Los trastornos del estado de ánimo se caracterizan por sentimientos de tristeza, impotencia, desesperanza o irritabilidad. Para prevenir y tratar mejor estos trastornos, la investigación científica se ha centrado, entre otras cosas, en la nutrición y en la microbiota intestinal, nuestro segundo cerebro. Ciertos alimentos, como el chocolate, pueden regular nuestro estado de ánimo, pero los resultados suelen ser controvertidos. Por primera vez, un ensayo clínico busca verificar y explicar los efectos positivos del chocolate negro en nuestro estado de ánimo. Abramos juntos la caja y te lo explicaremos.

Chocolate negro y buen humor: la prueba científica

Se asignaron al azar 48 adultos jóvenes sanos a tres grupos. Un tercio recibió 30 gramos diarios de chocolate negro con un 85 % de cacao. El segundo tercio recibió, en la misma proporción, chocolate 70 %. El tercer grupo, el de control, no recibió cacao. (sidenote: Shin JH, Kim CS, Cha L, et al. Consumption of 85% cocoa dark chocolate improves mood in association with gut microbial changes in healthy adults: a randomized controlled trial. J Nutr Biochem. 2021;99:108854. )

Después de tres semanas, los participantes que consumieron chocolate negro al 85 % al día lograron una reducción significativa de los sentimientos negativos en general, mientras que el grupo del 70% no mostró cambios significativos. Por tanto, los efectos del cacao en nuestro buen humor parecen depender de la dosis consumida. Ojo, aquí estamos hablando de cacao, ¡los bombones rellenos que comemos en Navidad contienen menos del 50 %!

Microbiota intestinal y chocolate: ¿un dulce pecado?

El estudio científico también ha podido demostrar que el chocolate negro al 85 % aumenta la diversidad de comunidades microbianas en el intestino. Para los autores, son los polifenoles que el cacao contiene en gran cantidad los que tienen un efecto positivo en la flora intestinal, frenando el crecimiento de bacterias patógenas y favoreciendo el desarrollo de las beneficiosas. Si el intestino y el chocolate parecen unirse para mejorar nuestra salud más que para empeorarla, la pregunta sigue siendo: ¿cómo se relaciona con nuestro buen humor? ¿No es el cerebro la torre de control de nuestras emociones?

Del intestino al cerebro: ¡una red de comunicación digna de Charlie y la fábrica de chocolate!

A través de la sangre o del sistema nervioso, los metabolitos producidos por las bacterias en la microbiota intestinal afectan al funcionamiento del cerebro y, a su vez, a nuestras emociones a través del eje intestino-cerebro. El estudio también muestra una relación entre un efecto positivo sobre el estado de ánimo y la presencia de ciertas bacterias beneficiosas al consumir chocolate negro al 85 %. En opinión de los autores, este efecto positivo estaría mediado por cambios en la diversidad y la proliferación de ciertas bacterias en la microbiota intestinal. Este estudio sugiere, por tanto, un efecto prebiótico (sidenote: Prebióticos Los prebióticos son fibras alimentarias específicas no digeribles que tienen efectos favorables sobre la salud. Los microorganismos beneficiosos de la microbiota del organismo los utilizan de manera selectiva . Los productos específicos que combinan probióticos y prebióticos se denominan simbióticos. Gibson GR, Hutkins R, Sanders ME, et al. Expert consensus document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14(8):491-502. Markowiak P, Śliżewska K. Effects of Probiotics, Prebiotics, and Synbiotics on Human Health. Nutrients. 2017;9(9):1021. ) del cacao sobre la diversidad de la microbiota intestinal y nos da una excusa para sucumbir con moderación a la tentación del chocolate...

Sabemos que: los medicamentos influyen en la microbiota intestinal. Pero, ¿sabía que también existen interacciones en sentido contrario? Esto puede llevar a un efecto positivo o negativo en la eficacia de los medicamentos. Las bacterias intestinales transforman químicamente la lovastatina y sulfasalazina en sus formas activas, mientras que el metabolismo bacteriano desactiva la digoxina. Recientemente, se ha informado de que más de 100 moléculas se ven afectadas por la microbiota intestinal en este sentido. Y, según los resultados de un equipo de investigación, los mecanismos implicados están lejos de limitarse a la biotransformación únicamente...

