Em comparação com a microbiota intestinal, os estudos sobre a microbiota pulmonar ainda se encontram na infância.⁵ Pensou- se originalmente que os pulmões eram estéreis, mas investigadores descobriram recentemente que abrigam a sua própria microbiota, com uma composição diferente da microbiota intestinal.⁶

Estudos têm revelado que a microbiota intestinal poderá participar no fornecimento de proteção contra as infeções respiratórias virais (como a gripe e o vírus respiratório sincicial),² através de múltiplos mecanismos. Por exemplo, metabolitos microbianos intestinais, como os AGCC (ácidos gordos de cadeia curta, obtidos da fermentação de fibras alimentares por bactérias comensais) e a desaminotirosina (DTA, produto da degradação de flavonoides vegetais produzida por bactérias intestinais humanas⁷) influenciam a produção pulmonar de interferon tipo I (IFNs), que induz proteção antiviral.^8,9 Juntamente com os metabolitos microbianos, há componentes microbianos (como LPS) que ajudam a proteger os pulmões contra infeções respiratórias virais (figura 6). A microbiota intestinal também desempenha um papel na eliminação de vírus (influenza - gripe) ao estimular a função efetora das células T CD8+.¹⁰

FIGURA 6: O papel da microbiota intestinal nas infeções
respiratórias virais.

Adaptado de Sencio V et al, 2020¹⁰

Quaisquer fatores que induzam disbiose na microbiota intestinal (envelhecimento, antibióticos, doenças como a obesidade, a diabetes, etc.) também podem alterar a normalmente benéfica interação intestino-pulmão, aumentando a suscetibilidade às infeções respiratórias.¹⁰

Há várias formas de se influenciar a composição da microbiota intestinal e modular a resposta imunitária (prebióticos, probióticos, etc.).³¹ Uma das opções consiste em intervenções dietéticas com o potencial de alterar a atividade do sistema imunitário local, amortecendo assim o aumento do tónus inflamatório observado nessas situações - aquilo que se designa imunonutrição.³² Os imunonutrientes mais amplamente estudados incluem os ácidos gordos polinsaturados ómega 3 (n-3 PUFA), a vitamina D, a arginina, os nucleótidos e a glutamina.³²

A vitamina D e os seus efeitos nas respostas imunitárias intestinais 

Embora a função melhor caracterizada da vitamina D seja o seu papel no controlo dos níveis de cálcio e, portanto, na manutenção da saúde dos ossos, também se sabe que possui efeitos importantes nas respostas imunitárias GI. A vitamina D regula vários genes que regem a função de barreira intestinal, bem como genes que codificam peptídeos antimicrobianos, ajudando assim a manter o equilíbrio intestinal (figura 5).³³ Exerce um efeito imunomodulador, incluindo a diferenciação, migração e funções anti-inflamatórias das células imunes,³⁴ e pode agir diretamente nas células de Paneth para promover a secreção de defensina 2.³⁵ A vitamina D também promove a diversidade da composição da microbiota intestinal, provocando o aumento da produção de butirato. O butirato pode exercer efeitos anti-inflamatórios, aumentar a função de barreira intestinal e reforçar a secreção de defensinas pelas células de Paneth (figura 5). Curiosamente, demonstrou-se que algumas bactérias probióticas (por exemplo, cepas de Lactobacillus) aumentam os níveis de vitamina D no sangue.³⁶

FIGURA 5: Efeitos da vitamina D nas células intestinais, na microbiota intestinal e na barreira intestinal.

Adaptado de Chen J et al, 2021.³⁷

A ingestão de fibras ajuda a assegurar movimentos intestinais regulares. Além disso, uma vez que as fibras não são digeríveis pelas enzimas humanas, podem também servir como nutriente de base para a microbiota intestinal, pois esses micróbios produzem enzimas distintas que são capazes de fermentar e degradar as fibras em metabólitos importantes, como os SCFAs (ou AGCCs).²⁸

FIGURA 4: Impacto da dieta ocidental face a dietas ricas em fibras e vitaminas na imunidade e na homeostase local e sistémica.

