Zakażenie pochwy papillomawirusami ludzkimi (HPV) – najczęstsza infekcja przenoszona drogą płciową – jest zasadniczo bezobjawowe. W większości przypadków organizm sam eliminuje te wirusy. Zdarza się jednak, że u niektórych kobiet utrzymują się one, narażając je na infekcje, z których może się rozwinąć rak szyjki macicy. Rak ten, czwarty pod względem częstotliwości nowotwór występujący u kobiet (sidenote: https://www.who.int/fr/news-room/fact-sheets/detail/human-papillomavirus-(hpv)-and-cervical-cancer ) , na razie nieuleczalny, jest wielkim problemem z dziedziny zdrowia publicznego.

Dysbioza pochwy

Czynniki ryzyka uporczywych infekcji HPV są znane. Są to czynniki behawioralne (irygacje pochwy, stosunki seksualne) lub biologiczne (bakteryjne zapalenie pochwy, infekcje przenoszone drogą płciową) zaburzające mikrobiotę pochwy (dysbioza). Dotychczas większość badań koncentrowała się na związku między dysbiozą a przedrakowymi lub rakowymi nadżerkami szyjki macicy, żadne jednak nie zajęło się mikroorganizmami charakterystycznymi dla uporczywej infekcji HPV, które można by wykrywać przed wystąpieniem nadżerek, co umożliwiłoby zapobieganie rozwojowi nowotworu.

Zapobiegawcze probiotyki?

Analizy wykazują, że infekcja HPV ma związek z zaburzeniem mikrobioty pochwy. Zaobserwowano różnice między pacjentkami NC a dwiema pozostałymi grupami: P i C. Analizy wykazują, że infekcja HPV charakteryzuje się zmniejszeniem liczby bakterii oraz ich zróżnicowania. Infekcja – trwająca lub przeszła – jest związana ze wzrostem liczebności Firmicutes i Actinobacteriota oraz zmniejszeniem liczebności proteobakterii. Zdaniem autorów ten „dysbiotyczny” stan ułatwia wtargnięcie wirusa do organizmu i odwrotnie – wzrost obfitości proteobakterii pochwowych pozwala ustabilizować mikrobiotę. U pacjentek ze wszystkich trzech grup dominują pałeczki kwasu mlekowego, ale u pacjentek, które wyeliminowały wirusa (C) jest ich więcej niż u pacjentek NC. Badacze zauważają również, że zależnie od rodzaju wyeliminowanego wirusa bardziej rośnie liczebność pałeczek kwasu mlekowego lub bifidobakterii, co sugeruje, że bakterie te działają ochronnie przeciw różnym rodzajom wirusów. 

Jak podsumowują badacze, odkrycia te wymagają potwierdzenia, ale otwierają drogę do wdrożenia probiotyków we wczesnym leczeniu infekcji HPV, zanim pojawią się złośliwe nadżerki szyjki macicy. 

Długo uważana za sterylną jama macicy tak naprawdę jest domem mikrobioty złożonej z bakterii. Jest ich od 100 do 10 000 razy mniej niż w pochwie, ale też mają wpływ na stan zdrowia reprodukcyjnego. Tak sugeruje wieloośrodkowe (13 ośrodków zlokalizowanych w Europie, Ameryce i Azji) perspektywiczne badanie obserwacyjne, którego przedmiotem była analiza składu mikrobioty endometrialnej 342 bezpłodnych kobiet objętych programami zapłodnienia in vitro (IVF).

Dwie próbki mikrobioty endometrialnej

Przed przeniesieniem zarodka pobrano dwie próbki w celu oceny składu mikrobioty endometrium: próbkę płynu endometrialnego z jamy macicy i próbkę błony śluzowej pobranej metodą biopsji. Następnie naukowcy zbadali relacje między składem tej mikrobioty, analizowanym metodą sekwencjonowania RNA 16 S, a wynikiem IVF, czyli ciążą donoszoną (41% pacjentek), ciążą biochemiczną (8%), poronieniem (8%) lub brakiem ciąży (42%).