Biotransformación y, sobre todo, bioacumulación

El estudio en cuestión analizó las interacciones entre 25 cepas representativas de bacterias intestinales humanas y 15 fármacos (sidenote: 12 moléculas administradas por vía oral y 3 controles: digoxina (interacción muy específica con Eggerthella lenta), metronidazol y sulfasalazina, fármacos que se sabe que son metabolizados por varias bacterias intestinales ) . ¿Y los resultados? Los cultivos in vitro de 15*25 = 375 dúos bacteria-fármaco mostraron 70 interacciones bacteria-fármaco, incluidas 29 (18 especies, 7 fármacos) hasta ahora desconocidas. Más importante aún, solo 12 de estas 29 nuevas interacciones pueden explicarse por fenómenos de biotransformación. Todos los demás casos, es decir, 17 interacciones (14 especies, 4 fármacos), se basaban en la bioacumulación: las bacterias almacenan el fármaco en su célula sin modificarlo y, en la mayoría de los casos, sin afectar al crecimiento de las bacterias. Entre los fármacos exclusivamente bioacumulativos, destacamos la duloxetina (sidenote: Duloxetina antidepresivo inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina ) y el antidiabético rosiglitazona. Sin embargo, la bioacumulación no es sistemática: algunas moléculas (montelukast, roflumilast) pueden ser bioacumuladas por parte de determinadas especies bacterianas y biodegradadas por otras.

El caso de la duloxetina

Por ejemplo, el equipo examinó más de cerca la bioacumulación de duloxetina. Esto se une a numerosas enzimas bacterianas y modifica la secreción de metabolitos por parte de las bacterias en cuestión. Cuando se prueba en una comunidad microbiana de 4 especies bacterianas (sidenote: 4 especies bacterianas Bacteroides thetaiotaomicron, Eubacterium rectale, Lactobacillus gasseri, Ruminococcus ) que contienen bacterias tanto acumulativas como no acumulativas, la duloxetina altera significativamente la composición de la comunidad. Efectivamente, la bioacumulación de este fármaco conduce, además de al secuestro de determinadas bacterias por parte de este fármaco deletéreo, a la secreción de metabolitos por determinadas especies (Streptococcus salivarius) que servirán de sustrato nutritivo para otras (Eubacterium rectale), aumentando su proliferación ampliamente. Por tanto, los fármacos destinados a los seres humanos parecen capaces de modular las comunidades microbianas intestinales, no solo mediante inhibición directa, sino también mediante la creación de sinergias de alimentación cruzada. Los resultados se han confirmado en el modelo de Caenorhabditis elegans: las bacterias bioacumulativas reducen el efecto de la duloxetina sobre el movimiento de este gusano.

Los resultados de este estudio indican que la bioacumulación de fármacos dentro de las bacterias intestinales modificaría su disponibilidad y metabolismo bacteriano. Esto puede tener repercusiones individuales en la composición de la microbiota intestinal, pero también en la farmacocinética y en la respuesta al fármaco. Los autores sugieren investigar sistemáticamente las interacciones entre bacterias y medicamentos para estimar mejor los efectos secundarios.

¿Es la microbiota vaginal culpable de la dismenorrea?

^{Chen CX, Carpenter JS, Gao X, et al. Associations Between Dysmenorrhea Symptom Based Phenotypes and Vaginal Microbiome: A Pilot Study. Nurs Res 2021 [Epub ahead of print].}

En un estudio piloto –el primero que se centra en la relación entre la composición de la microbiota vaginal durante la menstruación y la intensidad del dolor menstrual– se clasificó a 20 mujeres en tres grupos en función del dolor que sentían durante el periodo: “dolor localizado leve”, “dolor localizado intenso”, o “dolores intensos múltiples y síntomas gastrointestinales”. Se analizó la microbiota vaginal en presencia o ausencia de menstruación . Los resultados mostraron que la composición de la microbiota vaginal variaba de forma significativa entre las mujeres, así como a lo largo del ciclo menstrual, pero que la composición durante la menstruación variaba aún más según la intensidad del dolor. En concreto, durante la menstruación, las mujeres que padecían una dismenorrea más intensa tenían una menor abundancia de lactobacilos y una mayor abundancia de bacterias potencialmente proinflamatorias.
Aunque con limitaciones en términos de tamaño, grupos de edad estudiados y diversidad étnica, este estudio piloto supone un primer paso hacia estudios más extensos sobre las asociaciones entre la intensidad del dolor durante la menstruación y la composición de la microbiota vaginal. Los investigadores plantean la hipótesis de que durante la menstruación se descompone el tejido endometrial, lo que libera compuestos (prostaglandinas) que pueden causar contracciones musculares uterinas y aumentar la sensibilidad, lo que contribuye al dolor menstrual. Es posible que ciertas bacterias de la microbiota vaginal promuevan la liberación de estos compuestos y de citocinas proinflamatorias que agraven los síntomas de la dismenorrea. Si se confirmaran estas hipótesis, el estudio piloto subrayaría la importancia de tener en cuenta las diferencias entre personas y la dinámica de la microbiota vaginal durante el ciclo menstrual.

Microbiota cervicovaginal: ¿un marcador de la infección persistente por el virus del papiloma (vph)?

