Но они также оказывают пагубное воздействие на микробиоту:

• антибиотикоиндуцированный дисбиоз, который имеет как краткосрочные, так и долгосрочные последствия для здоровья;

• специфичный для макроорганизма пул генов резистентности к противомикробным препаратам и организмов, развивающихся в результате нерационального или избыточного применения антибиотиков.

Это указывает на необходимость осторожного и более рационального применения антибиотиков

ЧТО ДЕЛАТЬ?

Для профилактики дисбиоза:

• перейдите на более разнообразную диету с высоким содержанием клетчатки — диета оказывает значительное влияние на состав кишечной микробиоты;⁵
• используйте пробиотики⁵ — при приеме в достаточном количестве эти живые микроорганизмы (дрожжи или бактерии) при- носят пользу здоровью макроорганизма;⁷
• используйте пребиотики — субстрат, который избирательно используют микроорганизмы-симбиоты, приносящие пользу здоровью⁸.

Для восстановления функциональности дисбиотической микробиоты:

• используйте пробиотики⁶ (грибы или бактерии);
• рассмотрите возможность трансплантации фекальной микробиоты (только для лечения рецидивирующей инфекции, вызванной Clostridioides difficile)⁹.

Для борьбы с резистентностью к противомикробным препаратам:

• оцените возможность фаготерапии¹⁰ — фаги, естественные «хищники» бактерий, использовали для лечения бактериальных инфекций до появления антибиотиков;
• исследуйте CRISPR-Cas9¹¹ — эти «молекулярные ножницы» можно использовать для внесения правок в гены;
• рассмотрите лечение на основе наноматериалов¹² — физические свойства некоторых наноматериалов наделяют их способностью воздействовать на биопленки.

Исторически легкие здоровых людей считали стерильными; микробиота нижних дыхательных путей (от гортани до альвеол)¹ описана лишь недавно^2,3. Наряду с вирусными и грибковыми сообществами в здоровой микробиоте легких доминируют шесть типов бактерий: Firmicutes, Bacteroidetes, Fusobacteria, Proteobacteria, Acidobacteria и Actinobacteria^1,2,4.

“В западных популяциях лечение инфекций легких является основным фактором резистентности к антибиотикам⁴.”

ПОТЕРЯ РАЗНООБРАЗИЯ МИКРОБИОТЫ ЛЕГКИХ

Дисбиоз наблюдается при ряде респираторных заболеваний, включая инфекции легких, бронхиальную астму, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) и муковисцидоз (МВ)^5,6. При этом непосредственное действие антибиотиков на микробиоту легких изучали лишь в небольшом количестве исследований. Недавнее исследование показало, что лечение азитромицином уменьшает бактериальное разнообразие у пациентов с персистирующей неконтролируемой бронхиальной астмой,¹ а его клиническая польза остается спорной^1,7,8. Лечение азитромицином уменьшает альфа-разнообразие у пациентов с ХОБЛ¹. У людей с МВ антибиотики, по-видимому, являются основными факторами уменьшения разнообразия микробиоты дыхательных путей⁵.

ПРОКЛЯТИЕ АНТИБИОТИКОВ ШИРОКОГО СПЕКТРА ДЕЙСТВИЯ

Хотя известно, что нерациональное применение антибиотиков приводит к появлению и селекции устойчивых бактерий, при легочных инфекциях всё еще широко проводят антибиотикопрофилактику в отсутствие микробиологического диагноза⁴. 4 из 12 резистентных к антибиотикам «приоритетных возбудителей», обозначенных ВОЗ, поражают легкие: P. aeruginosa, S. pneumoniae, H. influenzae и S. aureus.^4,9 В научном сообществе существует консенсус, что ключевым путем минимизации резистентности к противомикробным препаратам является ра- ционализация терапии инфекций легких^4,10,11.

