С начала пандемии COVID-19 потребность в формировании надежного и стойкого иммунитета с помощью вакцин стала еще более очевидной²⁰. Однако ответ на вакцинацию сильно варьируется от человека к человеку. Есть множество факторов, способных изменить иммуногенность и эффективность вакцины²¹ (рисунок 8). Therefore, gaining a better understanding of the factors driving variations in vaccine efficacy is critically important.

Одним из них может быть микробиота кишечника²¹. Интересно, что некоторые профили кишечной микробиоты (более высокое содержание Actinobacteria, Clostridium cluster XI и Proteobacteria) связаны с более сильным ответом на вакцинацию против таких патогенов, как ВИЧ и ротавирус^22-26. Кроме того, недавно мы узнали, что вызываемый антибиотиками дисбиоз кишечной микробиоты приводит к снижению эффективности вакцинации против гриппа, что выражается снижением нейтрализации вируса с помощью антител и концентрации антител, вырабатываемых в ответ на вакцинацию.²⁷ Эти и другие данные говорят о важном влиянии микробиоты кишечника на эффективность вакцин^23,28.

РИСУНОК 8. Возможные факторы, влияющие на иммуногенность и/или эффективность вакцин.

Большинство из них также влияют на иммунитет и состав микробиоты кишечника. Кроме того, иммуногенность вакцин зависит от их собственных характеристик.

По материалам Lynn DJ et al, 2021²⁰

До настоящего времени исследований влияния микробиоты кишечника на эффективность вакцин против SARS-CoV-2 не проводилось, но есть предположения, что у людей с дисбиозом кишечника эффективность вакцин может быть снижена. Поэтому очень важно провести исследования, которые прольют свет на влияние специфических характеристик микробиоты кишечника на эффективность вакцин против SARSCoV- 2.

COVID-19 представляет собой крайне заразное респираторное заболевание, вызываемое новым вирусом SARS-CoV-2 (коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома-2). В первую очередь оно поражает дыхательные пути, но у некоторых пациентов также были зарегистрированы симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, запор, тошнота)¹⁴.

Предварительные исследования показали изменения кишечной микробиоты у пациентов с COVID-19, коррелирующие со степенью тяжести инфекции. Это предполает существование перекрестных взаимодействий между кишечной и легочной микробиотой в ответ на инфекцию SARS-CoV-2¹⁵.

Следует отметить, что изменения образа жизни, принятые для борьбы с пандемией COVID-19, также могут оказать негативное влияние на кишечный микробиом неинфицированных людей¹⁶.

На фоне этого отмечается рост числа аутоиммунных и других заболеваний. Одно из объяснений этой зависимости — так называемая гипотеза гигиены. Интересно, что методы профилактики распространения COVID-19, такие как физическое дистанцирование, частое мытье рук, использование дезинфицирующих средств, отказ от поездок и ношение масок, скорее всего, приведут к дальнейшей потере ключевых микроорганизмов кишечника¹⁶.

это может нанести косвенный ущерб кишечному микробиому и повлиять на здоровье в долгосрочной перспективе. Особенно это актуально для детей, родившихся до или во время пандемии¹⁶. Подходы, направленные на улучшение микробного разнообразия и поддержание баланса здоровой микробиоты, могут ослабить или предотвратить негативные последствия для здоровья, связанные с усилением мер гигиены в рамках борьбы с COVID-19.

Интересно, что во время респираторных инфекций микробиота обоих органов претерпевает изменения. Это подкрепляет теорию о том, что все слизистые оболочки взаимосвязаны и что ось кишечник — легкие является двунаправленной¹.

Бактерии кишечника, их фрагменты, а также КЦЖК могут проникать через кишечный барьер в брыжеечную лимфатическую систему и попадать в системный кровоток, модулируя функции иммунных клеток в легких¹¹. При заболевании гриппом микробиота легких и иммунные функции меняются, возникает дисбиоз кишечника, который может объяснить кишечные симптомы заболевания, такие как гастроэнтерит (рисунок 7А)¹⁰.

РИСУНОК 7. Ось кишечник — легкие во время вирусной респираторной инфекции (A) и модель модуляции микробиоты с помощью пробиотиков (B).

По материалам Dumas A et al, 2018²

Пробиотики могут быть полезны для восстановления здоровья (гомеостаз микробиоты, устойчивость к инфекциям, модуляция иммунных ответов) благодаря содействию в образовании метаболитов микробиоты кишечника (КЦЖК и др.) или эндогенных факторов.

