Un embarazo de cada cinco termina en aborto precoz (antes de las 12 semanas) y la mitad de los casos se deben a anomalías cromosómicas (aborto aneuploide). Entre las 12 y las 24 semanas, pueden producirse abortos euploides tardíos, en general relacionados con una infección (2 casos de cada 3). Aunque los mecanismos en juego se comprenden mal, se sospecha la implicación de la microbiota vaginal.

Aborto: ¿una cuestión de lactobacilos?

Para responder a esta pregunta, los investigadores siguieron 167 embarazos: 74 embarazos a término, 54 abortos no genéticos (embarazos euploides) y 39 abortos genéticos (aneuploides). El análisis de su microbiota (ARN de 16S) muestra la existencia de dos tipos de microbiota vaginal, el primero dominado en un 94,2 % por Lactobacillus spp. (75 % de las muestras) y el segundo (25 % de las muestras) caracterizado por una depleción de lactobacilos, con un contenido medio de solo un 18,5 %. 

En comparación con los abortos aneuploides, los abortos euploides se asocian a una microbiota vaginal:

• más rica en bacterias y en diversidad;
• pobre en Lactobacillus spp.; 
• rica en Streptococcus spp. (60 % de los casos) y en Prevotella spp (40 %).

Microbiota vaginal e inflamación

En lo referente a la inflamación, independientemente del resultado del embarazo, la pobreza en lactobacilos se asocia a unas concentraciones elevadas de citocinas en el líquido cervicovaginal. Pero, sobre todo, los subgrupos dominados por Prevotella o Streptococcus spp. presentan concentraciones significativamente más elevadas de TNF-α y de ciertas interleucinas proinflamatorias (IL-6, IL-8, IL-1β). Por lo tanto, es posible que un empobrecimiento en Lactobacillus spp. se asocie a un entorno proinflamatorio desfavorable para el correcto desarrollo del embarazo. Esto concordaría con la frecuencia más elevada de abortos observada cuando la microbiota vaginal es pobre en lactobacilos.

Además, la elevada presencia de estreptococos sería el factor de riesgo de aborto euploide más significativo y el principal factor responsable del aumento de los mediadores proinflamatorios en estas pacientes.

Recomendado por nuestra comunidad

El aborto: la pesadilla de toda mujer embarazada. Un embarazo de cada cinco se detiene antes de las 12 semanas debido a un aborto precoz, la mitad de los cuales se debe a anomalías cromosómicas (errores genéticos). Entre las 12 y las 24 semanas, también puede producirse un aborto tardío; en dos casos de cada tres, la causa es una infección. Ahora bien, las bacterias de la microbiota vaginal podrían ser valiosas aliadas contra el aborto.

¡Vivan los lactobacilos!

Digámoslo desde el principio: la microbiota vaginal no se comporta como las demás. A diferencia de las otras microbiotas corporales, que son mejores cuanto más diversificadas, la vagina es más bien monomaniaca: se considera que la buena salud vaginal se asocia a un diversidad muy baja y una elevada proporción de lactobacilos. Incluso muy, muy elevada, pues en un estudio reciente, estas bacterias, muy fáciles de reconocer por su forma de bastoncillos, representaban el 94,2 % de las bacterias de la microbiota vaginal en ¾ partes de las 167 mujeres embarazadas seguidas… ¿Y en las otras mujeres? Sus lactobacilos solo representaban una porción escasa de su microbiota, es decir, un 18,5 % de las bacterias vaginales. Esta pérdida de predominio de los lactobacilos parece asociarse a unas consecuencias graves sobre la evolución del embarazo.

_{Bibliografia (sidenote: Why we need to talk about losing a baby_WHO )}

De la microbiota vaginal al aborto

En efecto, el aborto sin explicación genética es más frecuente cuando la mujer tiene una microbiota vaginal:

• más rica en bacterias y en diversidad;
• pobre en lactobacilos (lo cual ya se había observado en un estudio chino anterior);
• rica en otras bacterias como los estreptococos (60 % de los casos) o Prevotella (40 % de los casos).