^{Qingqing B, Jie Z, Songben Q, et al. Cervicovaginal microbiota dysbiosis correlates with HPV persistent infection. Microb Pathog 2020; 152: 104617.}

En este nuevo estudio, se analizó la microbiota cervicovaginal de 15 mujeres mediante la secuenciación del gen 16S del ARNr y se realizó un genotipado del VPH. En seis de las mujeres se observó una infección persistente (infección por el mismo tipo de VPH durante más de 12 meses), en cuatro se observó una infección transitoria (infección que desapareció en menos de 12 meses) y cinco dieron resultados negativos de VPH. En los tres grupos se observaron diferencias significativas en la composición de la microbiota cervicovaginal. En mujeres sanas o que tenían una infección transitoria, predominaba el género Lactobacillus, mientras que en mujeres con infección persistente había una microbiota cervicovaginal más diversa. Un análisis estadístico reveló que 36 bacterias estaban asociadas con el estado de infección transitoria o persistente, y que estas bacterias tenían el potencial de actuar como biomarcadores. Entre ellas, y en consonancia con estudios previos, los géneros Acinetobacter, Prevotella y Pseudomonas estaban correlacionados con una infección persistente. Por otro lado, Lactobacillus iners se relacionada con la infección transitoria. Las mujeres con infección persistente por VPH tenían concentraciones significativamente más elevadas de IL-6 y TNF-α en sus secreciones cervicales y un mayor número de linfocitos T reguladores y células supresoras derivadas de mieloides en sangre periférica. Los resultados de este estudio sugieren que los cambios en la microbiota cervicovaginal pueden estar relacionados con la infección persistente por VPH. Sin embargo, no se sabe si es la disbiosis la que causa la persistencia de la infección o bien lo contrario. A pesar de esto, la identificación de una firma microbiana para la infección persistente por VPH puede permitir un diagnóstico más temprano, lo que puede permitir una intervención más precoz para erradicar la infección y reducir la probabilidad de desarrollar lesiones cervicales malignas.

El trasplante de microbiota fecal y la suplementación con fibra para controlar el síndrome metabólico en personas obesas

^{Mocanu V, Zhang Z, Deehan EC, et al. Fecal microbial transplantation patients with severe obesity and metabolic syndrome: a randomized double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Nat Med 2021; 27: 1272 -9}

La obesidad y el síndrome metabólico (SM) son una de las mayores epidemias sanitarias del siglo XXI. El SM se asocia a un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares y de mortalidad general. Para confirmar el TMF como un tratamiento pragmático para la obesidad y el síndrome metabólico, se necesitan nuevas estrategias que utilicen métodos no invasivos de implantación en pacientes que padezcan disfunciones metabólicas. Los autores analizaron el TMF oral y la suplementación con fibras vegetales para mejorar la sensibilidad a la insulina. En este ensayo aleatorizado, en doble ciego, de fase II, se distribuyeron aleatoriamente 70 pacientes gravemente obsesos con SM en cuatro grupos. El 1er y el 2o grupo recibieron una dosis única de TMF encapsulado seguido de un suplemento de fibra de alta fermentación (AF) o de baja fermentación (BF) durante 6 semanas, respectivamente. El 3er y el 4o grupo recibieron placebo y suplementación AF o BF. El principal resultado fue la evaluación de los cambios en la sensibilidad a la insulina entre el valor de referencia y después de 6 semanas de tratamiento mediante la evaluación del modelo homeostático (HOMA2-IR/IS). No se observaron efectos adversos graves durante la intervención. Después de 6 semanas, la sensibilidad a la insulina mejoró solo en el grupo TMF-BF y los niveles de insulina también mejoraron, pero la glucemia en ayunas, la glucohemoglobina y los valores antropométricos no variaron. El TMF aumentó la riqueza microbiana del intestino, y el cambio fue más notable en el grupo TMF-BF. Phascolarcobacterium, Bacteroides stercoris y B. caccae se asociaron con el HOMA2-IR y la sensibilidad a la insulina, que podrán utilizarse en futuros tratamientos.

Microbiota intestinal, defensa epitelial y meningitis bacteriana neonatal

^{Travier L, Alonso M, Andronico A, et al. Neonatal susceptibility to meningitis results from the immaturity of epithelial barriers and gut microbiota. Cell Rep 2021; 35(13): 109319.}

El estreptococo del grupo B (SGB) es una de las principales causas de meningitis, neumonía y sepsis en bebés, y el 68% de las meningitis neonatales por SGB son infecciones de inicio tardío (que aparecen entre 7 días y 3 meses después del nacimiento). Esta infección puede ser el resultado de una colonización intestinal por SGB transmitida de madre a hijo durante el preparto o en el posparto. Los autores estudiaron en ratones las razones de una susceptibilidad neonatal al SGB y observaron que estaba asociada a factores dependientes/independientes de la microbiota intestinal así como a la edad. La microbiota intestinal madura resiste a la colonización por SGB, refuerza la función de barrera intestinal limitando la invasión por SGB y desempeña una función primordial en la maduración del sistema inmunitario. En el intestino neonatal, la actividad de la vía Wnt dependiente de la edad en los epitelios intestinales y del plexo coroideo favorece la traslocación debido a la menor polarización de las uniones célula-célula. Es más, la inmadurez de la microbiota intestinal se asocia a una menor resistencia a la colonización por SGB y una mayor permeabilidad de la barrera vascular-intestinal, lo que favorece la bacteriemia. Los autores sugieren que la maduración de la microbiota neonatal con probióticos y/o prebióticos puede ayudar a prevenir la meningitis bacteriana neonatal.