Dysbioza endometrialna ma związek z niepowodzeniem IVF

Badacze zaobserwowali zwiększoną liczebność bakterii z rodzaju Lactobacillus (w próbkach płynu i błony śluzowej) u pacjentek w ciąży donoszonej. Natomiast spadek liczebności bakterii Lactobacillus występujący jednocześnie ze specyficznym układem, w którym występują niektóre rodzaje potencjalnie chorobotwórczych bakterii, w tym Atopobium, Bifidobacterium, Chryseobacterium, Gardnerella, Haemophilus, Klebsiella, Neisseria, Staphylococcus i Streptococcus, ma związek z niepowodzeniem IVF lub brakiem rozwiązania ciąży w postaci narodzin zdolnego do życia dziecka. Należy zauważyć, że Gardnerella i Klebsiella były nadreprezentowane zarówno w płynie, jak i w endometrialnej błonie śluzowej pacjentek, u których procedura nie powiodła się.

Pałeczki kwasu mlekowego – mur obronny przeciw patogenom?

Dane te wskazują na rolę mikrobioty endometrialnej w powodzeniu lub niepowodzeniu implantacji zarodka i/lub przebiegu ciąży u pacjentek korzystających z IVF. Badacze stawiają hipotezę, że na wynik IVF bardziej może wpływać nieobecność w endometrium bakterii chorobotwórczych niż obecność bakterii korzystnych (takich jak pałeczki kwasu mlekowego). Bakterie Lactobacillus utrudniałyby w tym przypadku kolonizację jamy macicy przez bakterie chorobotwórcze. Wyjaśnienie mechanizmów działania bakterii chorobotwórczych wymaga dodatkowych badań.

Polecane przez naszą społeczność

Czy nadszedł czas, aby pacjentki z endometriozą – jedna na dziesięć kobiet w wieku rozrodczym (sidenote: Endometriosis, World Health Organization (2021 March). )  – mogły wyjść z cienia, a tym samym z diagnostycznego zawieszenia? Rozpoczyna się miesiąc świadomości endometriozy, a prezydent Francji Emmanuel Macron ogłasza 11 stycznia 2022 wdrożenie strategii narodowej (sidenote: https://www.elysee.fr/emmanuel-macron/2022/01/11/strategie-nationale-endometriose ) .

Zatem wydaje się, że tak. Od pewnego czasu badacze wskazują niektóre mikrobioty: mikrobiotę pochwową, która może służyć jako narzędzie predykcyjne dotyczące ciężkości choroby, a także, według najnowszego badania chińskiego, mikrobiotę jelitową oraz mikrobiotę płynu otrzewnowego (sidenote: Płyn otrzewnowy Płyn znajdujący się w jamie otrzewnowej, tj. wewnątrz błony otaczającej trzewia brzuszne. Działa jak smar, zapobiegając tarciu między narządami podczas trawienia. DiZerega GS, Rodgers KE, Peritoneal Fluid. The Peritoneum. 1992. pp 26-56 Springer New York ) , które mogą pomóc w postawieniu diagnozy.

Badania otrzewnej, jelit i szyjki macicy 

Wyniki badań pokazują, że mikrobiota w jelitach i otrzewnej kobiet z endometriozą różni się od mikrobioty u kobiet, które nie cierpią na tę chorobę.  U pacjentek z endometriozą niektóre bakterie o działaniu ochronnym (w szczególności Ruminococcus) występują rzadziej w przewodzie pokarmowym, podczas gdy bakterie patogenne (w szczególności Pseudomonas) mają tendencję do nadreprezentacji w płynie otrzewnowym. 

Z kolei skład śluzu szyjkowego pobieranego z szyjki macicy jest względnie stały, niezależnie od tego, czy kobieta choruje na endometriozę czy nie.

Mikrobiota jelitowa – pomoc w diagnostyce? 