То, что обычно называют «микробиотой ушей, носа и горла», на самом деле является несколькими отдельными микробиотами, а не одной. На эти различные микробиоты антибиотики могут действовать индивидуально, от полости рта до глотки, а также внутри околоносовых пазух и даже в среднем ухе. Этот раздел в основном посвящен влиянию антибиотиков на микробиоту верхних дыхательных путей (ВДП), то есть классическому примеру из учебника: микробиота ВДП, по-видимому, является одной из гарантий здоровья ушей, но ей угрожают антибиотики, особенно назначаемые по поводу острого среднего отита.

МИКРОБИОТА ВДП — СОЮЗНИК ЗДОРОВЬЯ УШЕЙ

ВДП колонизируются различными комменсалами (Dolosigranulum Corynebacterium, Staphylococcus, Moraxella, Streptococcus) сразу после рождения. Растущий объем данных указывает, что большая относительная численность видов-комменсалов (Dolosigranulum spp. и Corynebacterium spp.), а также большее разнообразие носоглоточной микробиоты¹ сопряжены с более низкой часто- той колонизации ВДП Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis^2,3 — тремя отопатогенами, вызывающими острый средний отит (ОСО).

АНТИБИОТИКОТЕРАПИЯ: ВЫСОКИЙ РИСК ПРИ МИНИМАЛЬНОЙ ПОЛЬЗЕ

Применение антибиотиков влияет на микробиоту ушей, горла и носа, уменьшая количество защитных видов и увеличивая количество грамотрицательных бактерий (Burkholderia spp., Enterobacteriaceae, Comamonadaceae, Bradyrhizobiaceae)^4,5, а также S. pneumoniae, H. influenzae и М. catarrhalis.⁵ В результате приобретения резистентности к противомикробным препаратам эти бактерии, которые в ином случае не могли бы успешно конкурировать в данной нише, получают возможность размножаться во время лечения до такой степени, которая может сделать их патогенными⁶. Кроме того, считается, что антибиотики малополезны в большинстве случаев ОСО у детей (основная причина назначения антибиотиков у детей)⁷ и других инфекций ВДП (фарингиты или простуда)^7,8, ввиду частого небактериального характера этих состояний: 60-90% детей с ООС выздоравливают без антибио- тиков^9,10. Наконец, антибиотики приводят к дисбиозу кишечника, который может проявляться такими побочными эффектами, как антибиотикоассоциированная диарея^3,11 (см. раздел PPXX о кишечной микробиоте).

Микробиота кожи человека, которую долгое время считали в основном источником инфекции, в настоящее время признана важным фактором сохранения и поддержания здоровья организма¹. Способствуя иммунной защите, iона играет ключевую роль в восстановлении тканей и выполнении барьерных функций, подавляя колонизацию или инфицирование условно-патогенными микроорганизмами².

КАЖДОМУ УЧАСТКУ КОЖИ — СВОЯ МИКРОБИОТА

Микробиота кожи служит прибежищем миллионов бактерий, а также грибов и вирусов. Corynebacterium, Cutibacterium (ранее известные как Propionibacterium), Staphylococcus, Micrococcus, Actinomyces, Streptococcus и Prevotella являются наиболее распространенными родами бактерий на коже человека³. Однако, относительное обилие таксонов бактерий в значительной степени зависит от местной микросреды рассматриваемого участка кожи и особенно от его физиологических характеристик, то есть от того, является ли он сальным, влажным или сухим. Следовательно, липофильные виды Cutibacterium преобладают на сальных участках, в то время как виды Staphylococcus и Corynebacterium особенно многочисленны на влажных⁴.