Microbiota, estrés y comportamiento social

^{Wu WL, Adame MD, Liou CW, et al. Microbiota regulate social behavior via stress response neurons in the brain. Nature 2021; 595(7867): 409-14.}

El eje microbiota-intestino-cerebro (EMIC) es un sistema de comunicación bidireccional que vincula la microbiota intestinal y el cerebro. El EMIC modula comportamientos tales como la sociabilidad y la ansiedad en ratones, aunque los mecanismos subyacentes aún se desconocen. En este artículo, se observó una menor actividad social en los ratones tratados con antibióticos y en los ratones axénicos, asociada a un aumento de los niveles de corticosterona. Esta hormona del estrés se produce por la activación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA). El trasplante de bacterias intestinales de ratones donantes libres de patógenos específicos corrigió la actividad social y redujo el nivel de corticosterona. Los receptores de glucocorticoides del hipotálamo eran reguladores negativos del eje HHA. Estos receptores regulaban los niveles de corticosterona y los comportamientos sociales, y ambas funciones estaban reguladas por la microbiota intestinal. En ratones tratados con antibióticos, la ablación genética de los receptores de glucocorticoides o la inactivación quimiogenética de las neuronas que producen la hormona liberadora de la corticotropina (CRH) provocan la corrección del comportamiento social.

La activación de las neuronas que expresan receptores de CRH y de glucocorticoides provocó alteraciones en el comportamiento social de los ratones que tenían una microbiota normal, lo que indica una vía neurológica que regula el comportamiento social. Por último, las bacterias sensibles a la neomicina, como Enterococcus faecalis, actúan como mediadoras del comportamiento social. Estos resultados sugieren que hay bacterias específicas que previenen la reacción de estrés hiperactivo atenuando la producción de corticosterona producida por el eje HHA. La detección de la vía neurológica que actúa como mediadora entre las señales del intestino y el cerebro podría permitir procedimientos que modulen los trastornos del comportamiento social.

Microbiota intestinal e infar to cerebral

^{Zhu W, Romano KA, Li L, et al. Gut microbes impact stroke severity via trimethylamine N-oxide pathway. Cell Host Microbe 2021; 29(7): 1199-1208.e5.}

Ciertos estudios clínicos han observado que el metabolito circulante derivado de la microbiota intestinal, el N-óxido de trimetilamina (TMAO), está asociado a infartos cerebrales. Sin embargo, no se sabe con certeza que haya una implicación directa de la microbiota intestinal en las enfermedades cerebrovasculares (incluyendo los infartos). La TMAO circulante se genera por el metabolismo microbiano de los precursores que contienen TMA, como la colina, que suele estar enriquecida en la alimentación occidental. Sirviéndose de modelos de infarto en roedores, los autores investigaron si la microbiota intestinal en general o la TMAO o un gen cutC de la microbiota intestinal en funcionamiento (el gen c de utilización de la colina cataliza la transformación de la colina en TMA) puede influir en la gravedad del infarto. Se colonizó a ratones axénicos con microbiota intestinal humana de pacientes con niveles séricos altos o bajos de TMAO seguidos de una lesión de infarto experimental. Los autores demostraron que la gravedad del accidente cerebrovascular era transmisible, y que los niveles de TMAO se relacionaban entre sí con la gravedad del accidente cerebrovascular. Los taxones bacterianos intestinales específicos se correlacionaban de forma positiva con niveles altos de TMAO, y el tamaño del infarto cerebral con la colina alimentaria. El gen cutC de las bacterias intestinales aumenta los niveles de TMAO del anfitrión, el tamaño del infarto cerebral y de las deficiencias funcionales.
En resumen, la microbiota intestinal, con la vía colina-TMAO, aumenta la gravedad del infarto y empeora el resultado funcional. La alimentación occidental (y un régimen rico en carne roja) contiene precursores de TMA, y se ha asociado al riesgo de infarto. Las intervenciones alimentarias en pacientes con alto riesgo de accidente cerebrovascular merecen una mayor investigación. La actividad cutC es un factor clave para la gravedad del infarto y la vía TMAO podría ser un posible objetivo en la prevención o el tratamiento de este tipo de accidentes.