Esta pérdida del dominio de los lactobacilos también parece relacionada con una inflamación vaginal más frecuente. Es como si la menor presencia de los lactobacilos se asociara a una inflamación del aparato reproductor femenino. Consecuencia directa: en este entorno desfavorable para la implantación del feto, el embarazo no consigue desarrollarse con normalidad. Esto explicaría la frecuencia más elevada de abortos que se observa cuando los lactobacilos escasean. Pero también aporta un rayo de esperanza: la microbiota vaginal podría representar una diana de elección para reducir el riesgo de aborto.

Es bien sabido que las vitaminas del complejo B, y especialmente la biotina (B8), producidas por las bacterias intestinales afectan tanto a la función microbiana como al metabolismo del huésped y a la inflamación. Por lo tanto, participan en la regulación de la salud metabólica del huésped. ¿Pero qué sucede en caso de obesidad severa en el ser humano? Resulta lógico plantear esta pregunta ya que estudios anteriores (preclínicos y clínicos) demostraron una alteración de las concentraciones séricas y tisulares de biotina en las personas obesas.

Menos bacterias productoras o transportadoras de biotina

Para responder a esta pregunta, un equipo de investigadores examinó los datos de 1 545 sujetos del estudio multicéntrico europeo MetaCardis (sidenote: https://cordis.europa.eu/project/id/305312/fr ) , comparando 608 pacientes con obesidad severa (IMC > 35), con 299 pacientes con sobrepeso u obesidad (25 < IMC < 35) y 638 controles con un IMC normal (IMC < 25). 

Resultado: la obesidad severa se asocia con una deficiencia de bacterias productoras y transportadoras de biotina. Esto tiene consecuencias para los pacientes obesos dado que existe una correlación entre la abundancia de dichas bacterias y la inflamación y trastornos metabólicos asociados. 

Por otro lado, los sujetos con obesidad severa presentan concentraciones subóptimas de biotina en la circulación y una alteración de la expresión de los genes que codifican esta vitamina en el tejido adiposo.

¿Cuál es el papel de las bacterias o intestinales?

El trasplante de microbiota del ser humano al ratón confirma la contribución de la microbiota intestinal a las concentraciones de biotina en la circulación. La dieta también podría desempeñar un papel importante: de hecho, la dieta occidental (sidenote: Dieta occidental Alimentación rica en alimentos transformados, azúcar refinado, sal, grasas saturadas (carne roja) y grasas trans (bollería). Zinöcker MK, Lindseth IA. The Western Diet-Microbiome-Host Interaction and Its Role in Metabolic Disease. Nutrients. 2018 Mar 17;10(3):365.  ) provoca una disminución de las bacterias intestinales productoras de biotina, así como una reducción de las concentraciones séricas de dicha vitamina. Además, la inflamación intestinal que se observa en los pacientes obesos limita, paradójicamente, la absorción de biotina procedente de la dieta.

En última instancia, se establece un círculo vicioso en la obesidad severa: las señales moleculares de la microbiota disbiótica pueden agravar la inflamación del huésped y contribuir a la deficiencia de biotina en los tejidos.

Vías terapéuticas potenciales

¿Cómo romper este círculo vicioso? La cirugía bariátrica, al mejorar el metabolismo y la inflamación, favorece las bacterias productoras de biotina y aumenta las concentraciones sistémicas de biotina del huésped. Otra vía terapéutica potencial: la administración de suplementos de prebióticos (fibras) y biotina. En ratones alimentados con una dieta rica en grasa, estas dos vías mejoran la diversidad de la microbiota intestinal, refuerzan la producción bacteriana de biotina y otras vitaminas del complejo B, al tiempo que limitan el aumento de peso y el deterioro de la glucemia. Por lo tanto, estas dos vías terapéuticas potenciales son capaces de transformar el círculo vicioso en un círculo virtuoso …

Se ha visto recientemente que este método es una forma sencilla y directa de medir el tiempo de tránsito intestinal. Significa cuánto tiempo tardan los alimentos en pasar por nuestro tracto gastrointestinal, desde la ingesta hasta la evacuación, y suele evaluarse para valorar la motilidad intestinal, que es un componente clave de la salud intestinal. En un estudio reciente [1] de Asnicar y sus colegas, publicado en la revista Gut, los autores evaluaron el método del colorante azul como marcador del tiempo de tránsito intestinal, y su asociación con marcadores de salud específicos (como la consistencia y frecuencia de las heces, la composición y función del microbioma intestinal y la salud cardiometabólica) en 863 individuos sanos.