Существуют и другие объяснения развития дисбиоза кишечника, включая потерю аппетита (что приводит к снижению потребления пищи и калорий), и высвобождение воспалительных цитокинов. Все это может вызывать местные последствия в виде воспаления кишечника, нарушения кишечного барьера, снижения выработки антимикробных пептидов (AMP), снижения уровня КЦЖК, способные привести к развитию вторичных кишечных инфекций¹⁰.

Изменение кишечного барьера способствует транслокации бактерий и высвобождению их эндотоксинов в кровь, что приводит к системному воспалению, ухудшению состояния легких и повышенному риску вторичных бактериальных инфекций¹⁰. Снижение продукции КЦЖК кишечной микробиотой также способствует снижению антибактериального иммунитета в легких¹⁰. Это подчеркивает жизненно важную роль, которую кишечная микробиота играет в защите легких от респираторных инфекций.

Модуляция микробиоты кишечника с использованием таких стратегий, как пробиотики, может снизить восприимчивость к респираторным инфекциям через укрепление оси кишечник — легкие или помочь в восстановлении организма после инфекции (рисунок 7B). Результаты нескольких исследований на мышах показали, что специфические пробиотики, вводимые до инфицирования вирусом гриппа, приводили к снижению накопления иммунных клеток в инфицированных легких. Эти пробиотики также улучшали элиминацию вируса и общее состояние здоровья, уменьшая при этом изменения микробиоты кишечника^12,13.

Pекомендовано нашим сообществом

По сравнению с микробиотой кишечника, исследования легочной микробиоты еще только начинаются5. Изначально считалось, что легкие стерильны, но недавно ученые обнаружили, что в легких содержится собственная микробиота, состав которой отличается от кишечной микробиоты⁶.

Исследования показали, что кишечная микробиота может быть вовлечена в защиту от вирусных респираторных инфекций (таких как грипп и респираторно- синцитиальный вирус)² с помощью многочисленных механизмов. Например, метаболиты микроорганизмов кишечника, такие как КЦЖК (полученные в результате ферментации пищевых волокон комменсальными бактериями) и дезаминотирозин (продукт распада растительных флавоноидов под действием кишечных бактерий⁷), влияют на выработку интерферона I типа (ИФН), который участвует в противовирусной защите^8,9. Наряду с микробными метаболитами микробные компоненты (такие как ЛПС) помогают защищать легкие от вирусных респираторных инфекций (рисунок 6). Микробиота кишечника также играет роль в элиминации вируса гриппа, стимулируя CD8+-опосредованные Т-клеточные эффекторные функции¹⁰. Любые факторы, вызывающие дисбиоз микробиоты кишечника (старение, антибиотики, ожирение, сахарный диабет и другие заболевания), также могут изменить обычно полезную перекрестную коммуникацию между кишечником и легкими, повышая восприимчивость к респираторным инфекциям¹⁰.

РИСУНОК 6. Роль микробиоты кишечника в развитии вирусных респираторных инфекций

По материалам Sencio V et al, 2020¹⁰

Любые факторы, вызывающие дисбиоз микробиоты кишечника, также могут изменить обычно полезную перекрестную коммуникацию между кишечником и легкими, повышая восприимчивость к респираторным инфекциям¹⁰.

Есть много способов повлиять на состав микробиоты кишечника и модулировать иммунный ответ (пребиотики, пробиотики...)³¹. Один из вариантов — коррекция диеты, которая потенциально может изменить активность местной иммунной системы, ослабляя повышенный воспалительный тонус. Такой подход называется иммунопитанием³². К числу самых изучаемых иммунонутриентов относятся омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, витамин D, аргинин, нуклеотиды и глутамин³².

Витамин d и его влияние на иммунную систему кишечника

Хотя самой изученной функцией витамина D считается его роль в контроле уровня кальция и поддержании здоровья костей, также известно, что он оказывает значительное влияние на иммунные ответы со стороны ЖКТ. Витамин D регулирует функцию нескольких генов, которые контролируют барьерную функцию кишечника, а также генов, кодирующих антимикробные пептиды, тем самым помогая поддерживать кишечный баланс (рисунок 5)³³. Он оказывает иммуномодулирующее действие, включая дифференцировку иммунных клеток, миграцию и противовоспалительные функции³⁴, и может действовать непосредственно на клетки Панета, стимулируя секрецию дефензина-2³⁵. Витамин D также способствует увеличению разнообразия состава кишечной микробиоты, что приводит к увеличению продукции бутирата. Бутират может оказывать противовоспалительное действие, повышать барьерную функцию кишечника и стимулировать клетки Панета к выделению дефензинов (рисунок 5). Интересно, что некоторые пробиотические бактерии (например, штаммы Lactobacillus) повышают уровень витамина D в крови³⁶.