La microbiota intestinal como objetivo en el SII

El doctor Gerard Clark, centrado en la interacción y la función de la microbiota en el SII, explicó en su presentación que la microbiota regula el dolor visceral en ratones. Los animales axénicos tienen una respuesta exagerada al estrés, y los probióticos reducen los niveles de cortisona provocados por el estrés. Existen numerosos mecanismos que explican esta interacción, uno de los cuales es la serotonina. El doctor Clark presentó un trabajo de Marco Constante que demuestra que la microbiota de pacientes con SII y con ansiedad concomitante provoca tanto una disfunción gastrointestinal como un comportamiento ansioso en los animales receptores. Esta situación abre la puerta a utilizar prebióticos, probióticos y alimentos fermentados como psicobióticos (es decir, probióticos con efectos en el sistema nervioso central) para combatir los síntomas del SII y las condiciones psiquiátricas asociadas al SII [1].

El resistoma en la erradicación de Helicobacter pylori

Como sabemos, la resistencia a los antimicrobianos es un motivo de preocupación, y la microbiota intestinal es un reservorio de genes de resistencia a los antimicrobianos. En estudios anteriores, el régimen y los alimentos que ofrecen beneficios para la salud más allá de su valor nutricional -conocidos como alimentos funcionales- modifican el resistoma intestinal con resultados prometedores. Se ha observado que ciertas cepas probióticas específicas reducen la abundancia de bacterias multirresistentes. En Quito, Ecuador, la doctora Cifuentes y su grupo compararon el resistoma fecal de pacientes tratados frente a H. pylori (terapia triple) con y sin cepa probiótica específica añadida al tratamiento. Demostraron que la adición de una cepa probiótica específica reduce la presencia de genes de resistencia antimicrobiana; el mecanismo responsable es la modulación de la microbiota intestinal y del sistema inmunitario y la producción de ácidos grasos con propiedades antimicrobianas e inhibidoras de la conjugación [2].

¿Podemos prevenir la enfermedad inflamatoria intestinal actuando sobre la microbiota intestinal?

La profesora Marla Dubinsky dio una conferencia que intentaba dar respuesta a esta pregunta. Se ha observado un aumento de la incidencia de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) en niños muy pequeños y un aumento de la incidencia en la 2.a generación de inmigrantes procedentes de zonas con incidencia de EII de baja a alta, probablemente relacionado con cambios en la microbiota intestinal; existen pruebas de la función que desempeña la microbiota intestinal en la génesis de la EII, como el estudio MECONIUM realizado por Torres J et al., en el que muestran que bebés de madres con EII tienen una microbiota diferente de la de niños sanos. Por otro lado, la alimentación desempeña una función particular en la EII, en concreto, mediante la modulación de la microbiota; la alimentación occidental es proinflamatoria, con menor presencia de Prevotella spp; este cambio lleva a un aumento de endotoxinas. En conclusión, en el futuro y gracias a los avances tecnológicos, podremos distinguir poblaciones específicas de microbiota y prevenir la EII sin efectos adversos [3].

El profesor Fergus Shanahan (University College Cork, APC Microbiome Ireland) presentó el concepto de «microbioma social » que incluye factores que promueven la transmisión y el intercambio de microbios a través de redes sociales humanas [1]. Hizo hincapié en el hecho de que las consecuencias de las influencias sociales en el microbioma quizá son más evidentes en personas mayores. La soledad, la vida en el interior, la asistencia institucional y la pérdida de contacto humano –que aumentaron durante la COVID-19– son algunos de los factores que conducen a un deterioro de la salud del microbioma con la edad. Insistió en la necesidad de investigar en profundidad el estilo de vida y las influencias ambientales en el microbioma, y observó que la mayor parte de la variabilidad del microbioma humano sigue sin explicarse.

Seguidamente, el profesor Martin Blaser (Rutgers University, NK, EE. UU.) explicó las influencias conocidas en la composición del microbioma humano, e ilustró su innovadora investigación sobre los efectos adversos de los antibióticos. La pérdida progresiva de microbios ancestrales se ha venido produciendo desde que se introdujeron los antibióticos [2]. Esto se ha asociado con un aumento de la frecuencia de enfermedades crónicas no transmisibles, como los trastornos inmunitarios y metabólicos. Aunque aún no se ha demostrado la naturaleza causal de estas asociaciones, el profesor Blaser revisó su propio trabajo experimental en el que aporta una prueba clara de los efectos adversos permanentes, duraderos e incluso transgeneracionales de los antibióticos sobre el microbioma y la salud del anfitrión.

El profesor Francisco Guarner (Instituto de Investigación Vall d’Hebron, Barcelona, España) mostró cómo los microbios intestinales moldean las respuestas inmunitarias sistémicas y de las mucosas y, en concreto, cómo un microbioma intestinal sano favorece respuestas tolerogénicas del anfitrión, en lugar de inmunogénicas. Señaló que la importancia clínica de este aspecto se demuestra por el impacto que tiene la microbiota en las respuestas a la inmunoterapia en pacientes con cáncer y cómo los antibióticos pueden alterar la inmunidad a las vacunas [3]. Además, el profesor Guarner explicó la influencia de ciertos probióticos en las respuestas inmunitarias del anfitrión.

