut avoir des conséquences majeures sur la santé (75 %), que notre alimentation a des conséquences majeures sur l’équilibre de notre microbiote (74 %) et que notre microbiote joue un rôle réel dans les mécanismes de défense immunitaire (72 %). Pour le reste, les connaissances restent très modérées. Plus d’1 personne sur 3 ne sait pas que les antibiotiques ont un impact sur notre microbiote (34 %). Près d’1 personne sur 2 ne sait pas que le microbiote est constitué de bactéries, de champignons et de virus (46 %) et qu’il permet à l’intestin de transmettre au cerveau des informations essentielles sur la santé (47 %). 1 personne sur 2 pense que lorsque notre microbiote est déséquilibré ou ne fonctionne pas correctement, on ne peut pas y faire grand-chose (47 %). Enfin, la grande majorité des personnes interrogées ne savaient pas que de nombreuses maladies, comme la maladie de Parkinson, la maladie d’Alzheimer et l’autisme, pourraient être liées au microbiote (75 %).

Le début d’une prise de conscience ?

Plus d’1 personne sur 2 disent aujourd’hui avoir adopté au quotidien des comportements favorables au maintien d’un microbiote équilibré (57 %). Si nous pouvons nous féliciter de cette prise de conscience, elle doit être mise en perspective. Premièrement, parce que seule 1 personne sur 7 déclare faire « très attention » (15 %) à son microbiote, tandis que la plupart des autres disent y faire «  un peu attention » (42 %). Deuxièmement, 43 % des personnes interrogées ont répondu n’avoir adopté aucun comportement spécifique. Les résultats de l’Observatoire international des microbiotes montrent qu’il reste beaucoup à faire dans ce secteur.

Les informations fournies par les professionnels de santé : un vecteur d’information qui change la donne !

Moins d’1 patient sur 2 déclare que son médecin lui a déjà expliqué comment maintenir un microbiote équilibré (44 %, mais chez seulement 19 % cela a été expliqué plus d’une fois) ou lui a prescrit des probiotiques ou des prébiotiques (46 %, mais seulement 21 % indiquent que cela a été fait plusieurs fois). Seule une minorité des personnes interrogées déclarent avoir été informées par leur médecin de l’importance d’un microbiote bien équilibré (42 %). Enfin, seule 1 personne sur 3 indique que son médecin lui a déjà expliqué ce qu’est le microbiote et à quoi il sert (37 %, et cela a été expliqué plusieurs fois à seulement 15 %).

Les informations fournies par les médecins lors de la prescription d’antibiotiques demeurent insuffisantes pour permettre aux patients de comprendre les risques du traitement en termes de déséquilibre du microbiote. La prescription d’antibiotiques devrait être une opportunité de fournir des informations essentielles sur le microbiote, mais souvent ce n’est pas le cas. Lors de la prescription d’antibiotiques, par exemple, le microbiote du patient est exposé à un risque. Lorsque des antibiotiques sont prescrits, moins d’1 patient sur 2 indique que son médecin l’a informé du risque de problèmes digestifs associés aux antibiotiques (41 %). Seulement 1 sur 3 a reçu des conseils visant à réduire au maximum les conséquences négatives de la prise d’antibiotiques sur leur microbiote (34 %) ou a été informé du fait que la prise d’antibiotiques pourrait avoir des conséquences négatives sur l’équilibre de son microbiote (33 %).

L’enquête montre qu’à partir du moment où un patient a reçu toutes les informations de la part de son professionnel de santé, et ce de manière répétée, son rapport au microbiote change considérablement et se démarque de la moyenne. Plus de 9 personnes sur 10 (95 %) ayant reçu des informations répétées de la part de leur professionnel de santé ont adopté des comportements favorables au maintien d’un microbiote équilibré, contre 57 % de l’ensemble des personnes interrogées. Des informations répétées fournies par un professionnel de santé ont donc un impact très puissant sur les niveaux de connaissance et les comportements.

Que sait-on déjà à ce sujet ?

Les nouveau-nés prématurés, nés avant 37 semaines d’aménorrhée (SA), ont un risque plus important de développer une cholestase. La cholestase, définie par une diminution du flux biliaire, est favorisée par différents facteurs de risque comme la prématurité, un petit poids de naissance et la nutrition parentérale. En l’absence d’étiologie, on parle de cholestase néonatale transitoire. Pour améliorer la cholestase, un traitement par acide ursodésoxycholique (UDCA) est souvent entrepris.

