Los avances en prevención, diagnóstico y tratamiento no han cambiado el hecho de que la enfermedad de las arterias coronarias siga siendo una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Esta enfermedad constituye un proceso fisiológico complejo que involucra distintos factores de riesgo que interactúan entre sí. Entre estos múltiples factores, diversos metabolitos circulantes derivados de la microbiota intestinal actualmente se reconocen como asociados con las enfermedades cardiovasculares. De ahí este estudio sobre la naturaleza multifactorial de la enfermedad coronaria, que analiza específicamente la microbiota intestinal y los metabolitos séricos de 199 pacientes israelíes con síndrome coronario agudo (SCA).

Cuando la ausencia de metabolitos indica la enfermedad

Los pacientes con SCA presentaron marcas microbianas intestinales (alrededor de veinte bacterias empobrecidas o enriquecidas) y metabolómicas (cientos de metabolitos alterados) distintas de los 970 controles. Ya se había observado cierta disbiosis intestinal: un empobrecimiento relativo de las bacterias productoras de butirato (sidenote: bacterias productoras de butirato  Clostridium, Anaerostipes hadrus, Streptococcus thermophilus y Blautia   ) y un enriquecimiento de Odoribacter splanchnicus y Escherichia coli. Pero los investigadores también notaron la menor presencia de una especie bacteriana hasta entonces desconocida de la familia Clostridiaceae: SGB 4712. Esta disminución se encontró en una cohorte geográficamente distinta (MetaCardis, norte de Europa), lo que confirma la solidez de su observación. Ahora bien, la presencia de SGB 4712 se muestra negativamente asociada con metabolitos cardiotóxicos y positivamente ligada a otros protectores. Por lo tanto, SGB 4712 podría desempeñar un papel protector en el desarrollo de la enfermedad coronaria, a través de un conjunto de metabolitos sanguíneos circulantes. Es decir, potenciales nuevos objetivos terapéuticos.

El papel protector de la microbiota en la enfermedad coronaria

Segundo resultado: las marcas metabólicas observadas en pacientes con SCA fueron específicas para cada paciente.

• En estos pacientes, la disminución de ciertas bacterias estaba relacionada sobre todo con la microbiota y la alimentación, que actuarían en una etapa temprana de la enfermedad coronaria a través de una deficiencia de metabolitos protectores (síndrome metabólico).
• Por el contrario, los factores de riesgo tradicionales (sidenote: Factores de riesgo tradicionales de las enfermedades cardiovasculares edad, sexo, datos antropométricos, presión arterial, tabaquismo y diabetes ) y la genética intervendrían en una etapa posterior en el SCA y los accidentes cardiovasculares.

Según los autores, la microbiota podría desempeñar un papel protector en la enfermedad coronaria, lo que permitiría que perfiles clínicos similares sigan una trayectoria patológica diferente. 

Un equipo de investigadores ha estudiado recientemente la relación entre la microbiota fecal y salival y el desarrollo del adenocarcinoma ductal pancreático (ADP), la forma más común de cáncer de páncreas.

Para ello, se reclutaron 2 cohortes de pacientes (136 españoles y 76 alemanes) y se recogieron sus muestras de saliva, heces y tejido pancreático (tumoral o sano) para realizar análisis de las especies bacterianas que las componen.

La microbiota fecal, ¿un nuevo aliado en la detección del cáncer de páncreas?

Mientras que los análisis de saliva no aportaron mucha información, el análisis de la microbiota fecal resultó ser especialmente instructivo y... esperanzador. De hecho, se identificaron 27 especies bacterianas específicas de la enfermedad, lo que condujo a la construcción de un modelo estadístico para la identificación de pacientes con cáncer de páncreas, independientemente de la gravedad de su enfermedad. La exactitud de la detección se mejoró aún más al combinar este modelo con el uso de un marcador existente utilizado en el cáncer de páncreas (antígeno de carbohidratos CA 19-9), pero con baja sensibilidad y especificidad).

A continuación, los investigadores confirmaron su modelo de detección en la segunda cohorte de 76 pacientes alemanes, así como en 5.792 pacientes de 18 países diferentes que padecían diversas patologías (AP, obesidad, diabetes, cáncer colorrectal, etc.): en ambos casos, las firmas de la microbiota intestinal específicas de la AP se detectaron con precisión. 