En primer lugar, descubrieron que una consistencia más dura de las heces, medida con la escala de heces británica (British Stool Chart), se asocia a un tiempo de tránsito intestinal más largo (mediana de >5 días para el tipo 1), mientras que la consistencia más blanda corresponde a un tiempo de tránsito intestinal más corto (mediana de 1 día para el tipo 6).

Además, también descubrieron que el tiempo de tránsito intestinal está asociado a varias características del microbioma intestinal. La diversidad alfa, que es un marcador de la salud microbiana, se correlacionó positivamente con el tiempo de tránsito intestinal. Un mayor tiempo de tránsito se asoció con taxones microbianos específicos, como Akkermansia muciniphila (una cepa beneficiosa con propiedades metabólicas favorables), Bacteroides spp. y Alistipes spp. En general, el tiempo de tránsito intestinal se asoció con las características del microbioma intestinal más que con la consistencia o la frecuencia de las heces.

Por último, un mayor tiempo de tránsito se asoció con la masa de grasa visceral, así como con las respuestas postprandiales de lípidos y glucosa (ambos factores de riesgo cardiovascular).

En conclusión, el método del colorante azul fue un marcador simple y barato del tiempo de tránsito intestinal, que se encontró asociado con marcadores de la salud humana, incluyendo la diversidad y composición del microbioma intestinal, y factores de riesgo cardiovascular específicos. Podría ser un método fiable para evaluar el tiempo de tránsito intestinal cuando sea necesario (por ejemplo, en pacientes con estreñimiento).

La forma en que se está difundiendo este procedimiento (expansión viral a través de las redes sociales) sugiere que muchos pacientes pedirán esta prueba a los médicos. Como para todos los exámenes solicitados por los propios pacientes, yo recomendaría primero una visita con un profesional de la salud con experiencia en enfermedades digestivas para evitar enfoques de tipo “hágaselo usted mismo”. Luego, si los médicos confirman la necesidad de una prueba de tiempo de tránsito intestinal, el método del tinte azul podría ser fiable y barato.

Se necesitan evaluaciones futuras que incluyan comparaciones con otros métodos de valoración del tránsito intestinal, para confirmar estos resultados y permitir un posicionamiento a gran escala de esta herramienta en el arsenal de diagnóstico de los trastornos gastrointestinales y nutricionales.

Evaluación del perfil de la microbiota vaginal par prevenir el parto prematuro

^{Pruski P, Correia GDS, Lewis HV, et al. Direct on-swab metabolic profiling of vaginal microbiome host interactions during pregnancy and preterm birth. Nat Commun. 2021 Oct;12(1):5967.}

La predicción del riesgo de parto prematuro mediante un método sencillo, rápido y barato es un reto para los obstetras, que aún no disponen de un método predictivo fiable para esta complicación clínica, la principal causa de muerte en niños menores de cinco años. Los factores de riesgo son bien conocidos: disbiosis vaginal asociada a inflamación local.

Un equipo de investigadores tuvo la idea de utilizar su método de análisis DESI-MS (Espectrometría de masas de ionización por desorción de electrospray), recientemente descrito, para identificar —en menos de 3 minutos y sin necesidad de preparar una muestra— los metabolitos presentes en la mucosa cervicovaginal. ¿Cuáles eran sus hipótesis? Que el metaboloma caracterizado con este método puede permitir predecir la composición de la microbiota vaginal y las respuestas inmunitarias e inflamatorias locales, así como hacer un seguimiento de su evolución hacia estados asociados al riesgo de parto prematuro. Se utilizó el método DESI-MS para analizar más de 1000 muestras cervicovaginales de 365 mujeres embarazadas en dos grupos.