ОТ ФИЗИОЛОГИИ К ПАТОЛОГИИ: АМБИВАЛЕНТНАЯ РОЛЬ C. ACNES

Факультативный анаэроб C. acnes является одним из наиболее распространенных бактериальных видов в микробиоме кожи. Он участвует в развитии акне — хронического воспалительного заболевания кожи со сложным патогенезом⁵. В отличие от прежних представлений, недавние исследования показывают, что гиперпролиферация C. acnes — не единственный фактор в возникновении акне⁶. Действительно, акне вызывают потеря баланса между различными штаммами C. acnes вместе с дисбиозом микробиоты кожи⁶. Более того, взаимодействие между S. epidermidis и C. acnes имеет решающее значение в регуляции гомеостаза кожи: S. epidermidis подавляет рост C. acnes и воспаление кожи. В свою очередь C. acnes путем секреции пропионовой кислоты, которая участвует в поддержании кислых значений рН пилосебацейных фолликулов, ингибирует развитие S. epidermidis. Malassezia, наиболее распространенный грибок кожи, также играть роль в развитии рефрактерных форм акне за счет рекрутинга иммунных клеток, хотя его роль требует дополнительного изучения⁶.

ЛЕЧЕНИЕ АКНЕ — ВАЖНЫЙ ИСТОЧНИК АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТИ

Несмотря на регулярное использование, местных и пероральных антибиотиков для лечения акне, они вызывают несколько проблем. Первой проблемой, акцентируемой экспертами, является нарушение микробиоты кожи, хотя точных данных по этому вопросу пока мало. Недавнее про- дольное исследование сравнивало микробиоту щек 20 пациентов с акне до и после шести недель пероральной терапии доксициклином. Интересно, что воздействие антибиотиков сопровождалось увеличением бактериального разнообразия. По мнению авторов, это могло быть связано с уменьшением колонизации C. acnes, которые высвобождали пространство для роста других бактерий⁷.

Однако наиболее серьезное беспокойство по поводу использования антибиотиков для лечения акне связано с резистентностью бактерий. Обна- руженная в 1970-х, она является серьезной проблемой в дерматологии с 1980-х годов.⁸ Резистентность C. acnes наиболее подробно задокументирована: последние данные указывают на то, что частота резистентности в отдельных странах достигает >50% в случае эритромицина, 82–100% в случае азитромицина и 90% в случае клиндамицина. Хотя тетрациклины по-прежнему в значительной степени эффективны против большинства штаммов C. acnes, частота резистентности к ним растет, составляя от 2% до 30% в разных географических регионах⁹. При этом резистентность к антибиотикам не ограничивается C. acnes: хотя показано, что местные антибиотики, применяемые пациентами с акне (особенно в режиме монотерапии), способствуют появлению резистентных кожных бактерий, таких как S. epidermidis, применение пероральных антибиотиков сопровождалось увеличением числа антибиотикорезистентных S. pyogenes в ротоглотке.^10,8 Кроме того, сообщалось, что с лечением акне антибиотиками может быть связана повышенная частота инфекций верхних дыхательных путей и фарингита^11,12.

ПРИЗЫВ К ОГРАНИЧЕННОМУ ПРИМЕНЕНИЮ АНТИБИОТИКОВ

Возможные последствия антибиотикорезистентности, вызванной лечением акне, многочисленны: неэффективность самого лечения акне (см. клинический случай), инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами (местные или системные) и распространение резистентности в популяции⁸. Несмотря на это, частота назначения антибиотиков для лечения акне остается высокой, а само лечение проводят дольше, чем рекомендовано в руководствах.¹³ На фоне этой растущей обеспокоенности эксперты призывают к более осторожному применению антибиотиков в лечении акне.¹³ В частности, Международный альянс по улучшению результатов лечения акне предложил свою стратегию (см. вставку ниже).

До недавнего времени моча считалась стерильной. По сравнению с другой микробиотой, эта экосистема имеет низкую биомассу¹. В то время как консенсус относительно ее точного состава еще не достигнут, было идентифицировано около 100 видов 4 основных типов (Proteobacteria, Firmicutes, Actinobacteria и Bacteroidetes)². И хотя роль микробиоты мочи в настоящее время является предметом дискуссий, хорошо известно, что уменьшение разнообразия является фактором риска инфекций мочевыводящих путей.