El periodo posmenopáusico puede acompañarse de síntomas genitourinarios como sequedad vaginal, dolor, picor, etc. Para aliviarlos, a menudo se prescribe estradiol vaginal o una crema hidratante, aunque no se comprende muy bien el impacto de estos tratamientos en el microentorno vaginal. 

Un estudio comparativo

En 2016-2017, 302 mujeres posmenopáusicas (edad media de 64 años) que padecían molestias vulvovaginales moderadas a graves participaron en el ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y de doble enmascaramiento MsFLASH Vaginal Health Trial.

¿Había que ver en estos cambios un efecto beneficioso sobre el entorno vaginal que iba más allá de la mejora de los síntomas? Es lo que los investigadores intentaron determinar mediante un análisis a posteriori de un subgrupo de 144 pacientes posmenopáusicas.

Hacia una microbiota vaginal más sana?

Después de 12 semanas, la microbiota vaginal del 80% de las mujeres del grupo del estradiol estaba dominada por comunidades de Lactobacillus y Bifidobacterium, frente a solo el 36% en el grupo de la crema hidratante y el 26% en el grupo placebo.
Otro cambio observado en las mujeres del grupo del estradiol era una evolución de la composición de los metabolitos del fluido vaginal (cambios significativos en más de la mitad de los 171 metabolitos analizados), entre ellos un aumento del lactato, que sin duda contribuyó al mayor descenso del pH en este grupo.
El efecto del estradiol fue más intenso en las mujeres que presentaban inicialmente una microbiota vaginal muy diversificada (considerada menos sana), un pH elevado y un IMV bajo. Así pues, el estradiol podría estimular la actividad metabólica de las bacterias beneficiosas productoras de ácido láctico, como los lactobacilos y las bifidobacterias.

Varias enseñanzas

• La utilización de óvulos vaginales de estradiol parece producir modificaciones profundas en la microbiota y el metaboloma vaginales.
• Los beneficios de la crema hidratante de pH bajo y del doble placebo (efecto lubricante) se limitan a los síntomas y no producen un impacto significativo en la microbiota vaginal o el metaboloma, a pesar de la disminución del pH vaginal. 
• Por último, el estudio muestra que la misma disminución del pH consecutiva a dos tipos de tratamientos diferentes no refleja necesariamente el mismo efecto biológico subyacente y que reducir el pH vaginal no basta para modificar la microbiota vaginal en las mujeres posmenopáusicas. Esto lleva, según los autores, a relativizar el interés de los geles de pH equilibrado.

Es lo que sugieren los trabajos de un equipo germano-español publicados en 2022 en la revista Gut. Partiendo de la observación de que las alteraciones de la microbiota oral, fecal y pancreática se asociaban a un aumento del riesgo de adenocarcinoma ductal pancreático (AP), los investigadores querían explorar el potencial de la microbiota salival y fecal como herramienta diagnóstica de la enfermedad. En efecto, por ahora, solo existe un marcador del AP validado por la FDA (sidenote: Food and Drug Administration Servicio de farmacovigilancia del gobierno de Estados Unidos. ) (aunque de baja sensibilidad y especificidad): el antígeno carbohidrato 19-9 (CA 19-9).

Identificación de biomarcadores diagnósticos en dos cohortes

Con objeto de evaluar el potencial de la microbiota salival y fecal como marcadores diagnósticos del AP, los investigadores efectuaron un análisis metagenómico (secuenciación del ARNr de 16S y shotgun), en muestras fecales y salivales procedentes de dos cohortes. 

• La primera (cohorte de predicción) agrupaba 136 pacientes españoles distribuidos en tres grupos (57 pacientes con AP que no habían iniciado el tratamiento, 29 pacientes con pancreatitis crónica y 50 controles).
• La segunda cohorte (validación) estaba compuesta por 76 pacientes alemanes (32 pacientes con AP y 32 controles).

Por último, se validó la especificidad del modelo en 5792 perfiles metagenómicos intestinales procedentes de 25 bases de datos públicas.