Adaptado de Siracusa F et al, 2019.²⁶

A camada de muco intestinal pode ainda servir de fonte de energia alternativa para certos micróbios intestinais (80% da sua massa é composta de açúcares), quando a dieta carece de fibras.²⁹ Este aumento do abastecimento em muco pelas bactérias intestinais pode ser prejudicial, uma vez que estudos em animais demonstraram que ratos sujeitos com uma dieta sem fibras são mais suscetíveis a infeções e inflamação intestinais. Essa suscetibilidade deve-se à erosão do muco pela microbiota residente, que faz com que deixe de ser capaz de proteger o epitélio subjacente face a agentes patogénicos invasores.²⁹ As dietas ocidentais reduzem a composição da microbiota em bactérias que degradam as fibras, em favor de espécies bacterianas que prosperam no muco (figura 4).³⁰ Assim, as nossas dietas ocidentais podem provocar a perda de micróbios protetores e a proliferação de outros micróbios que enfraquecem as principais defesas e barreiras do intestino, ajudando assim a desencadear a inflamação intestinal crónica.

O nascimento tem impacto na composição da microbiota intestinal...

Dr Travis J. De Wolfe

O tipo de parto determina os tipos de bactérias da mãe que são transmitidas ao intestino neonatal.¹⁴ Os bebés nascidos através do canal de parto trazem normalmente muitas bactérias intestinais que sintetizam lipopolissacarídeo (LPS), um importante componente da membrana das bactérias Gram-negativas que podem preparar adequadamente o sistema imunitário humano para responder de forma apropriada às ameaças microbianas.¹⁵ Em contrapartida, as crianças nascidas por cesariana estão predispostas a serem colonizadas por agentes patogénicos oportunistas em circulação nos hospitais.¹⁴

...Bem como na maturação da estrutura imunitária 

Estas diferenças na colonização microbiana inicial podem afetar a  maturação subsequente das estruturas linfoides inatas locais e alterar a população de células T reguladoras (Treg) protetoras, implicando efeitos a longo prazo na fisiologia intestinal humana. A maturação das células T e a indução de fatores imunitários podem proteger contra, ou, em alguns casos, contribuir para, doenças autoimunomediadas (diabetes, esclerose múltipla, etc.) que surgem mais tarde na vida.^15,16

FIGURA 3: Fatores ambientais que influenciam o desenvolvimento da microbiota e do sistema imunitário da mucosa dos recém-nascidos.

Adaptado de Kalbermatter C et al, 2021¹³

^{Ao longo da gravidez, os metabolitos microbianos (oriundos da dieta e da microbiota maternas) influenciam o desenvolvimento imunitário fetal. Desde o nascimento, a colonização da microbiota começa em paralelo com o desenvolvimento do sistema imunitário. Nesta fase, o recém-nascido depende ainda da proteção materna que lhe é assegurada pela amamentação: o leite materno contém antigénios bacterianos originários da mãe que estimulam a maturação do sistema imunitário inato da mucosa. Relativamente à colonização da microbiota intestinal, as famílias bacterianas Enterococcacae, Clostridiaceae, Lactobacillaceae, Bifidobacteriaceae e Streptococcaceae são dominantes nas primeiras semanas de vida. A introdução dos alimentos sólidos na dieta da criança leva a um aumento da diversidade da microbiota intestinal, que evolui para uma microbiota mais adulta: a abundância em Bifidobacteriaceae diminui, enquanto Bacteroides, Ruminococcus e Clostridium se tornam mais predominantes. O tipo de parto, o leite materno, os alimentos sólidos e a ingestão de antibióticos são fatores que moldam a microbiota e o sistema imunitário neonatal.}

Desenvolvimento de barreiras imunitarias inatas

O desenvolvimento do sistema imunitário intestinal começa antes do nascimento e continua até ao desmame neonatal. In utero, são geradas estruturas linfoides imaturas, incluindo placas de Peyer e gânglios linfáticos mesentéricos (figura 1A).
Uma vez que essas estruturas não se encontram inteiramente funcionais até mais tarde no desenvolvimento, para compensar, são produzidos peptídeos antimicrobianos (AMP) pelo epitélio intestinal que funcionam como uma barreira de defesa face aos primeiros colonizadores bacterianos (figura 1B).¹ O muco é outra importante estrutura de barreira, produzida pelas células caliciformes e segregada na superfície apical do trato GI. Juntas, estas barreiras imunitárias inatas desempenham um papel fundamental na limitação do contacto direto da microbiota intestinal com as células epiteliais do hospedeiro, especialmente enquanto a microbiota se estabelece no intestino da criança.