РИСУНОК 5. Влияние витамина D на клетки кишечника, микробиоту и кишечный барьер

По материалам Chen J et al, 2021.³⁷

Употребление клетчатки способствует поддержанию нормальной моторики кишечника. Клетчатка не переваривается нашими ферментами и может служить важным питательным веществом для микробиоты кишечника, поскольку микроорганизмы производят различные ферменты, способные ферментировать и разлагать пищевые волокна на важные метаболиты, такие как КЦЖК²⁸. 

РИСУНОК 4. Сопоставление влияния западной диеты и питания, богатого клетчаткой и витаминами, на местный и системный гомеостаз и иммунитет.

По материалам Siracusa F et al, 2019.²⁶

Когда в нашей диете не хватает клетчатки, пристеночная слизь кишечника становится альтернативным источником энергии для некоторых микробов (слизь на 80% состоит из сахаров)²⁹. Это может оказать пагубное воздействие: исследования на животных показали, что мыши, не получающие клетчатки с пищей, более восприимчивы к развитию кишечных инфекций и воспаления. Эта восприимчивость обусловлена тем, что резидентная микробиота разрушает слой слизи, которая больше не может защитить эпителий от вторжения патогенов²⁹. Западные диеты, содержащие недостаточное количество клетчатки, способствуют преобладанию в кишечнике бактерий, разрушающих слизь (рисунок 4)³⁰. Такое питание может привести к утрате защитных микробов и размножению микроорганизмов, которые ослабляют ключевые факторы защиты и барьерную функцию кишечника, тем самым способствуя развитию хронического воспаления в кишечнике.

Процесс рождения влияет на состав микробиоты кишечника...

Доктор Трэвис де Вульф

Cпособ родоразрешения влияет на то, какие бактерии матери попадут в кишечник новорожденного14. При естественном рождении дети получают много кишечных бактерий, которые синтезируют липополисахарид (ЛПС), основной мембранный компонент грамотрицательных бактерий, обучающий иммунную систему реагировать на микробные угрозы15. Дети, рожденные с помощью кесарева сечения, получают больше условно- патогенных микроорганизмов, циркулирующих в больницах¹⁴.

…И созревание иммунной системы 

Эти различия в способе первоначальной микробной колонизации могут влиять на последующее созревание компонентов местного врожденного иммунитета, изменяя популяцию протективных регуляторных Т-клеток (Treg), что, в свою очередь, оказывает долгосрочное влияние на физиологию кишечника человека. Созревание Т-клеток и индукция иммунных факторов могут защитить от развития некоторых аутоиммунных заболеваний (сахарный диабет, рассеянный склероз) на более позднем этапе жизни, или, в некоторых случаях, способствовать их развитию^15,16.

РИСУНОК 3. Внешние факторы, влияющие на развитие микробиоты новорожденного и иммунной системы слизистой.

По материалам Kalbermatter C et al, 2021¹³

^{На протяжении беременности микробные метаболиты, происходящие из материнской микробиоты и пищи, влияют на развитие иммунной системы плода. После рождения колонизация микробиоты начинается параллельно с развитием иммунной системы. На этом этапе новорожденный все еще зависит от материнских факторов защиты, которые он получает через грудное молоко. В их число входят бактериальные антигены материнского происхождения, которые стимулируют созревание врожденного звена иммунной системы слизистых оболочек. В первые недели жизни в микробиоте кишечника доминируют Enterococcacae, Clostridiaceae, Lactobacillaceae, Bifidobacteriaceae и Streptococcaceae. Добавление твердой пищи в рацион младенца приводит к увеличению разнообразия микробиоты кишечника, которая постепенно превращается в более взрослую микробиоту. При этом количество Bifidobacteriaceae уменьшается, а Bacteroides, Ruminococcus и Clostridium — увеличивается. Способ родоразрешения, грудное вскармливание, твердая пища и потребление антибиотиков — все это факторы, формирующие микробиоту кишечника и иммунную систему детей раннего возраста.} 

Pазвитие врожденного иммунитета

Развитие кишечной иммунной системы начинается еще в утробе матери и продолжается в течение всего периода грудного вскармливания. До рождения в кишечнике младенца образуются незрелые лимфоидные структуры, включая Пейеровы бляшки и брыжеечные лимфатические узлы (рисунок 1А). Поскольку эти структуры созревают лишь через некоторое время после рождения, эпителий кишечника вырабатывает антимикробные пептиды (AMP), которые функционируют в качестве защитного барьера для первых микроорганизмов, колонизирующих кишечник (рисунок 1B).¹ Слизь — еще одна важная барьерная структура, которая вырабатывается бокаловидными клетками и секретируется на поверхность слизистой ЖКТ. Вместе эти компоненты врожденного иммунитета создают защитный барьер и играют ключевую роль в ограничении прямого контакта микробиоты кишечника с его эпителиальными клетками, особенно во время колонизации и закрепления микробиоты в кишечнике.