Czy ta różnica w składzie mikrobioty jelitowej i otrzewnowej obserwowana u kobiet chorych na endometriozę może być wykorzystana do wczesnego rozpoznania choroby? To bardzo dobre pytanie! Nadzieją dla tysięcy kobiet jest opracowanie szybszego testu diagnostycznego na endometriozę dzięki badaniu mikrobioty. Odkrycie markera jelitowego jest szczególnie interesujące, ponieważ do analizy mikrobioty jelitowej można wykorzystać zwykłą próbkę stolca. To bardzo obiecujący trop…

Polecane przez naszą społeczność

Bakteriofagi lub „fagi” są najliczniej występującymi i najbardziej zróżnicowanymi jednostkami biologicznymi na Ziemi. Te naturalne drapieżniki bakterii są wszechobecne w glebie, oceanach i ludzkiej mikrobiocie jelitowej, gdzie stanowią dominujący typ wirusów. Dysbiozie bakterii jelitowych związanej z chorobami przewodu pokarmowego takimi jak choroba Leśniowskiego-Crohna czy zespół jelita drażliwego towarzyszą zmiany w składzie tych wirusów.

Sto lat później powrót w świetle reflektorów

Już w latach 20. XX wieku doświadczenia z fagami prowadzone w celu oceny ich potencjału leczniczego przyniosły obiecujące wyniki u pacjentów z szigelozą, czerwonką i cholerą. Te początkujące badania (sidenote: Summers WC. The strange history of phage therapy. Bacteriophage. 2012 Apr 1;2(2):130-133. ) zniweczyło pojawienie się antybiotyków w latach 40. Wprawdzie w krajach wschodnich kontynuowano pewne, niestety słabo udokumentowane próby, ale fagi zostały odsunięte na dalszy plan. Jednak ostatnie obawy związane z zakażeniami wieloopornymi, a także rosnąca wiedza na temat wpływu antybiotyków na równowagę mikrobioty jelitowej stanowiły impuls do wznowienia badań nad terapią fagową. Ponieważ każdy gatunek faga jest zwykle ukierunkowany na jeden gatunek bakterii, wirusy te mogłyby stanowić „precyzyjne” rozwiązanie w sytuacjach, gdy problem stanowią antybiotyki o szerokim spektrum działania. Jednakże pomimo wielkich nadziei związanych z fagami nie są one jeszcze dopuszczone do leczenia przez służby sanitarne (z bardzo nielicznymi wyjątkami).

Oporność na antybiotyki, dysbioza, terapia celowana…: liczne możliwości

W 2017 r. (sidenote: Schooley RT, Biswas B, Gill JJ, et al. Development and Use of Personalized Bacteriophage-Based Therapeutic Cocktails To Treat a Patient with a Disseminated Resistant Acinetobacter baumannii Infection. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Sep 22;61(10):e00954-17.  ) uwagę badaczy zwróciło studium przypadku: 68-letni pacjent z cukrzycą zakażony wielooporną bakterią (Acinetobacter baumannii) i cierpiący na zapalenie trzustki wyzdrowiał w ciągu 5 miesięcy dzięki terapii fagowej po kilku nieudanych kuracjach antybiotykowych. Kolejne sukcesy odnotowano w zakażeniach Pseudomonas aeruginosa (sidenote: Jennes S, Merabishvili M, Soentjens P, et al. Use of bacteriophages in the treatment of colistin-only-sensitive Pseudomonas aeruginosa septicaemia in a patient with acute kidney injury-a case report. Crit Care. 2017 Jun 4;21(1):129.  ) i Mycobacterium abscessus (sidenote: Dedrick RM, Guerrero-Bustamante CA, Garlena RA, et al. Engineered bacteriophages for treatment of a patient with a disseminated drug-resistant Mycobacterium abscessus. Nat Med. 2019 May;25(5):730-733. ) , co daje nadzieję na obiecujące alternatywy w leczeniu wieloopornych zakażeń bakteryjnych. Terapia fagowa jako modulator mikrobioty jelitowej to również przedmiot zainteresowania naukowców. Badanie przeprowadzone na myszach wykazało, że terapia fagami celowana na Enterococcus faecalis, bakterię związaną ze złym rokowaniem w alkoholowym zapaleniu wątroby, może poprawić przebieg choroby.