O sistema imunitário adaptativo neonatal também é fundamental durante o desenvolvimento

A imunoglobulina A (IgA) é produzida com afinidade variável relativamente aos componentes da microbiota, bem como a antigénios alimentares específicos ingeridos pelo recém-nascido. A IgA segregada atua para fixar esses alvos no lúmen intestinal e limitar a sua capacidade de aderir e/ou penetrar no epitélio intestinal (figura 1B).² Paralelamente, durante o desmame, a microbiota intestinal neonatal torna-se cada vez mais diversificada e concentrada em resposta à modificação da dieta e ao desenvolvimento da arquitetura cripto-vilosa. Tal requer proteção adicional da barreira epitelial através da maturação das estruturas linfoides locais. As células de Paneth ativadas começam a produzir proteínas de defesa do hospedeiro (defensinas) na base das criptas do intestino delgado, permitindo que outras células epiteliais deixem de produzir AMP na linha de base. Por fim, a proliferação de células epiteliais aumenta juntamente com o aumento da secreção de muco (figura 1C).

FIGURA 1: Desenvolvimento da microbiota intestinal e do sistema imunitário intestinal antes do nascimento (A), antes do desmame (B) e depois do desmame (C).

Adaptado de Brandtzaeg P, 2017³ and Ximenez C et al, 2017⁶

A importancia da homeostase intestinal

Pelo menos 80% das células produtoras de Ig do corpo estão localizadas no intestino:³ este é o maior órgão efetor da imunidade humoral. As células epiteliais especializadas na captura e transporte de antigénios (células M) têm uma função de controlo, facilitando o transporte de antigénios – provenientes de bactérias comensais, da dieta ou de agentes patogénicos – do lúmen intestinal para as células linfoides subjacentes. Esses antigénios serão depois digeridos pelas células dendríticas (DC) e apresentados ao sistema imunitário adaptativo.

Conjuntamente, os diferentes elementos da imunidade intestinal promovem a homeostase através de duas estratégias anti-inflamatórias (figura 1C):

1) A exclusão imunitária de antigénios estranhos limita/evita que a microbiota intestinal colonize ou penetre na mucosa intestinal. Isto é realizado pela sIgA.³

2) 2) A tolerância oral atua para limitar as respostas imunitárias locais e periféricas a antigénios inócuos que entrem em contato com a barreira epitelial.⁴ Isto depende de células Treg com funções regulatórias (figura 2).³

Quando essas estratégias funcionam de forma adequada, a regulação do sistema imunitário juntamente com as ações da microbiota comensal no desenvolvimento e treino deste sistema leva ao estabelecimento de um relação hospedeiro-comensal durável e homeostática que tem implicações a longo prazo para a saúde humana.⁵

FIGURA 2: Células dos sistemas imunitários inato e adaptativo e respetivas funções.

O nosso corpo abriga triliões de bactérias, as quais, na companhia de vírus, fungos e outros organismos, formam coletivamente a microbiota humana.

Esses micróbios desempenham um papel importante na promoção da nossa saúde, bem como no controlo da nossa suscetibilidade a doenças, influenciando múltiplos aspetos da nossa vida quotidiana. Por exemplo, a atividade metabólica da nossa microbiota intestinal determina se certos medicamentos como o paracetamol são tóxicos para o nosso fígado.¹ Há elementos específicos da microbiota que também podem mudar e evoluir em resposta a novas fontes dietéticas de hidratos de carbono, permitindo-nos digerir alimentos como o sushi² ou produzir compostos químicos importantes e protetores, como ácidos gordos de cadeia curta (SCFA).³ Outros micróbios moldam seletivamente o nosso sistema imunitário para que se torne reativo ou tolerante a organismos invasores, controlando assim o nosso risco de infeções gastrointestinais (GI) graves.⁴

Durante os 1000 primeiros dias de vida, o período crítico do crescimento e desenvolvimento na primeira infância (que vai desde a conceção até aos 2 anos de idade), qualquer interferência no estabelecimento da microbiota no intestino neonatal pode gerar potencialmente resultados negativos para a saúde.⁵

Embora os cientistas tenham comprovado a importância da microbiota na manutenção da saúde humana, a nossa compreensão da complexa interação entre a microbiota e a imunidade está apenas a começar.

Por ocasião do Dia Mundial de luta contra a SIDA, a 1 de dezembro, lembremo-nos de que o vírus da imunodeficiência humana (VIH) ataca certos glóbulos brancos, os linfócitos T CD4. O sistema imunitário enfraquecido permite o desenvolvimento de infeções oportunistas, vários tipos de cancro e outras doenças dos órgãos. Hoje, graças à terapia antirretroviral, o número de linfócitos T CD4 pode ser restaurado e a carga viral reduzida para níveis indetetáveis. Infelizmente, no entanto, nem todos os efeitos nocivos da infeção desaparecem. As inflamações que afetam a cavidade oral são, portanto, particularmente vulgares em pessoas que vivem com HIV e costumam estar associadas a um desequilíbrio da microbiótico oral.