La microbiota fecal: mayor eficacia diagnóstica

La microbiota fecal se muestra más eficaz que la microbiota salival para identificar con precisión (AUROC = 0,84) a los pacientes con AP, basándose en un conjunto de 27 especies, independientemente de la fase de la enfermedad (cohorte española de predicción). La precisión aumenta (AUROC = 0,94) cuando se combinan los análisis metagenómicos fecales con el marcador sérico CA 19-9. Estos dos modelos se validaron en la cohorte independiente alemana (0,83 AUROC), así como en perfiles metagenómicos intestinales procedentes de 5792 pacientes de 18 países que padecían enfermedades variadas (AP, obesidad, diabetes, cáncer colorrectal…): en ambos casos, las características metagenómicas fecales específicas del AP se detectaron con precisión. Por último, algunas especies del modelo también se observaron en el tumor pancreático y los tejidos no tumorales.

Recomendado por nuestra comunidad

La dieta mediterránea (sidenote: Dieta mediterránea Dieta rica en frutas, verduras, cereales, oleaginosas (nueces) y pescado, y pobre en carne roja, grasas saturadas y productos lácteos. Lăcătușu CM, Grigorescu ED, Floria M, et al. The Mediterranean Diet: From an Environment-Driven Food Culture to an Emerging Medical Prescription. Int J Environ Res Public Health. 2019 Mar 15;16(6):942. ) , recomendada por las sociedades científicas^2,3 y adoptada por los consumidores, demostró su eficacia para reducir el riesgo de enfermedades cardiovasculares. ¿Si fuera todavía más «vegetariana», sería aún mejor para nuestras arterias? Esto es lo que sugieren estudios recientes que demostraron que reduciendo la parte de proteínas y grasas animales y aumentando la de sus equivalentes vegetales (nueces, semillas, legumbres, aceite de oliva…) se consigue un descenso en picado de la incidencia de infartos de miocardio, ictus y muertes de origen cardiovascular: del 30 al 40% menos que con una alimentación «estándar». 

Lentejas Mankai y té verde: las ventajas para el corazón de la dieta Green-Med

Un equipo de investigadores israelíes acaba de confirmar estos resultados preparando una dieta mediterránea más «verde»: la Green-Med (sidenote: Green-Med «Green Mediterranean», dieta mediterránea verde ) . Las 300 personas incluidas en su estudio presentaban obesidad abdominal y/o exceso de grasas en la sangre, por lo tanto, estaban expuestos a un riesgo cardiovascular elevado. Siguieron, o bien la Green-Med, o bien una dieta mediterránea clásica, o bien una alimentación «sana» estándar. Todas practicaron una actividad física moderada. Los científicos también querían explorar las relaciones entre estas dietas y la microbiota intestinal, así como su impacto sobre la pérdida de peso y diferentes determinantes del riesgo cardiometabólico: contorno de cintura, tensión arterial, control de la concentración de azúcar en sangre (sidenote: Resistencia a la insulina La resistencia a la insulina, una respuesta alterada de las células a la acción de la insulina (una hormona que ayuda al cuerpo a utilizar el azúcar para obtener energía), provoca una mala regulación de los niveles de azúcar en sangre. Bibliografia:
Inserm. La résistance à l’insuline, une histoire de communication. 2018. 
Centers for disease control and prevention. Diabetes - Resources and Publications -Glossary  ) , etc.

Las dos dietas mediterráneas tenían el mismo número de calorías y se complementaban con nueces (28 g al día). Pero la dieta Green-Med incluía:

• té verde (3 a 4 tazas al día)
• y lentejas de agua Mankai (sidenote: Lentejas de agua Mankai Las lentejas de agua, Wolffia globosa “Mankai” son plantas acuáticas, reconocidas por sus cualidades nutritivas, ricas en proteínas (45% de su peso seco), aminoácidos esenciales, ácidos grasos omega-3, fibras alimentarias, polifenoles y numerosos micronutrientes…
  Sela I, Yaskolka Meir A, Brandis A, et al. Wolffia globosa-Mankai Plant-Based Protein Contains Bioactive Vitamin B12 and Is Well Absorbed in Humans. Nutrients. 2020;12(10):3067. ) (100 g al día), una planta asiática rica en proteínas vegetales que permite disminuir la cantidad de carne de los menús.

Por otra parte, estos dos alimentos contienen polifenoles reconocidos por intervenir en el metabolismo de las grasas⁴ y favorecer la pérdida de peso.