Poszukiwanie odpowiedzi na wyzwania związane z zastosowaniem klinicznym

Badania naukowe muszą obecnie odpowiedzieć na wiele pytań stawianych przez praktykę kliniczną. Czy fagoterapia jest zawsze bezpieczna? Czy może zastąpić antybiotykoterapię? Jaki jest prawidłowy sposób podawania i dawkowanie? Jaki jest ich długoterminowy wpływ na mikrobiotę i ogólny stan zdrowia? Według autorów randomizowane badania kliniczne podwójnie zaślepione i kontrolowane placebo są potrzebne, aby zapewnić właściwe miejsce terapii fagowej – starej praktyce, która może rozwiązać wiele problemów dzisiejszej medycyny.

POChP (sidenote: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/chronic-obstructive-pulmonary-disease-(copd). ) Za tym skrótowcem kryje się przewlekła choroba układu oddechowego, którą cechują narastające trudności w oddychaniu. W stadium „lekkim” pacjenci odczuwają ograniczone utrudnienia oddychania. W stadium „bardzo ciężkim” dostają zadyszki przy najmniejszym wysiłku, a nawet podczas wypoczynku, co uniemożliwia normalne funkcjonowanie. Dziś można zahamować postępy POChP lekami przeciwzapalnymi i lekami rozszerzającymi oskrzela (bronchodilators) (sidenote: Bronchodilators Leki zmniejszające obturację oskrzeli ) , a także ćwiczeniami oddechowymi, ale nie da się jej wyleczyć. Główne czynniki ryzyka to palenie tytoniu i zanieczyszczenia powietrza, ale mechanizmy powstawania choroby wciąż są słabo znane.

Niedawno odkryto jednak związek między zaburzeniem równowagi mikrobioty jelitowej a chorobami układu oddechowego, takimi jak astma alergiczna i zapalenie płuc. Naukowcy mówią o „osi jelito-płuca”. Czy ma ona związek z POChP?

Zaburzenie równowagi mikrobioty odzwierciedla stan zapalny u chorych...

Aby odpowiedzieć na to pytanie, naukowcy chińscy zanalizowali mikrobiotę jelitową około stu osób chorych na POChP w kilku stadiach nasilenia choroby i porównali ją z mikrobiotą osób zdrowych. Stwierdzili, że mikrobiota chorych na POChP jest inna. Dokładniej mówiąc, dominuje w niej podejrzewany o sprzyjanie stanom zapalnym rodzaj bakterii Prevotella. Co więcej, poziom krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA) (sidenote: Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe są źródłem energii (paliwa) dla komórek organizmu, współdziałają z układem odpornościowym i biorą udział w komunikacji między jelitami a mózgiem. Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25. ) w ich organizmach – zwłaszcza u pacjentów w ciężkim stanie – był niższy. A SCFA – substancje wytwarzane z błonnika przez zawarte w mikrobiocie bakterie – są znane z właściwości przeciwzapalnych.

...i zwiększa wrażliwość na zanieczyszczenia powietrza

Następnie badacze przeprowadzili transplantację fekalną mikrobioty uczestników badania do organizmów myszy. Po czterech tygodniach w płucach myszy, którym przeszczepiono mikrobiotę pacjentów z POChP, wystąpił silny stan zapalny. Wydzielały one również nadmierną ilość śluzu. Wiedząc, że POChP towarzyszy nadmierna wrażliwość na zanieczyszczenia atmosfery, naukowcy przez 20 tygodni eksponowali myszy na spaliny. Stan ich płuc pogorszył się szybciej niż w przypadku myszy nieeksponowanych.

Polecane przez naszą społeczność

Gruźlica (sidenote: Tuberculosis_WHO Oct 2021 ) wciąż jest wielkim problemem z dziedziny zdrowia publicznego – w 2019 r. na świecie było nią zarażonych ponad 10 milionów osób (WHO, 2020). Tę zakaźną, bardzo zaraźliwą chorobę powoduje bakteria Mycobacterium tuberculosis. Jak przypomina opublikowany niedawno przegląd, kilka badań sugeruje potencjalny udział różnych rodzajów mikrobioty.

Dysbioza jelitowa...