Bажная роль адаптивного иммунитета

Продуцируемый иммуноглобулин A (IgA) обладает различной аффинностью к микроорганизмам и пищевым антигенам, поступающим в кишечник. Секретируемый IgA связывает свои мишени в просвете кишечника и ограничивает их способность прилипать к эпителию кишечника и/или проникать в сами клетки (рисунок 1B).² По мере прекращения грудного вскармливания микробиота кишечника ребенка становится все более разнообразной и концентрированной. Важную роль в это время играют изменение рациона питания и созревание слизистой кишечника. Это требует совершенствования защитных функций эпителиального барьера, что и происходит во время созревания местных лимфоидных структур. Активированные клетки Панета, локализующиеся в основании крипт тонкой кишки, начинают продуцировать защитные белки (дефензины), позволяя другим эпителиальным клеткам уйти от продукции AMP и сосредоточиться на своих основных функциях. Наконец, происходит увеличение скорости пролиферации и обновления эпителиальных клеток наряду с повышенной секрецией слизи (рисунок 1C).

РИСУНОК 1. Развитие микробиоты и иммунной системы кишечника до рождения (A), во время грудного вскармливания (B) и после его прекращения (C).

По материалам Brandtzaeg P, 2017³ and Ximenez C et al, 2017⁶

Bажность кишечного гомеостаза

Не менее 80% Ig-продуцирующих клеток организма расположены в кишечнике3: это самый большой эффекторный орган гуморального иммунитета. Специализированные эпителиальные клетки, захватывающие антигены (М-клетки), выполняют функцию «пропускного пункта», облегчая транспортировку антигенов, происходящих из комменсальных бактерий, компонентов пищи или патогенов, из просвета кишечника к расположенным глубже лимфоидным клеткам. Эти антигены будут затем переварены дендритными клетками (ДК) и презентированы адаптивной иммунной системе.

Вместе различные компоненты кишечного иммунитета способствуют гомеостазу посредством двух противовоспалительных стратегий (рисунок 1C):

1) Иммунное избегание чужеродных антигенов ограничивает / предотвращает избыточную колонизацию кишечника или проникновение микробов в его слизистую оболочку. Эту функцию выполняет sIgA.³

2) Пероральная толерантность действует путем ограничения местного и периферического иммунного ответа на безвредные антигены, которые вступают в контакт с эпителиальным барьером.⁴ Эта функция зависит от Treg-клеток, выполняющих регуляторные функции (рисунок 2).³ Когда эти стратегии функционируют корректно, регуляторные и эффекторные функции иммунной системы с учетом особенностей комменсальной микробиоты приводят к установлению длительных гомеостатических отношений между нашим организмом и микроорганизмами, которые будут иметь долгосрочные последствия для здоровья человека.⁵

РИСУНОК 2. Клетки и функции врожденного и адаптивного иммунитета.

Bнашем организме живут триллионы бактерий, которые вместе с вирусами, грибами и другими организмами составляют микробиоту.

Эти микробы играют важную роль в укреплении нашего здоровья и снижении восприимчивости к болезням, влияя на различные аспекты нашей повседневной жизни. Например, метаболическая активность кишечной микробиоты определяет токсичность некоторых лекарственных препаратов, таких как ацетаминофен, для нашей печени¹. Определенные составляющие микробиоты также могут меняться и развиваться в ответ на потребление новых источников углеводов, позволяя нам переваривать такие продукты, как, например, суши^1,2, или производить важные защитные химические вещества, такие как короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК)³. Другие микроорганизмы избирательно влияют на развитие иммунной системы, которая становится реактивной или толерантной к инвазивным патогенам, что определяет у нас риск возникновения тяжелых инфекций желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)⁴.

Первые 1000 дней (т. е. от момента зачатия до 2 лет) жизни — это критический период роста и развития детей, когда любое вмешательство в развитие и созревание микробиоты их кишечника может потенциально привести к негативным последствиям для здоровья⁵.

Хотя ученые доказали важность микробиоты для поддержания здоровья человека, мы только начинаем разбираться в сложной взаимосвязи микробиоты и иммунитета.