Una microbiota modificada y «aligerada» en microorganismos y aminoácidos relacionados con el peso 

Al cabo de 6 meses, todos los participantes de los tres grupos presentaban modificaciones de la microbiota intestinal. Pero la Green-Med produjo cambios todavía más importantes, en especial en las especies raras de microorganismos, propias de cada persona y dependientes de la alimentación. En especial, dio lugar a un aumento de la bacteria Prevotella, típica de la dieta «vegetariana», y a una reducción de Bifidobacteria, conocida por facilitar la pérdida de peso y mejorar el metabolismo del azúcar. También disminuyeron la producción y la absorción por estos microorganismos de ciertos aminoácidos implicados en la obesidad y la resistencia a la insulina.

Green-Med, campeona de la salud cardiovascular

Resultados: la Green-Med fue la más eficaz en cuanto a la pérdida de peso (-6,5% frente a -5,4% para la dieta mediterránea y -1,6% para la alimentación sana estándar). Además, produjo mejorías en los marcadores del riesgo cardiometabólico. Según los análisis de los investigadores, estos beneficios se deben, al menos en parte, al impacto de la Green-Med en la microbiota intestinal.

¿A qué descubrimiento contribuyó la beca nacional en su campo de investigación sobre la microbiota?

Hoy en día, se reconoce generalmente que la microbiota intestinal humana ejerce una influencia primordial en la salud. En cambio, muy pocos estudios se han interesado por la microbiota del intestino delgado proximal o del duodeno. Gracias a la beca nacional, investigamos la microbiota luminal y de la mucosa del duodeno en voluntarios sanos y en pacientes con dispepsia funcional. Además de un vínculo entre la presencia de determinadas bacterias y los síntomas, descubrimos una correlación entre los cambios bacterianos provocados por los inhibidores de la bomba de protones (IBP) y posibles efectos indeseables de estos medicamentos en voluntarios sanos. 

¿Qué consecuencias tiene este descubrimiento para el paciente? 

El descubrimiento de biomarcadores microbianos y dianas terapéuticas potenciales podría, en última instancia, ayudar a diagnosticar la dispepsia funcional y a desarrollar tratamientos innovadores. Además, los cambios microbianos provocados por los IBP proporcionan argumentos adicionales para no iniciar o continuar el tratamiento con IBP sin una indicación clara, y para reducir su prescripción injustificada.

¿A qué descubrimiento contribuyó la beca nacional en su campo de investigación sobre la microbiota?

La beca nos permitió investigar la relación entre la composición de la microbiota intestinal humana y ciertos marcadores farmacocinéticos del ácido micofenólico (MPA), un inmunosupresor de uso común en el trasplante de órganos sólidos , en una cohorte de 100 pacientes estables después de un trasplante renal. Un primer cribado a nivel de género reveló que 7 taxones presentaban una correlación significativa con la exposición al medicamento, caracterizada por el área bajo la curva (AUC) de la concentración de MPA. De estos 7 géneros, 4 mostraron diferencias sistemáticas entre el grupo de exposición baja y los grupos de exposición intermedia y alta. Estas diferencias permanecieron significativas tras efectuar la corrección por la tasa de falsos positivos. Dicha correlación entre la exposición al MPA y la composición de la microbiota revela una interacción potencial e Indica que, o bien el MPA influye en la composición de la microbiota o bien, a la inversa, que la microbiota intestinal afecta al reciclado enterohepático o, muy probablemente, una combinación de los dos. 

¿Qué consecuencias tiene este descubrimiento para el paciente? 

La necesidad de controlar la inmunosupresión es crítica en pacientes trasplantados para evitar una exposición inadecuada que podría conducir a una respuesta incorrecta al medicamento, por ejemplo, el rechazo del órgano o reacciones adversas. Al tratarse de un tratamiento crónico, resulta capital identificar y entender los factores que afectan a la farmacocinética del inmunosupresor para poder controlar pérdidas imprevistas del control terapéutico. Nuestro estudio representa una primera etapa hacia la demostración de que la microbiota puede contribuir a las anomalías inexplicadas que se observan en la práctica clínica y que puede ayudar al médico a anticipar posibles desviaciones farmacocinéticas, facilitando así el tratamiento. 