Mikrobiota jelitowa bierze udział w modulacji układu odpornościowego gospodarza. Badania wykazały różnice składu mikrobioty między pacjentami chorymi na gruźlicę a osobami zdrowymi, przy czym pacjenci wykazywali specyficzną charakterystykę mikrobioty jelitowej (mniejsze zróżnicowanie, mniejsza obfitość rodzaju Bacteroides), która jednak zmieniała się zależnie od stadium rozwoju choroby. 

Co więcej, jak wykazało kilka badań na modelach mysich, dysbioza jelitowa może zmniejszyć skuteczność leków przeciwgruźliczych. Oznacza to, że przywrócenie równowagi mikrobioty jelitowej probiotykami i postbiotykami może zwiększyć skuteczność tych leków. Może też poprawić odporność gospodarza na bakterię odpowiedzialną za gruźlicę. Przeciwgruźlicze działanie tych biotyków in vitro i in vivo podkreśla ich potencjał.

Rola osi jelito-płuca w infekcji

Wydaje się, że mikrobiota jelitowa i płucna ma udział w prewencji, patogenezie i leczeniu gruźlicy. Jaki? Polega on na oddziaływaniu na ilość i funkcjonowanie komórek układu odpornościowego, wytwarzaniu bakteriocyn i bakteriolizyn przeciwdziałających wzrostowi M. tuberculosis i/lub na wpływaniu na biodostępność i farmakokinetykę leków przeciwgruźliczych. Istnieją również silne powiązania między mikrobiotą jelitową a mikrobiotą płucną polegające na dwukierunkowym dialogu: zmiany jednej z nich mogą wpływać na drugą i vice versa. Oś jelito-płuca prawdopodobnie gra zatem istotną rolę w zapobieganiu i leczeniu gruźlicy przez to, że wpływa na odpowiedź immunologiczną gospodarza na M. tuberculosis.

Słabo jeszcze znane fagi to najliczniejsze i najbardziej zróżnicowane na naszej planecie byty. Ci naturalni wrogowie bakterii są wszechobecni w glebie, oceanach… i mikrobiocie jelitowej człowieka, gdzie są dominującym typem wirusów. Przez całe nasze życie koegzystujemy z nimi w idealnej harmonii. Co więcej, mogą być bardzo pomocne w leczeniu niektórych chorób układu pokarmowego.

Zapomniane obiecujące odkrycie 

Odkryte w 1915 r. fagi natychmiast wzbudziły wielkie zainteresowanie swoją zdolnością do niszczenia niektórych bakterii odpowiedzialnych za infekcje. Co więcej, każdy gatunek faga „poluje” na jeden konkretny gatunek bakterii, co oznacza, że każdy wirus może zaatakować tylko jedną bakterię. Pod koniec lat 20. rozpoczęły się eksperymenty. Wdrożone terapie na bazie fagów dawały dobre wyniki u pacjentów chorych na dyzenterię i cholerę. „Fagoterapię” poważnie rozpatrywano jako metodę walki z niektórymi infekcjami bakteryjnymi, które w tamtych czasach powodowały prawdziwą hekatombę, dopóki na scenę nie wkroczyły w latach 40. antybiotyki. Były skuteczniejsze i praktyczniejsze, więc odesłały fagi na półkę z etykietą „ciekawostki”. Jednak nie wszędzie: w niektórych krajach Europy Wschodniej ciągle się je stosuje. Niemniej terapie te są słabo udokumentowane naukowo.

Wielki powrót fag 

Antybiotykooporność jest obecnie zagrożeniem zdrowotnym na skalę światową. Wpływ antybiotyków na równowagę mikrobioty jelitowej, której znaczenie dla zdrowia jest już znane, to kolejny powód do niepokoju. W rezultacie fagi wracają w świetle reflektorów. Dwadzieścia lat temu badania nad fagoterapią zostały wznowione. Początki były trudne, ale w 2017 r. o jednym z tych badań zrobiło się bardzo głośno. Chory na cukrzycę i zapalenie trzustki, zakażony wielooporną bakterią pacjent po kilku nieudanych próbach leczenia antybiotykami dzięki fagoterapii wrócił do zdrowia w ciągu 5 miesięcy. Później raportowano jeszcze inne sukcesy w walce z infekcjami spowodowanymi przez wielooporne drobnoustroje. Mimo wielkich nadziei, które budzą, fagi nie są jeszcze dopuszczone przez organy resortu zdrowia jako środek leczniczy (z bardzo nielicznymi wyjątkami).