Durante el debate, los ponentes insistieron en la importancia clínica de conservar la biodiversidad en el intestino. Además de limitar el uso indiscriminado de antibióticos de amplio espectro, se destacó la función de la diversidad en la alimentación como una medida personal sencilla para conservar la diversidad del microbioma intestinal. Hubo consenso en que la modulación terapéutica de la microbiota es una expectativa realista. Mientras que las promesas de la ciencia del microbioma son vastas, sigue habiendo cantidad de lagunas en su conocimiento [4]. Incógnitas como las consecuencias a largo plazo del distanciamiento social representan oportunidades para explorar la importancia del microbioma en la salud y la enfermedad en todos los sectores de la sociedad.

¿Qué se sabe ya sobre este tema?

El número de niños con alergias alimentarias aumenta con rapidez, y actualmente representa el 28% de los niños americanos de entre 1 y 5 años. Es posible que el desarrollo de la microbiota intestinal (MI) durante los primeros meses de vida esté implicada en esta sensibilización a los alérgenos alimentarios [2]. Numerosos factores influyen en el establecimiento de la MI, como el tipo de parto (por cesárea o vaginal), el tipo de lactancia (materna o de fórmula) y la utilización de antibióticos [3, 4]. Un estudio reciente ha demostrado que la estructura de la MI varía también significativamente entre distintos grupos étnicos [5].

Además, la transferencia de MI de niños sanos a ratones protege a estos últimos de la alergia a proteínas de la leche de vaca. Una MI deficiente en lactantes jóvenes y un alto nivel de Enterobacteriaceae/Bacteroidaceae (E/B) en lactantes jóvenes y mayores son factores predictivos de sensibilización a los alérgenos alimentarios [6].

¿Cuáles son los principales resultados aportados por este estudio?

El estudio incluyó a 1422 niños de la cohorte Canadian Healthy Infant Longitudinal Development (CHILD por sus siglas en inglés), a quienes se realizaron pruebas intraepidérmicas (neumoalérgenos y alérgenos alimentarios) a la edad de 1 y 3 años. Se tomaron muestras de heces tempranas (3,5 ± 0,9 meses) y tardías (12,2 ± 0,3 meses).

La prevalencia de la atopia fue del 12% al año y del 12,8% a los 3 años, con un 9,5% y un 5,8% de sensibilización alimentaria y un 3,3% y un 10,1% de sensibilización a los neumoalérgenos al año y a los 3 años respectivamente.

La MI tardía presentaba una diversidad beta y una variabilidad entre individuos inferiores a las de la MI temprana (p < 0,001). La MI tardía era rica en Bacteroides, Faecalibacterium, Lachnospira, Prevotella, Lachnospiraceae sin clasificar y Clostridiales sin clasificar, pero pobre en Clostridium, Veillonella, Bifidobacterium y Enterobacteriaceae sin clasificar. El análisis de los componentes principales permitió individualizar 2 agrupaciones (C1 et C2, Figura 1). C1 estaba compuesta por un 75,5% de muestras tempranas y C2 por un 63,7% de muestras tardías, las muestras tempranas y tardías de los niños nacidos por parto vaginal sin profilaxis antibiótica durante el parto eran de tipo C2, dominadas por el género Bacteroides (Figura 2).

Los autores determinaron 4 trayectorias en función del tipo de agrupación temprana y tardía: C1-C1, C1-C2, C2-C1 y C2-C2. La trayectoria C1-C1 es más frecuente en lactantes asiáticos que en caucásicos (p < 0,05), así como en niños con riesgo atópico, frente a la trayectoria C2-C2 (OR 1,9; IC 95% 1,15-3,14) o C1-C2 (OR 2,38; IC 95% 1,43-3,96). Los lactantes con trayectoria C1-C1 tenían el doble de riesgo de sensibilización alimentaria a los 3 años que los de la trayectoria C2-C2 (OR 2,34; IC 95% 1,20-4,56) y C1-C2 (OR 2,60; IC 95% 1,33-5,09), en concreto a los cacahuetes (frente a C2-C2 = OR 2,82; IC 95% 1,13-6,01 y frente a C1-C2 = OR 2,01; IC 95% 0,85-4,78) (Figura 3). Los niños que no adquirieron sensibilización a los cacahuetes a los 3 años tenían un nivel más elevado de Bacteroides (p = 0,044), más bajo de Enterobacteriaceae sin clasificar (p = 0,001) y una relación E/B más baja (p = 0,013) de forma persistente a lo largo de la infancia.

La trayectoria C1-C1 de la MI actuó como mediadora del riesgo de sensibilización alimentaria y a los cacahuetes en niños de origen asiático. La asociación era fuerte incluso para los cacahuetes (OR 7,87; IC 95%: 2,75-22,55). Los lactantes de trayectoria C1-C1 presentaban colonización de C. difficile más a menudo; estos mismos niños, con la doble característica C1-C1 y colonizados con C. difficile, tenían un mayor riesgo de sensibilización alimentaria (OR 5,69; IC 95% 1,62-19,99) y a los cacahuetes (OR 5,89; IC 95% 1,16-29,87).