Entre los metabolitos detectados, 113 permitieron distinguir eficazmente dos tipos de microbiota: una reducida y otra dominada por lactobacilos, que son un marcador de buena salud vaginal. El perfil metabólico obtenido con el método DESI-MS también predijo los niveles de varios marcadores inmunitarios (IL-1β, IL-8, C3b/iC3b, IgG3, IgG2, MBL o lectina de unión a la manosa) medidos en un subgrupo de 319 mujeres. Se encontraron algunos de ellos (C3b, IL-1β, IgG2, IgG3) en niveles elevados en microbiomas vaginales con reducción de Lactobacillus, lo que indica la activación de una respuesta inmunitaria innata y adaptativa local. En una última serie de pruebas, el perfil metabólico vaginal obtenido mediante el método DESI-MS no consiguió predecir de forma fiable el riesgo directo de parto prematuro. Sin embargo, los investigadores prevén posibles aplicaciones clínicas. El seguimiento de los metabolitos vaginales mediante DESI-MS podría ayudar a detectar cambios en la microbiota vaginal y en los marcadores inmunitarios locales asociados al parto prematuro.

La microbiota intestinal modula la respuesta al tratamiento del cáncer de próstata

^{Pernigoni N, Zagato E, Calcinotto A, et al. Commensal bacteria promote endocrine resistance in prostate cancer through androgen biosynthesis. Science 2021 Oct 8;374(6564):216-224.}

El cáncer de próstata (CP) es uno de los tumores malignos más habituales en los hombres. Dado que el crecimiento y el avance de los tumores dependen de los niveles de andrógenos, para tratar a pacientes con CP se utiliza un tratamiento de privación androgénica (TPA), castración química o quirúrgica. Sin embargo, algunos desarrollan un cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) que desemboca en una progresión tumoral, por lo que se están estudiando nuevas estrategias de tratamiento. Como hay estudios recientes que apuntan a la función de la microbiota tanto en la aparición del cáncer como en el éxito del tratamiento, los autores utilizaron modelos de ratones con CP y datos de pacientes para estudiar la función de la microbiota intestinal en la carcinogénesis del CP. Se observó un enriquecimiento de Ruminococcus spp. y de Bacteroides acidifaciens tras la aparición del CPRC, pero la ablación de la microbiota intestinal ralentizó el crecimiento del tumor en ratones con CPRC. El trasplante de microbiota fecal (TMF) de ratones resistentes a la castración (RC) y la administración de R. gnavus condujeron a un aumento de los niveles de andrógenos circulantes, al crecimiento del CP y a la aparición de CPRC. El crecimiento del CP se controló con un TMF de individuos con PC sensibles a las hormonas y la administración de Prevotella stercorea. En los pacientes con CPRC se observó un enriquecimiento de los géneros Ruminococcus y Bacteroides, asociado a un mal desenlace, mientras que los pacientes con CP sensibles a las hormonas presentaban una mayor abundancia del género Prevotella asociado a un desenlace más favorable.

La microbiota intestinal comensal en pacientes sometidos a privación androgénica y en ratones produce andrógenos que promueven la neoplasia del CP y la aparición de CPRC mediante la circulación general. La modulación de la microbiota intestinal podría teóricamente utilizarse como tratamiento complementario del CP.

La asociación entre la disbiosis intestinal y la
Enfermedad pulmonar obstructiva crónic

^{Li N, Dai Z, Wang Z, et al. Gut microbiota dysbiosis contributes to the development of chronic obstructive pulmonary disease. Respir Res 2021 Oct 25;22(1):274.}

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) hace referencia a neumopatías (enfisema, bronquitis y asma) que se caracterizan por una disnea progresiva. Estudios recientes han descubierto cambios en la microbiota intestinal relacionados con la aparición de neumopatías. Aunque se considera primeramente una enfermedad respiratoria, la EPOC suele coincidir con enfermedades crónicas del tubo digestivo. En el estudio que nos ocupa, los autores se interesaron por el eje intestino-pulmón relacionado con la EPOC. Los análisis de heces revelaron que pacientes con EPOC grave tenían una menor abundancia de Bacteroidetes pero una mayor abundancia de Firmicutes. De entre las familias bacterianas, la abundancia de Prevotellaceae era superior en los casos de EPOC leve, mientras que la abundancia de Bacteroidaceae y Fusobacteriaceae era inferior en los casos de EPOC grave, en comparación con pacientes control sanos. Los niveles de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) eran significativamente más bajos en la EPOC grave. El trasplante de microbiota fecal (TMF) de pacientes con EPOC a ratones provocó una reducción significativa del peso y una hipersecreción de moco en las vías respiratorias de los ratones. Se observó un deterioro acelerado de la función pulmonar en ratones con TMF durante una exposición al humo de biomasa. El estudio reveló que los pacientes con EPOC presentan una disbiosis de la microbiota intestinal con niveles reducidos de AGCC. Es posible que estos cambios estén relacionados con la inflamación de las vías respiratorias y la progresión de la EPOC.