Możliwości fagoterapii nie ograniczają się do leczenia infekcji bakteryjnych. Może ona również być przydatna w przypadku korygowania zaburzeń równowagi mikrobioty (tzw. dysbioz (sidenote: Dysbioza Dysbioza nie jest zjawiskiem jednorodnym; przybiera różne formy zależne od stanu zdrowia danej osoby. Zazwyczaj definiuje się ją jako zaburzenie składu i funkcjonowania mikrobioty spowodowane przez zestaw czynników środowiskowych i osobniczych zakłócających ekosystem mikroorganizmów. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) ) związanych z niektórymi chorobami układu pokarmowego, także niezakaźnymi. Badanie na myszach wykazało na przykład, że fagi to interesująca metoda niszczenia specyficznej bakterii jelitowej związanej ze złymi rokowaniami w alkoholowym zapaleniu wątroby. Z fagami wiążą się też nadzieje w zakresie medycyny „precyzyjnej”. Mogą one przenosić silnie działające leki (na przykład w chemioterapii) bezpośrednio do określonego obszaru organizmu, umożliwiając w ten sposób poddanie terapii tylko tych komórek/bakterii, które tego potrzebują. Mniejsza ilość leku byłaby uwalniana do krwi, dzięki czemu zmniejszyłyby się działan

Badania nad tym, jak zrobić z fagów naszych sojuszników

Otwiera się ogromne pole do badań, które w sto lat po ich odkryciu pozwolą odpowiedzieć na wiele pytań. Czy fagoterapia zawsze jest bezpieczna? Czy może zastąpić leczenie antybiotykami? Jaki jest właściwy sposób ich podawania i właściwe dawkowanie? Jaki jest ich długofalowy wpływ na mikrobiotę? Do tych pytań natury medycznej dochodzą ograniczenia wynikające z przepisów, a w niektórych krajach co najmniej zaskakująca prawna próżnia. Fakty są bowiem takie, że fagi nie są ani lekami, ani szczepionkami, ani urządzeniami medycznymi, co powoduje, że obecnie nie można z nich korzystać. Pracy jest więc mnóstwo, ale zdaniem autorów gra jest warta świeczki!

Od 2015 r. WHO co roku organizuje World Antimicrobial Awareness Week (sidenote: World Antimicrobial Awareness Week Global awareness week to promote the proper us of antimicrobials Więcej informacji https://www.who.int/campaigns/world-antimicrobial-awareness-week/2021 ) . Dlaczego? Żeby informować pracowników ochrony zdrowia i ogół społeczeństwa o zasadach prawidłowego stosowania antybiotyków w celu walki z antybiotykoopornością (sidenote: Antimicrobial resistance ) . Wkładem autorów w tę walkę jest nowa wiedza o mechanizmach rozprzestrzeniania się antybiotykooporności na świecie. Obecnie antybiotykooporność jest silniejsza w krajach o niskich i średnich dochodach. Co więcej, zdolność genu antybiotykooporności do rozprzestrzeniania się dzięki podróżom zależy od okoliczności (sidenote: Resistance gene’s prevalence in the endemic region, specific bacteria harboring the gene, and presence of mobile genetic elements in the vicinity of the gene that may promote its spread ) . Badacze usiłowali ustalić, czy podróże do krajów, w których poziom oporności na niektóre antybiotyki jest bardzo wysoki, może sprzyjać jej rozprzestrzenianiu się na regiony, które były dotychczas mniej dotknięte tym problemem.

Podróże zagraniczne sprzyjają nabywaniu genów oporności

Aby potwierdzić tę hipotezę, naukowcy stworzyli grupę 190 duńskich podróżnych (średnia wieku: 50,7 lat) pochodzących z kohorty COMBAT (Carriage Of Multiresistant Bacteria After Travel). Uczestników badania podzielono na 4 podgrupy według kryterium miejsca pobytu w strefach o znacznej antybiotykooporności: Azji Południowo-Wschodniej, Azji Południowej, Afryce Północnej i Afryce Wschodniej. Od każdego uczestnika badania bezpośrednio przed i po podróży trwającej od 1 tygodnia do 3 miesięcy pobrano próbkę stolca.