Por último, la microbiota de la trayectoria C1-C1 presentaba un déficit en el metabolismo de los esfingolípidos y de las funciones relacionadas con la biosíntesis de los glucoesfingolípidos.

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?

Este estudio permite plantearse perspectivas terapéuticas dirigidas a la MI en la alergia alimentaria de los lactantes, bien como medida preventiva, bien como medida terapéutica.

¿Qué se sabe ya sobre este tema?

La relación entre la alimentación y la microbiota en personas se ha demostrado de muchas maneras, en concreto, por la correlación entre los hábitos alimenticios y la diversidad o composición de la microbiota [2]. Por otro lado, los cambios a corto plazo en el régimen alimenticio modifican rápidamente la microbiota intestinal humana [3]. Dado que la microbiota es un importante actor en la biología humana, su manipulación, en particular mediante intervenciones nutricionales, podría ser un método eficaz para modificar diversos aspectos de la salud. Una cuestión fundamental es saber si se pueden emitir recomendaciones alimenticias generales (y no personalizadas) a partir de las interacciones microbiota- anfitrión existentes para mejorar la salud de la población. Existen numerosas enfermedades crónicas no transmisibles, cuya incidencia aumenta rápidamente con la industrialización, que están relacionadas con una inflamación crónica. Del mismo modo, las modificaciones de la microbiota intestinal relacionadas con la industrialización están bien documentadas. Dada la influencia de la microbiota en el estado inflamatorio, es fácil imaginar que un régimen alimenticio dirigido a la microbiota podría mitigar la inflamación generalizada. Un gran número de publicaciones respalda el efecto de la fibra en la salud, en concreto, gracias a la estimulación de la diversidad de la microbiota y al efecto positivo de los ácidos grasos de cadena corta, que son un producto de su fermentación por la microbiota. El enriquecimiento del régimen alimenticio con fibra repercute en la microbiota y mejora los marcadores de salud [4]. Estos resultados, y el consumo insuficiente de fibra en la alimentación occidental media sugieren que el aporte de fibra podría ser una forma de modular el sistema inmunitario humano a través de la microbiota. Varios informes sugieren que es posible que los alimentos fermentados como la kombucha, el yogurt y el kimchi sean beneficiosos para la salud, en concreto para mantener el peso y disminuir el riesgo de diabetes, de cáncer y de enfermedades cardiovasculares [5].

¿Cuáles son los principales resultados aportados por este estudio?

Con el fin de examinar el efecto de la alimentación en el microbioma y el sistema inmunitario, se seleccionaron adultos sanos para participar en una intervención dietética de 10 semanas (18 personas por grupo). Los participantes siguieron un régimen rico en fibra (de media, un aumento de 21,5 ± 8,0 g por día a 45,1 ± 10,7 g por día) o un régimen rico en alimentos fermentados (de media, un aumento de 0,4 ± 0,6 a 6,3 ± 2,9 porciones por día). Sorprendentemente, el régimen rico en fibra no aumentó la diversidad de la microbiota (Figura 1A), quizá debido a una capacidad insuficiente de la microbiota de los participantes para degradar los glúcidos. En cambio, se observó un aumento de la abundancia de las enzimas de degradación de los glúcidos vegetales. Se observó una disminución de los ácidos grasos de cadena ramificada (ácido isobutírico, isovalérico y valérico), pero no fue posible determinar si se debía a una modificación funcional de la microbiota o a la disminución del consumo de lácteos y de carne de vacuno, que contienen altos niveles de estas moléculas. Además, se observó un efecto del régimen en el perfil inmunitario, que dependía de la microbiota previa de los participantes.

A diferencia del régimen rico en fibra, el régimen rico en alimentos fermentados produjo un aumento de la diversidad de la microbiota (Figura 1B). Este aumento no se asoció principalmente a una colonización de las bacterias probióticas consumidas, sino más bien a la adquisición de bacterias nuevas o a la expansión de ciertas bacterias endógenas. Por último, el consumo de alimentos fermentados condujo a una reducción del nivel inflamatorio general, con la disminución de varias citocinas, quimiocinas y otras proteínas séricas inflamatorias, como la interleucina (IL)-6, la IL-10 y la IL-12b.

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?

Este estudio demuestra que la alimentación tiene importantes efectos en la microbiota intestinal y la fisiología del anfitrión, lo que confirma su influencia en la salud y su potencial función en la prevención de enfermedades. Una alimentación rica en fibra y una enriquecida con alimentos fermentados tienen efectos muy diferentes. Una mejor definición de los efectos de la alimentación en la microbiota y la fisiología del anfitrión permitirá seguir estrategias preventivas o terapéuticas a escala de la población, pero también a un nivel individual.