La influencia de las comedicaciones en la eficacia del tratamiento de los inhibidores del punto de control inmunitario

^{Kostine M, Mauric E, Tison A, et al. Baseline co-medications may alter the anti-tumoural effect of checkpoint inhibitors as well as the risk of immune-related adverse effects. Eur J Cancer 2021 Nov;157:474-484.}

Los inhibidores del punto de control inmunitario (IPCI) han mejorado notablemente el pronóstico de varios cánceres avanzados. Se ha demostrado que la microbiota intestinal puede modular la respuesta al tratamiento con IPCI, y que podría estar implicada en la patogénesis de reacciones adversas inmunomediadas (RAI). Aunque se sabe que los antibióticos empeoran el pronóstico de pacientes con cáncer tratados con IPCI, poco se conoce sobre el efecto en la microbiota de varios cotratamientos cuando se administran al inicio del tratamiento con IPCI. En el estudio que nos ocupa, los autores estudiaron el efecto de los medicamentos combinados suministrados 1 mes antes o después de la administración de IPCI en los resultados del tratamiento y la aparición de RAI.

El uso de antibióticos, glucocorticoides (dosis diaria > 10 mg), inhibidores de la bomba de protones, psicofármacos, morfina e insulina se asociaron a un periodo de supervivencia significativamente más corto y a una menor respuesta del tumor. Una terapia combinada de estos fármacos redujo la supervivencia más que la monoterapia. Estos medicamentos se asociaron además a una menor aparición de RAI. La coadministración de estatinas, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y/o antagonistas de los receptores de la angiotensina II, antiinflamatorios no esteroideos, aspirina y antidiabéticos orales no influyó en la supervivencia de los pacientes.

El estudio que nos ocupa demostró que los cotratamientos influyen tanto en la respuesta como en los RAI del tratamiento con IPCI. Se puede intervenir en el efecto de los comedicamentos mediante la microbiota u otros mecanismos inmunomoduladores. En la práctica clínica, se deberían evaluar minuciosamente los tratamientos combinados iniciales al planificar un tratamiento con IPCI. Siempre que sea posible, se deben evitar fármacos con efectos negativo en el tratamiento con IPCI.

Salud Digestiva, patrocinado por la Organización Mundial de Gastroenterología (WGO), fue “Microbioma intestinal: una perspectiva global”. Eamonn MM Quigley, en nombre de los numerosos colegas que contribuyeron a este programa, hizo un resumen con una visión general del microbioma intestinal. Fueron definidos los factores que afectan al microbioma y conforman su desarrollo durante ese período decisivo y vulnerable que abarca desde el nacimiento hasta la primera infancia, y se hizo hincapié en el papel de la alimentación a lo largo de la vida de la persona. Aunque se ha sugerido una influencia del microbioma en varios grados de la enfermedad, numerosos estudios han descrito una asociación, no una causalidad.

Una de las enfermedades en las que la función del microbioma ha generado mucha expectación es el síndrome del intestino irritable (SII). Mirjana Rajilic-Stojanovic exploró esta cuestión en detalle y señaló los factores que complican la interpretación de los estudios del microbioma en el SII (por ejemplo, un tamaño reducido de la población del estudio, una heterogeneidad del fenotipo, diseños variables de los estudios) que, sin duda, contribuyen a la falta de una firma microbiana homogénea para el SII. Nos alertó sobre dos organismos que pueden ser de especial interés: Methanobrevibacter smithii y Faecalibacterium prausnitzii; el primero por su producción de metano y el segundo por la función que desempeña al señalizar las células enterocromafines, lo que lleva a un aumento de la biosíntesis de serotonina, un neurotransmisor fundamental del sistema nervioso entérico y diana terapéutica de gran parte de la farmacología del SII.