Les acides biliaires sont nécessaires à l’absorption des lipides et des vitamines liposolubles. Lors d’une cholestase, il y a une diminution de la quantité d’acides biliaires au niveau de l’intestin mais également une modification des proportions des différents acides biliaires. En effet, les acides biliaires primaires sont produits à partir du cholestérol et conjugués dans le foie. Leurs interactions avec le microbiote intestinal sont importantes aboutissant à la formation d’acides biliaires secondaires, par l’intermédiaire d’une enzyme microbienne, l’hydrolase des acides biliaires (BSH).

Les acides biliaires et le microbiote intestinal ont un impact sur la croissance et le développement des prématurés. Les auteurs ont voulu étudier le retentissement de la cholestase sur la mise en place du microbiote intestinal chez des grands prématurés et sur la déconjugaison des acides biliaires.

Quels sont les principaux résultats apportés par cette étude ?

Les auteurs ont inclus 24 nouveau-nés prématurés, 12 cholestatiques et 12 témoins, nés à 27,2 ± 1,8 SA, avec un poids de naissance moyen de 946 ± 249,6 g. Le pic moyen de bilirubine conjuguée était de 7,0 mg/dL. Il n’y avait pas de différences entre les deux groupes entre l’environnement intra-utérin, le mode d’accouchement et l’utilisation d’antibiotiques au cours du temps.

Des selles ont été recueillies de la naissance à six semaines de vie. Leur séquençage (méthode shotgun) a montré chez les témoins que l’alpha-diversité augmentait au cours du premier mois de vie. Au niveau des phyla, les Proteobacteria et Firmicutes étaient les plus abondants ; au niveau des genres, Staphylococcus était le plus abondant à la naissance puis diminuait alors que l’abondance de Klebsiella augmentait progressivement (figure 1). Clostridium perfringens était l’espèce dont l’abondance relative augmentait le plus au cours du temps, qui était défini par l’âge post-menstruel (PMA, somme de l’âge au terme de naissance (SA) et de l’âge post-natal) (p = 0,01). L’analyse métagénomique a montré que la voie métabolique qui était la plus enrichie dans les selles matures (32-40 semaines PMA) par rapport aux moins matures (25- 28 semaines PMA) était celle de la biosynthèse des acides biliaires secondaires.

Chez les témoins, l’analyse en composante principale a montré que le principal facteur influençant la composition du microbiote intestinal est le PMA, alors qu’il n’a pas d’effet chez les prématurés cholestatiques. La voie de biosynthèse des acides biliaires secondaires est la plus enrichie dans les selles de témoins vs cholestatiques à 32-40 semaines PMA (p = 0,04). De même, les auteurs ont retrouvé une diminution de 55 % de l’abondance relative du gène BSH (p = 0,04) et de Clostridium perfringens (p = 0,0008) chez les nouveau-nés cholestatiques (figure 2).

Le profil des acides biliaires fécaux mesuré par spectrométrie de masse a montré que la proportion d’acides biliaires non conjugués augmentait de 4 % à 25-28 semaines PMA à 98 % à 32-40 semaines PMA chez les témoins, mais à seulement 46 % chez les cholestatiques. À noter que certains isomères pourraient avoir une valeur prédictive car ils augmentaient avant le début de la cholestase.

L’UDCA, utilisé chez cinq des 12 prématurés, est retrouvé dans leurs selles à une concentration 522 fois supérieure aux 7 autres non traités. L’UDCA modifiait le microbiote intestinal avec une augmentation relative des Firmicutes et une diminution des Proteobacteria (p < 0,05), et au niveau des espèces avec un enrichissement en Clostridium perfringens.

Enfin, les prématurés avec une abondance fécale du gène BSH > 0,005 % à 32-40 semaines PMA avaient des vitesses de croissance staturale et pondérale augmentées d’un facteur 1,2 en comparaison à ceux qui avaient une abondance < 0,005 %. De même, une quantité d’acide cholique fécal > 30 % montrait une augmentation moyenne des vitesses de croissance de la taille (14 %), du poids (18 %) et du périmètre crânien (15,8 %) (p < 0,05).

Quelles sont les conséquences en pratique ?

Cette étude permet de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques impliqués lors de la cholestase dans la dérégulation de l’axe foie-intestin-microbiote intestinal. Cela permettrait d’envisager une correction du cycle entéro-hépatique à l’aide de certains probiotiques ou autres médicaments (basés sur l’activité de la BSH) ou autres médicaments