BMI 22.37

¿A qué descubrimiento contribuyó la bolsa nacional en su campo de investigación sobre la microbiota?

La bolsa nacional me permite explorar el campo que más me interesa y desarrollar mis proyectos de investigación independientes. He participado en muchos proyectos y la beca estadounidense de la Biocodex Microbiota Foundation aparece en la sección de agradecimientos de 8 de mis publicaciones.

¿Qué consecuencias tiene este descubrimiento para el paciente?

Utilicé mi bolsa de investigación para realizar experimentos con animales. Descubrimos que la microbiota intestinal no solo desempeña un papel en la regulación de la tensión arterial sino que también contribuye a modular la eficacia de los medicamentos antihipertensivos. Este nuevo concepto podría suscitar un debate sobre el tratamiento de la hipertensión refractaria.

BMI 22.31

¿A qué descubrimiento contribuyó la bolsa nacional en su campo de investigación sobre la microbiota?

La bolsa nacional me permitió explorar cómo el reciclado de polifenoles puede modular la estructura y el funcionamiento de la microbiota intestinal, lo que no solo influye en la biodisponibilidad sistémica de estos compuestos sino también genera metabolitos microbianos beneficiosos para la salud humana y el alivio de distintas enfermedades y trastornos intestinales.

¿Qué consecuencias tiene este descubrimiento para el paciente?

Nuestra investigación indica que el mecanismo de los beneficios de una dieta rica en polifenoles, a pesar de su baja biodisponibilidad, reside en sus interacciones bidireccionales con la microbiota intestinal facilitadas por el fenómeno de reciclado hepatoentérico y enteroentérico. Respalda el consumo de alimentos y suplementos dietéticos ricos en flavonoides o polifenoles no solo por sus efectos antioxidantes que constituyen su principal argumento comercial sino también por su impacto positivo en el mantenimiento de una microbiota intestinal sana para generar resiliencia frente a las toxinas.

BMI 22.32

¿A qué descubrimiento contribuyó la bolsa nacional en su campo de investigación sobre la microbiota?

Mi proyecto consiste en aislar y caracterizar cepas de Fusobacterium procedentes de biopsias de tumores de colon. Es un auténtico proyecto traslacional que considero muy interesante como investigadora clínica porque me permite trabajar directamente con muestras de pacientes e investigar una observación importante, a saber, que el microorganismo oral Fusobacterium nucleatum es más abundante en la microbiota de numerosos pacientes con cáncer de colon. Ya disponíamos de datos piloto alentadores pero necesitábamos fondos adicionales y apoyo técnico para poder continuar con el proyecto. La beca nos permitió llevar a cabo la secuenciación del ARNr 16S de nuestra cohorte de biopsias quirúrgicas de cáncer de colon, lo que nos abrió un panorama mucho más amplio sobre la composición bacteriana de la microbiota tumoral. Ahora estamos analizando estos datos en función de determinadas características de los pacientes (por ejemplo, estadio del tumor, ubicación del tumor, características demográficas del paciente). En paralelo, estamos aislando cepas individuales de Fusobacterium y realizando la secuenciación del genoma completo para probar estas cepas en nuestro modelo de ratón, lo cual generará datos sobre el mecanismo por el cual dichos microorganismos contribuyen a la enfermedad del colon. Así pues, los datos preliminares que hemos obtenido hasta ahora subrayan la diversidad genómica de F. nucleatum y de fenotipos específicos de cada cepa en el modelo de cáncer colorrectal (CCR) en ratones (estos datos se presentaron recientemente en mBio¹), y hemos obtenido datos preliminares alentadores que demuestran que otras especies de Fusobacterium ejercen un nuevo efecto cancerígeno potencial.

¿Qué consecuencias tiene este descubrimiento para el paciente?

Nuestro análisis en profundidad de esta cohorte de CCR proporcionará datos más precisos sobre la microbiota tumoral porque estamos combinando la secuenciación, el cultivo y modelos in vivo para investigar microorganismos comensales hasta el nivel de la subespecie y de la cepa como nunca se había hecho para Fusobacterium nucleatum. En última instancia, esperamos que una comprensión más profunda de la microbiota asociada con el cáncer generará oportunidades para desarrollar nuevas estrategias preventivas y terapéuticas y para ofrecer un tratamiento médico más personalizado.

BMI 22.30