Trasplante de microbiota fecal

El microbioma presenta un enorme potencial terapéutico. Francisco Guarner actualizó las directrices de la WGO sobre los probióticos y Pavel Drastich abordó el fascinante tema del trasplante de microbiota fecal (TMF). Contrastó la eficacia del TFM en la enfermedad relacionada con Clostridioides difficile con datos mucho más variados de otros estados de enfermedades. De entre estas, la colitis ulcerosa es la que ofrece los mejores datos (aunque se siguen considerando solo de calidad moderada). Aquí, la interpretación de los resultados se ve obstaculizada por los mismos factores que confunden en tantos estudios del TMF: variabilidad en la selección de la población, en los criterios de valoración y en el protocolo del estudio. Esto incluye variables tan discutibles como el uso de heces frescas frente a congeladas, la vía de administración (nasoyeyunal, mediante enema, cápsula colonoscópica o cápsula ingerida), el número de tratamientos (único o múltiple) y el origen del material (de donante único o combinado de múltiples donantes). Lo más fascinante fue la visión que ofreció sobre el futuro del TMF, para el que predijo una evolución desde el TMF tal y como lo conocemos actualmente (es decir, muestras de heces enteras) pasando por el desarrollo de combinaciones o consorcios específicos de microbios (un ámbito de frenética actividad científica y comercial) hasta la elaboración de compuestos activos biológica y terapéuticamente a partir de microbios. Mirjana Rajilic-Stojanovic desarrolló tanto las promesas como las limitaciones del TMF en el SII. Aquí, las variables de confusión aparecen claramente: un fenotipo muy heterogéneo con un amplio abanico de síntomas, de gravedad variable y que fluctúan con el tiempo; un entendimiento incompleto de la función del microbioma y, en el mejor de los casos, un concepto especulativo sobre cómo actúa el TMF. No es de extrañar que los resultados, hasta la fecha, sean tan variables.

Situación actual de la investigación sobre la microbiota

Francisco Guarner dirigió una de las sesiones inaugurales del programa sobre un tema que he reservado para el final: la situación actual de la investigación sobre la microbiota. Como de costumbre, fue una ponencia reflexiva, perspicaz y muy oportuna, dado el impacto de la epidemia de COVID-19 y la crisis mundial de resistencia a los antibióticos. ¿Necesitamos más recordatorios sobre la importancia de los microbios que conviven con nosotros en este planeta? Volvió al tema global ilustrando la implicación de una mala alimentación en el riesgo de mortalidad mundial, pero señaló hábilmente que esta misma alimentación no solo empobrece a los humanos, sino también a sus microbios y en particular a los productores de butirato. Unos niveles bajos de diversidad microbiana intestinal se han relacionado con varias enfermedades, de entre las que destaca el asma infantil. De cara al futuro, subrayó que el enfoque taxonómico es inadecuado para estudiar el microbioma en estados de enfermedad e ilustró este argumento demostrando que en personas sanas la composición del microbioma intestinal es muy dinámica; ¡hasta el 90% de las cepas aparecen y desaparecen con el tiempo! Por ello, invitó a buscar un nuevo enfoque para la definición de los microbiomas normales frente a los anormales (o eubiosis frente a disbiosis, como algunos prefieren llamarlo) que se centre en la competencia funcional y la estabilidad ecológica (incorporando conceptos como la resistencia a los cambios estructurales de la comunidad a lo largo del tiempo y la resiliencia, la capacidad de volver rápidamente a la normalidad, por ejemplo, tras un tratamiento antibiótico). Son conceptos clave que reflejan el paso actual, de la simple recopilación de números, especies y cepas microbianas, a la descripción del potencial funcional mediante la metagenómica y la determinación de productos metabólicos a través de la metabolómica y la metatranscriptómica.

¿Qué se sabe ya sobre este tema?

La microbiota intestinal desempeña una función fundamental en el desarrollo del sistema inmunitario y el mantenimiento de la homeostasis inmunitaria. La microbiota intestinal no influye solo en el sistema inmunitario a escala local, sino también a nivel sistémico, al mantener una respuesta inmunitaria equilibrada. Al igual que en un amplio abanico de enfermedades como la obesidad, las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, los trastornos neuropsiquiátricos y el cáncer colorrectal (CCR), en todas ellas está implicada una perturbación del equilibrio microbiano, es decir, una disbiosis.