Eficacia de la vacuna contra el sars-cov-2

Las vacunas se administran para desafiar tanto al sistema inmunitario innato como al adaptativo. Un biomarcador común de una inmunidad duradera y de la protección contra el SARS-CoV-2 son las respuestas de los anticuerpos. Por razones aún poco comprendidas, las respuestas de los anticuerpos a la vacunación contra el SARS-CoV-2 varían en gran medida entre distintas personas [1]. Según los resultados de ensayos clínicos, la eficacia de las vacunas aprobadas contra el SARSCoV- 2 varía entre el 60 y el 92% frente a las cepas originales del SARS-CoV-2, pero la protección conseguida por la vacuna contra otras variantes del SARS-CoV-2 más preocupantes (es decir, alfa, beta, delta y gamma) parece ser menor [2]. La heterogeneidad entre respuestas vacunales de diferentes personas, la eficacia reducida de las vacunas frente a variantes preocupantes y la posible disminución de la eficacia a lo largo del tiempo ponen en peligro los esfuerzos continuos para controlar la propagación del SARS-CoV-2. Por consiguiente, es fundamental llegar a una mejor comprensión de los factores que provocan las variaciones en la eficacia de la vacuna contra el SARS-CoV-2 a corto y largo plazo.

Factores que afectan a la capacidad inmunógena de las vacunas

Puesto que todo el mundo recibe la misma dosis de vacuna estandarizada, pero las respuestas inmunitarias varían fuertemente, es muy probable que haya otros factores, además del tipo de vacuna, que influyan en su eficacia. Cada vez se dan más pruebas que sugieren que factores como la edad, las enfermedades crónicas, los malos hábitos de salud, la depresión y el estrés influyen en la capacidad del sistema inmunitario para responder a las vacunas (Figura 1) [3-5]. Estos hallazgos se han demostrado en numerosos tipos de vacunas, por lo que es probable que se puedan trasladar a vacunas contra el SARS-CoV-2. Curiosamente, se ha observado que la mayoría de factores mencionados anteriormente influyen también en la composición y la capacidad funcional del microbioma intestinal. Por lo tanto, es verosímil que la disbiosis del microbioma intestinal causada por factores del anfitrión pueda verse implicada en las distintas respuestas observadas a la vacuna.

¿Actuar sobre el microbioma intestinal para mejorar la eficacia de las vacunas?

El microbioma intestinal se compone de un conjunto de bacterias, hongos, virus y arqueas que residen en el tracto gastrointestinal y que han evolucionado junto con su anfitrión a lo largo del tiempo. Estos microbios desempeñan multitud de funciones importantes, como la regulación de las respuestas inmunitarias locales y sistémicas. Curiosamente, ciertos perfiles de la microbiota intestinal (por ejemplo una mayor abundancia de Actinobacterias, Clostridium clúster XI y Proteobacterias) se han asociado con una mayor capacidad inmunógena de las vacunas frente a infecciones virales como el VIH, la gripe y el rotavirus [6-8]. Un estudio reciente observó que una alteración específica del microbioma intestinal causada por antibióticos (por ejemplo una disbiosis) provocó un deterioro de la neutralización de los anticuerpos generados por la vacuna contra la gripe, además de un menor número de respuestas de anticuerpos generados por esta vacuna [9]. Otro estudio, que utilizó un tratamiento con antibióticos y con ratones axénicos, demostró que la detección de un componente de la motilidad bacteriana (flagelina) por parte de un receptor que se encuentra en las células inmunitarias (receptor tipo Toll 5 [TLR5]) era necesaria para conseguir una respuesta sólida a la vacuna [8]. Este estudio y otros similares [10] aportan pruebas sobre la relevante función que desempeña la microbiota intestinal en la eficacia de las vacunas (Figura 1). Sin embargo, no existen estudios hasta la fecha que hayan investigado el impacto de la microbiota en la eficacia de la vacuna contra el SARS-CoV-2. Por lo tanto, es crucial que se lleven a cabo investigaciones en el futuro para determinar si firmas específicas de la microbiota intestinal afectan a la eficacia de la vacuna contra el SARSCoV- 2. Además, las terapias dirigidas al microbioma, es decir, los prebióticos y los probióticos [11] podrían utilizarse como adyuvantes vacunales (es decir, un agente utilizado para acelerar, mejorar y/o prolongar las respuestas inmunitarias específicas de los anticuerpos) para potenciar la capacidad inmunógena de la vacuna contra el SARS-CoV-2. En concreto, se ha demostrado que la administración intranasal de bacterias del ácido láctico (por ejemplo Bifidobacterium y Lactobacillus) mejoran la resistencia a las infecciones virales y mejoran la eficacia de la vacuna contra la gripe [12, 13], por lo que la administración oral de bacterias vivas (probióticos) podría potenciar respuestas inmunitarias específicas a las vacunas si se administran junto con vacunas contra el SARS-CoV-2.