При этом микробиота влагалища, с другой стороны, выигрывает от низкого разнообразия и преобладания лактобацилл³. Несмотря на значительную вариабельность у различных женщин, во влагалищной флоре описано 5 микробных сообществ: в 4 преобладают один или несколько видов рода Lactobacillus (L. crispatus, L. gasseri, L. iners или L. jensenii), а одно является полимикробным⁴. В обоих случаях дисбиоз после лечения антибиотиками может повышать риск инфекции⁵.

СПЕКТР ГРИБКОВ ПРИ КАЖДОМ ЛЕЧЕНИИ АНТИБИОТИКАМИ

Этого опасаются многие женщины, получающие лечение антибиотиками, — развития постантибиотического вульвовагинального кандидоза. И это опа- сение более чем оправдано: антибактериальная терапия, системная или вагинальная, считается одним из основных факторов, ведущих к вульво- вагинальному кандидозу⁵. Эта инфекция может быть связана с нарушением микробиоты влагалища наряду с пролиферацией дрожжевых грибов Candida (в большинстве случаев C. albicans). Ее наиболее частыми клиническими признаками являются зуд в вульве, чувство жжения, сопровождающееся болью или раздражением во влагалище, которые могут привести к диспареунии или дизурии⁶.

ПОРОЧНЫЙ КРУГ БАКТЕРИАЛЬНОГО ВАГИНОЗА

Хотя его этиология остается неясной, антибиотикоиндуцированный дисбиоз может быть частью последующего развития бактериального вагиноза — основной формы вагинальной инфекции: доминантные лактобациллы вытесняются полимикробной флорой многих родов бактерий (Gardnerella, Atopobium, Prevotella и др.). Может сформироваться порочный круг: хотя антибиотики можно использовать для лечения бактериального вагиноза, они также, наряду с половым анамнезом, спринцеванием влагалища, использованием контрацептивов, возрастом, стадией менструального цикла, употреблением табака, входят в число многочисленных факторов риска этого типа инфекции⁷.

МИКРОБИОТА МОЧИ: СЛУЧАЙ АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТИ ИЗ УЧЕБНИКА

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) каждый год развиваются у миллионов мужчин (годовая заболеваемость в США — 3% в год) и женщин (10%)¹. Рецидивирующие ИМП вносят значительный вклад в эту заболеваемость: несмотря на адекватную антибактериальную терапию, более чем у 30% женщин развивается повторный эпизод в следующие 12 месяцев⁸. ИМП становится все труднее лечить из-за быстрого распространения лекарственной устойчивости среди грамотрицательных организ- мов, особенно UPEC (уропатогенная Escherichia coli), которая вызывает примерно 80% ИМП⁸. Парадоксально, но антибиотики широкого спектра действия, используемые для лечения как внебольничных, так и госпитальных ИМП, стали фактором риска их возникновения⁸.

Подозревают, что в этом участвуют механизмы, затрагивающие как кишечную, так и вагинальную микробиоту: антибиотики в кишечнике, главном резервуаре UPEC, усиливают воспаление и способствует пролиферации E. coli; во влагалище они уменьшают колонизацию видами Lactobacillus, которые подавляют вагинальную инвазию UPEC, с последующим проникновением бактерий из влагалища в мочевыводящие пути. По этой причине в настоящее время эксперты рекомендуют применять их с осторожностью и разработать варианты лечения, сохраняющие микробиотуd⁸.

Антибиотики являются мощным средством борьбы с бактериальными инфекциями. При этом исследования также документально подтвердили их пагубное воздействие на триллионы бактерий-комменсалов, обитающих в кишечнике. Развивающийся в результате этого дисбиоз нарушает способность кишечной микробиоты выполнять свои защитные функции. В краткосрочной перспективе дисбиоз открывает дверь оппортунистическим патогенам и селекции бактерий с множественной лекарственной устойчивостью. В долгосрочной перспективе микробиота кишечника может не восстановиться, несмотря на способность к обновлению^1,2. Считается, что это служит почвой для целого ряда заболеваний. Недавние исследования показали, что антибиотики способны изменять бактериальное разнообразие и численность нормального микробиома, и это влияние может быть продолжительным (обычно сохраняется 8-12 недель после отмены антибиотиков)^3,4.