Zespół badawczy zastosował łącznie narzędzia do sekwencjonowania shotgun, metagenomiki funkcjonalnej oraz modelowania statystycznego w celu szczegółowej analizy rezystomu jelitowego osób badanych. Poprzez porównanie próbek pobranych przed i po podróży stwierdzono wzrost liczby genów oporności na antybiotyki po powrocie z podróży. Ponadto okazało się, że osoby wracające z Azji Południowo-Wschodniej nabyły więcej genów oporności niż podróżni powracający z innych kierunków.

56 genów oporności nabytych podczas podróży

Badacze stwierdzili nabycie w trakcie podróży 56 genów oporności (oraz utratę 4 genów), przy czym najczęściej występują geny kodujące białka odpowiedzialne za wypływ antybiotyków oraz modyfikację miejsca docelowego działania. Są wśród nich typowe, dobrze znane geny oporności (oporny na β-laktaminy bla_CTX-M, oporny na kolistynę mcr-1, warianty opornego na tetracykliny tetX i opornego na fluorochinolony qnr), a także inne, nigdy wcześniej nie zidentyfikowane. Autorzy stwierdzają, że 6 z 56 nabytych genów ma związek z konkretnym kierunkiem podróży. Z tych sześciu trzy wykryte u podróżnych przybywających z Azji Południowo-Wschodniej odpowiadają wariantom genu dfrA1 nadającego oporność na trimetoprym. Z kolei identyfikacja pewnej liczby mobilnych elementów genetycznych kształtujących się w pobliżu genów oporności może przyczynić się do nabycia dużej ilości genów oporności zaobserwowanych u badanych podróżujących to tego regionu.

Lepsze poznanie mechanizmów szerzenia się antybiotykooporności to również przedmiot działalności Biocodex Microbiota Foundation, która niedawno uruchomiła międzynarodowe stypendium 2022 przeznaczone na badania nad strukturą i funkcjonowaniem rezystomu jelitowego. Przygotowujemy wielodyscyplinarną, zbiorową odpowiedź na antybiotykooporność.

Gruźlica: choroba wysoce zakaźna, która dotyka ponad 10 milionów ludzi na całym świecie (sidenote: Tuberculosis_WHO Oct 2021 ) (WHO, 2021). Mimo że w krajach rozwiniętych liczba zachorowań spada dzięki szczepieniom, gruźlica nadal stanowi poważny problem w zakresie zdrowia publicznego. Szczególnie, że pandemia COVID-19 odwróciła wieloletnie światowe postępy w walce z gruźlicą: po raz pierwszy od ponad dekady liczba zgonów z powodu gruźlicy wzrosła, jak wynika z raportu za 2021 rok Światowej Organizacji Zdrowia (sidenote: Tuberculosis deaths rise for the first time in more than a decade due to the COVID-19 pandemic _WHO Oct 2021 ) (WHO). Ofiarą uboczną byłaby nasza mikrobiota jelitowa i płucna, mocno zaangażowana w tę infekcję.

Brak równowagi mikrobioty jelitowej 

Pierwszą mikrobiotą, która może zostać zaburzona, jest nasza flora jelitowa, która ściśle współpracuje z komórkami odpornościowymi przez całe życie. U chorych na gruźlicę mikrobiota jest słabej jakości: traci swoją różnorodność, jedne bakterie są słabiej obecne, inne bardziej obfite. Zaburzenia równowagi pewnych gatunków bakterii (dysbioza) mogą być nawet charakterystyczne dla poszczególnych etapów rozwoju choroby.

Co więcej, w świetle doświadczeń przeprowadzonych na zwierzętach wydaje się, że takie zaburzenia równowagi mikrobioty jelitowej zmniejszają skuteczność leków przeciwgruźliczych. Stąd, jeszcze niepotwierdzony pomysł, by przywrócić równowagę mikrobioty jelitowej za pomocą probiotyków i postbiotyków (sidenote: Postbiotyków preparat z nieożywionych mikroorganizmów i/lub ich składników, który przynosi korzyści zdrowotne gospodarzowi. Salminen S, Collado MC, Endo A, et al. The International Scientific Association of Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of postbiotics. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021 Sep;18(9):649-667. ) . Celem jest zwiększenie skuteczności leków przeciwgruźliczych, a także poprawa odporności pacjentów na bakterie wywołujące gruźlicę.