Desequilíbrio intestinal envolvido na resposta imunítaria em caso de infeção 

Aquando da infeção pelo VIH, os linfócitos T CD4 ativam-se e posteriormente esgotam-se na luta contra o vírus; o vírus termina por destruir os linfócitos ou por impedir que eles funcionem adequadamente. Além disso, a microbiota intestinal desequilibra-se, o que se designa por disbiose: certas bactérias benéficas (como os lactobacilos (sidenote: Lactobacilos Bactérias em forma de bastonete cuja característica principal é a de produzirem ácido láctico. É por essa razão que se fala em “bactérias do ácido láctico”. 
Estas bactérias estão presentes no ser humano ao nível das microbiotas oral, vaginal e intestinal, mas também nas plantas ou nos animais. Podem ser consumidas nos produtos fermentados: em produtos lácteos, como o iogurte e alguns queijos, e também em outros tipos de alimentos fermentados – picles, chucrute, etc..
Os lactobacilos são também consumidos em produtos que contêm probióticos, com algumas espécies a serem conhecidas pelas suas propriedades benéficas.   W. H. Holzapfel et B. J. Wood, The Genera of Lactic Acid Bacteria, 2, Springer-Verlag, 1st ed. 1995 (2012), 411 p. « The genus Lactobacillus par W. P. Hammes, R. F. Vogel Tannock GW. A special fondness for lactobacilli. Appl Environ Microbiol. 2004 Jun;70(6):3189-94. Smith TJ, Rigassio-Radler D, Denmark R, et al. Effect of Lactobacillus rhamnosus LGG® and Bifidobacterium animalis ssp. lactis BB-12® on health-related quality of life in college students affected by upper respiratory infections. Br J Nutr. 2013 Jun;109(11):1999-2007. ) ) diminuem em favor de outras espécies, incluindo certos agentes patogénicos (sidenote: Agente patogénico Um agente patogénico é um microrganismo que provoca ou pode provocar uma doença. Pirofski LA, Casadevall A. Q and A: What is a pathogen? A question that begs the point. BMC Biol. 2012 Jan 31;10:6. ) . A infeção agride também a mucosa intestinal, que perde sua impermeabilidade e libera seu conteúdo, causando uma inflamação que se espalha por todo o corpo e danifica órgãos. Surge assim um círculo vicioso, uma vez que essa inflamação vai promover a proliferação do vírus! A terapia antirretroviral precoce permite preservar a integridade da mucosa intestinal e o equilíbrio da microbiota intestinal, mas infelizmente não previne a continuação da inflamação, aumentando provavelmente o risco de afeções orais.

VIH e afeções orais: primeiras hipóteses e soluções

Porque é que a infeção pelo VIH, mesmo controlada  através de tratamento, enfraquece as mucosas orais e aumenta o risco de doenças da boca? Talvez por alterar a produção na saliva de imunoglobulinas A secretoras, anticorpos que são considerados a principal linha de defesa contra os agentes patogénicos orais. Ou também porque a perda de linfócitos T CD4, como acontece na microbiota intestinal, induz a inflamação e a disbiose oral. Mas há poucos estudos que se têm concentrado na análise da composição da microbiota oral das pessoas infetadas com o VIH e os respetivos resultados nem sempre coincidem. Além disso, é atualmente muito difícil avaliar o impacto nas comunidades bacterianas orais do próprio vírus face ao tratamento.

As investigações sobre as inter-relações entre a microbiota oral e a imunidade da mucosa oral devem, portanto, prosseguir, concluem os autores (sidenote: Uma revisão cientifica publicada em setembro de 2021 faz o ponto da situação. ) . Delas depende a possibilidade de desenvolverem terapias para alívio dos sintomas orais dolorosos das pessoas que vivem com o VIH. Já foi proposta a solução «probióticos» para a prevenção das afeções da boca, havendo equipas a trabalhar, nomeadamente, sobre uma espécie bacteriana que origina cáries, visando torná-la menos patogénica. Agora cabe aos cientistas testar a eficácia das cepas probióticas e dos agentes antimicrobianos nas funções imunitárias orais, através de estudos clínicos rigorosos.

Embora seja a mais conhecida, a microbiota intestinal não é a única microbiota que possuímos. Há vários outros ecossistemas microbianos alojados no interior dos nossos órgãos, e essas microbiotas surgem muitas vezes em destaque nas publicações científicas e na comunicação social. A cada novo estudo que é publicado, a sua ação na nossa saúde parece ser mais decisiva. Análise aprofundada no seio dessa vasta “rede”.