ДИАРЕЯ — САМОЕ ЧАСТОЕ ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ АНТИБИОТИКОВ

Основным краткосрочным последствием антибиотикотерапии у некоторых пациентов является изменение моторики кишечника, которое чаще всего приводит к диарее. Частота антибиотикоассоциированной диареи зависит от нескольких факторов, таких как возраст, условия, тип антибиотика, и может составлять 5-35%^3,5,6.

Среди детей она может доходить до 80%³. В большинстве случаев диарея является чисто функциональной и вызвана антибиотикоиндуциро- ванным дисбиозом. Обычно она соответствует лег- кой степени и проходит через 1-5 дней. Применение антибиотиков с более широким спектром противоми- кробной активности, таких как клиндамицин, цефа- лоспорины и ампициллин/амоксициллин, характери- зуются более высокой частотой диареи⁶.

ДИАРЕЯ ВЫЗВАННАЯ C. DIFFICILE

В 10-20% случаев диарея является результатом инфекции, вызванной микроорганизмом Clostridioides difficile (ранее известным как Clostridium difficile), колонизирующим микробиоту⁶. Эта бактерия, которая персистирует в окружающей среде в форме спор, является грамположительным спорообразующим облигатным анаэробом. Заражение происходит при проглатывании спор. При определенных обстоятельствах — например, при антибиотикоиндуциро- ванном дисбиозе, — споры способны прорасти, в результате чего вегетативные бактериальные клетки этого условно-патогенного микроорганизма могут колонизировать кишечник. В инфекционной фазе C. difficile продуцирует 2 токсина, которые повреждают колоноциты и вызывают воспалительную реакцию с различной клинической картиной: от умеренной диареи до псевдомембранозного колита, токсического мегаколона или смерти.

Наиболее значимые из частых факторов риска инфекции, вызываемой C. difficile (ИКД), включают возраст >65 лет, применение ингибиторов протонной помпы, сопутствующие заболевания и, конечно же, применение антибиотиков. Последнее является наиболее значимым модифицируемым фактором риска ИКД. Связь антибиотиков с ИКД установлена в больницах, а позднее — в амбулаторных условиях⁷, где риск заражения варьируется от среднего у людей, получающих пенициллины, до высокого у получающих фторхинолоны и максимального у получающих клиндамицин. Тетрациклины не повышают этот риск⁸. В стационаре, максимальный риск развития ИКД сопряжен с применением цефалоспоринов (от 2-го до 4-го поколения), клиндамицина, карбапенемов, триметоприма - сульфонамидов, фторхиноло- нов и комбинаций пенициллинов⁹.

КОГДА КИШЕЧНИК СТАНОВИТСЯ РЕЗЕРВУАРОМ АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТИ

При воздействии антибиотиков микробные сообщества реагируют в краткосрочной перспективе не только изменением своего состава, но также развитием, оптимизацией и распространением генов антибиотикорезистентности. Микробиота кишечника, подвергающаяся чрезмерному воздействию антибиотиков, в настоящее время считается важным резервуаром генов резистентности, как у взрослых, так и у детей². Усложняя борьбу с бактериальными инфекциями, антибиотикорезистентность стала серьезной проблемой общественного здоровья.

Введение

Хотя потребность в более рациональной антибиотикотерапии назрела давно, мы не должны упускать из виду, что за последние 80 лет широкое применение антибиотиков спасло миллионы жизней. Они — наше основное оружие в борьбе с бактериальными инфекциями. Вместе с вакцинацией антибиотики увеличили среднюю продолжительность жизни примерно на 20 лет.¹.