Siły osi jelito-płuca w infekcji

Mikrobiota jelitowa i płucna, choć znajdują się w osobnych miejscach, nie działają w izolacji. Te dwie mikrobioty ściśle się ze sobą komunikują, a ich różnorodność zmienia się jak w lustrzanym odbiciu: mikrobiota jelitowa bierze udział w odpowiedziach immunologicznych płuc, a infekcja płucna również wpływa na skład mikrobioty jelitowej.  

W związku z tym uznaje się, że nie tylko dwie mikrobioty, ale cała oś jelito-płuca odgrywa rolę w zakażeniu i leczeniu gruźlicy. Może to doprowadzić do nowego podejścia do leczenia.

Polecane przez naszą społeczność

Pacjentów z COVID-19 przyjmowanych do szpitala nie dzieli się już według wieku lub otyłości. W przyszłości punktem odniesienia może być pomiar liczebności dwóch gatunków bakterii w mikrobiocie jamy ustno-gardłowej, jest on bowiem bardziej wiarygodny. Tak przynajmniej wynika z prac niemieckiego zespołu, który badał tę mikrobiotę, odgrywającą centralną rolę w regulacji odporności gospodarza, homeostazy błony śluzowej i obrony przed patogenami. Jednak wcześniejsze badania okazały się niejednoznaczne. Wynika to bez wątpienia z faktu, że większość z nich koncentrowała się na pacjentach z ciężką postacią COVID-19, u których liczne czynniki zakłócające (antybiotyki, inwazyjna wentylacja mechaniczna itp.) mogły wpływać na różnorodność i skład mikrobioty, z której pobierano próbki.

Kiedy antybiotyki i wentylacja zaburzają mikrobiotę jamy ustno-gardłowej 

W tym przekrojowym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym (7 ośrodków niemieckich) dostosowano metodologię: mikrobiotę jamy ustno-gardłowej pobrano od 72 zdrowych dorosłych, 112 pacjentów cierpiących na infekcję inną niż SARS-CoV-2 (łagodne infekcje górnych dróg oddechowych lub ciężkie zapalenie płuc) oraz pacjentów z łagodnym (36), umiarkowanym (37) lub ciężkim (65) przebiegiem COVID-19. W sumie od 322 uczestników w wieku od 21 do 93 lat.

Wyniki? Antybiotyki o szerokim spektrum działania i inwazyjna wentylacja mechaniczna wydają się destabilizować mikrobiotę jamy ustno-gardłowej: utratę różnorodności i ciężką dysbiozę potwierdzono u pacjentów z COVID-19 przyjętych do szpitala z umiarkowaną lub ciężką postacią COVID-19 lub gdy próbka została pobrana podczas przedłużonej hospitalizacji.

Dwa gatunki bakterii pozwalają przewidzieć śmiertelność

Co najważniejsze, próbki pobrane wkrótce po przyjęciu do szpitala (tak, aby nie zostały zmienione przez opiekę szpitalną) wykazują zdolność przewidywana śmiertelności związanej z COVID-19 w szpitalu, zgodnie z modelami sztucznej inteligencji (uczenie automatyczne). Tak więc mniejsza liczebność dwóch rodzajów bakterii, Neisseria (a dokładniej gatunku Neisseria subflava) i Haemophilus (gatunki Haemophilus influenzeae, parainfluenzae i pittmaniae) silnie zwiększa ryzyko zgonu. Ten model predykcyjny okazuje się być bardziej wiarygodny niż modele oparte na zmiennych klinicznych, takich jak wiek, płeć czy otyłość. Mechanizmy zaangażowane w ten proces nie zostały jeszcze rozszyfrowane, ale bakterie te mogą regulować wrodzoną odpowiedź immunologiczną oraz produkcję cytokin.