Microbiota humana: uma comunidade de microrganismos...

A microbiota humana é o conjunto de todos os microrganismos - principalmente bactérias, mas também vírus e fungos - que habitam nosso corpo. Na sua grande maioria (70%), encontra-se no sistema digestivo, que abriga assim 1,5 quilos de bactérias. Mas há cinco outros órgãos que também alojam (sidenote: Alojam É o organismo que fornece abrigo e cobertura aos germes que o colonizam.  )  microbiota: a pele, a boca, os pulmões, o trato urinário e o trato genital. Os microrganismos da microbiota são simbióticos (sidenote: Simbióticos Em biologia, é associação estreita e mutuamente benéfica entre dois ou mais organismos diferentes. ) ; nós damos-lhes as condições necessárias para a sua sobrevivência e, em troca, eles contribuem para o bom funcionamento do nosso organismo (digestão dos alimentos, proteção contra as infeções, síntese das vitaminas). Ambas as partes ganham! Uma microbiota equilibrada é a garantia de que nos mantemos de boa saúde. Pelo contrário, uma microbiota desequilibrada é uma situação propícia ao surgimento de várias doenças. Fala-se então de disbiose.

…no seio de uma rede de ecossistemas interligados

Na aparência, os ecossistemas da microbiota encontram-se compartimentados em cada um dos seis órgãos do hospedeiro. Mas isso é só na aparência... Muitos estudos têm demonstrado que o desequilíbrio de um órgão pode repercutir nos outros. Por exemplo, uma microbiota intestinal alterada estará associada a determinadas doenças de pele (dermatite, psoríase) e dos pulmões (asma, bronquite crónica, cancro), e a higiene oral deficiente aumentará o risco de desenvolvimento de infeções pulmonares. Os mais recentes estudos científicos sugerem, portanto, a existência de uma interconexão entre esses diferentes ecossistemas, os quais formam uma rede com um elemento central: o intestino. Falamos de eixos intestino-cérebro, intestino-pele, intestino-pulmões, intestino-boca e intestino-fígado... O intestino canalizará as informações e atuará como um retransmissor perante os ecossistemas periféricos. 

Perspetivas promissoras para a investigação e para a medicina

A investigação sobre a microbiota encontra-se ainda nos seus primórdios. Para se confirmar a hipótese de uma rede interligada em torno do sistema digestivo e entre os órgãos, são necessários novos estudos que abarquem a microbiota como um todo. No entanto, as respetivas aplicações na medicina parecem ser promissoras: ao restaurarmos o equilíbrio de um ecossistema, poderíamos alterar o de outro órgão doente, o que abre caminho a estratégias de tratamento inovadoras.

Recomendado pela nossa comunidade

Sabe-se que microbiota humana é um elemento-chave para a saúde do hospedeiro que a aloja. Ela encontra-se repartida pelo trato digestivo (70%), pele, trato respiratório, orofaringe, trato urinário e aparelho genital. Essas várias microbiotas surgem compartimentadas, albergando microrganismos diferentes. No entanto, a disbiose de um órgão parece ter repercussões à distância, gerando patologias metabólicas, inflamatórias, imunológicas, neoplásicas, cognitivas, degenerativas e genéticas. Os autores da referida resenha debruçaram-se sobre os vários eixos de comunicação entre os diferentes locais da microbiota humana, no sentido de explorarem a ligação entre disbiose e patologia.

Microbiota: um sistema de eixos de comunicação centrado na microbiota intestinal?

Mecanismos de comunicação entre as microbiotas

Há vários mecanismos não exclusivos que poderão explicar a interligação entre as diferentes microbiotas:

• Difusão sistémica de metabolitos imunomoduladores da fermentação de fibras dietéticas, em particular ácidos gordos de cadeia curta (SCFA). Através da corrente sanguínea, esses metabolitos poderão chegar às outras microbiotas. A acumulação de SCFAs no trato respiratório será, por exemplo, responsável pela inflamação pulmonar e pela hipersensibilidade aos alérgenos. 
• Circulação sistémica de fragmentos bacterianos, especialmente de vesículas extracelulares bacterianas. 
• Migração de bactérias inteiras:
  • Devido à contiguidade (por exemplo, entre a cavidade oral e o trato respiratório, ou entre o trato urinário e o trato genital).
  • Por penetração sistémica em caso de perda de integridade de uma barreira epitelial (translocação intestinal em especial).