ОТ ЭПОХИ АНТИБИОТИКОВ К ЭПОХЕ МИКРОБИОТЫ

К сожалению, антибиотики убивают не только болезнетворные бактерии, но и комменсалов.². Поражается кишечная и другая микробиота человека — кожная, легочная, урогенитальная, — защищающая нас от избыточного роста патогенной флоры. Хотя до сих пор сложно дать сколько-нибудь точное определение здоровой микробиоты или адекватно описать дисбиоз, наука начинает понимать влияние антибиотиков на функционирование этих экосистем, а также последствия таких изменений для здоровья в краткосрочной и долгосрочной перспективе³ (см. рисунок 1).

АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНОСТЬ — ГЛОБАЛЬНАЯ ПРОБЛЕМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДОРОВЬЯ

Из-за распространенного избыточного и нерационального применения антибиотиков у людей и животных, неопасные бактерии и бактерии вызывающие опасные для жизни инфекции, приобретают всё большую резистентность к ним. По оценкам, сделанным в 2015 г., антибиотикорезистентные возбудиели ежегодно вызывают более 50 000 случаев смерти в Европе и США^3; «Антибиотикорезистентность является одной из самых больших угроз здоровью, продовольственной безопасности и развитию в мире», — заявляет ВОЗ.

Термин ЛОР-органы включает три части тела: ухо, нос и горло (в том числе и полость рта).

• Оральная микробиота (или микробиота полости рта) объединяет более 700 бактериальных видов, которые способствуют поддержанию здоровья полости рта (зубов, десен, языка и т. д.) и в целом общему состоянию здоровья. Нарушение этого равновесия (дисбактериоз) является результатом плохой гигиены полости рта, снижения иммунитета, а также бывает генетического происхождения. Оно может привести к локальным инфекциям (кариозным полостям, периодонтиту и т. д.), которые могут распространяться или вызывать более серьезные болезни, такие как сердечно-сосудистые заболевания. Гигиена и стоматологическая помощь остаются наиболее эффективным методом профилактики подобных заболеваний.
• Состав микробиоты в наружном слуховом проходе тесно связан с составом микробиоты кожи. В недавней работе было показано неопасное присутствие Alloiococcus otitis и Corynebacterium otitidis, двух видов бактерий, которые до сих пор были связаны только с инфекциями среднего уха. Это открытие говорит о том, что наружный слуховой проход служит инфекционным резервуаром для среднего уха.
• Несмотря на близость к микробиоте полости рта, состав микробиота носоглотки, которая покрывает носоглотку и глотку, представлен другими микроорганизмами.

Анализ микрофлоры ЛОР-органов может дать толчок развитию ранней диагностики различных заболеваний, которые возникают из-за дисбактериоза (sidenote: Дисбиоз Изменение состава и функции микробиоты, вызванное сочетанием экологических и индивидуальных факторов. Дисбиоз не является четко очерченным состоянием и варьируется в зависимости от состояния здоровья каждого человека. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) , а также может способствовать развитию персонализированной медицины на основе пробиотиков.

Состав легочной микробиоты формируется в основном окружающей средой: климатом, географической зоной, районом, где вы живете, и, среди всего прочего, воздействием домашних животных. Легочная микробиота имеет много общего с кишечной микробиотой. Микрофлора нижних дыхательных путей (легкие, бронхи и т. д.) значительно отличается от микрофлоры верхних дыхательных путей (полости носа, рта). Ее роль плохо изучена, но она может защитить нас от аллергического воспаления.

Снизить разнообразие бактерий и привести к дисбалансу в микробиоте дыхательных путей способно множество факторов: некоторые из них связаны с нашим организмом (пониженная иммунная защита, кашель и т. д.), другие относятся к окружающей среде (курение табака, вирусные инфекции, лечение антибиотиками и т. д.). Дисбаланс (дисбактериоз) в легочной микробиоте может вызывать появление патогенных бактерий или грибов и способствовать развитию хронических респираторных заболеваний, таких как астма или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).