El CCR, uno de los tumores malignos diagnosticados con mayor frecuencia, sigue siendo la principal causa de muerte relacionada con el cáncer en el mundo, con factores de riesgo asociados al estilo de vida (alimentación, tabaco, alcohol) o a la obesidad. Además, todos estos factores están íntimamente relacionados con las modificaciones de la microbiota intestinal sana.

Los pacientes que padecen CCR presentan una microbiota intestinal alterada, con un aumento de ciertos taxones como Bacteroides o Fusobacterium [2], además de una disminución de taxones bacterianos pertenecientes al orden de los Clostridiales, en comparación con personas sanas [3]. La gran mayoría de los tumores colorrectales presentan una baja inmunogenicidad y, por tanto, no responden a las inmunoterapias actuales de activación de los linfocitos T. De hecho, los anticuerpos monoclonales anti-PD-1, anti-PD-L1 y/o anti-CTLA4 solo son eficaces en un 4 a 5% de los tumores CCR, los que presentan un defecto en el sistema de reparación de malos apareamientos o una elevada inestabilidad de microsatélites [4]. Varios estudios recientes han demostrado que ciertos miembros de la microbiota intestinal son capaces de modular la eficacia de los tratamientos anticancerígenos [5, 6]. En el estudio que nos ocupa, los autores intentaron evaluar si un cóctel de 4 cepas bacterianas, específicamente asociado a una baja carga tumoral en un modelo experimental de CCR podría desencadenar una respuesta inmunitaria antitumoral eficaz.

¿Cuáles son los principales resultados aportados por este estudio?

A partir de modelos animales, los autores han observado que los ratones con una microbiota pobre en bacterias del orden de los Clostridiales (familias Ruminococcaceae y Lachnospiraceae) presentaban mayor susceptibilidad al CCR. A partir de estos análisis y para realizar estudios más minuciosos en modelos con ratones, los autores seleccionaron una mezcla de estas cuatro especies de Clostridiales (CC4): Roseburia intestinalis, Eubacterium hallii (Anaerobutyricum hallii), Faecalibacterium prausnitzii y Anaerostipes caccae, cuya abundancia se encuentra reducida en los pacientes con CCR. La administración de CC4 tuvo repercusiones en la microbiota de los ratones, en concreto, un aumento de las especies pertenecientes a las familias Ruminococcaceae y Lachnospiraceae. En varios modelos de cáncer sólido, como el CCR, el de pulmón y el de mama, la administración de CC4 tenía como efecto ralentizar el crecimiento tumoral. Este beneficio estaba causado en gran medida por los linfocitos, ya que desaparecía en ratones desprovistos de linfocitos maduros (ratones Rag2 KO). Los principales candidatos son los linfocitos T CD8+ citotóxicos productores de interferón γ que infiltran masivamente el tumor en los animales que reciben CC4. El efecto protector también se observó individualmente con cada una de las cepas bacterianas y se probó en un modelo de CCR, pero con un grado de eficacia variable (Figura 1). El efecto terapéutico no estaba relacionado con la producción de butirato de las bacterias. Por último, en el modelo de CCR (MR-38) el cóctel CC4 tuvo un efecto superior a la inmunoterapia por anti-PD-1. Además, no se observó efecto aditivo alguno en los ratones que habían recibido la inmunoterapia y las 4 bacterias.

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?

This study has shown that in addition to having an adjuvant role in the immunotherapy treatment of cancer, some microbiota bacteria exert their own anti-cancer effect in solid tumour mouse models. These results pave the way to the development of cancer treatments in man based on gut microbiota. These therapies could be used alone or in combination with other “conventional” anti-cancer treatments. However, the patient groups that would benefit most from this type of therapeutic approach are yet to be determined.

Firmas de la microbiota intestinal en pacientes con covid-19

Dado que la comunidad científica ha considerado a la microbiota intestinal un asunto candente por su influencia determinante en las funciones inmunitarias e inflamatorias del anfitrión, decidimos investigar si cambios en la composición de la microbiota intestinal se asociaban a una mayor gravedad clínica de la COVID-19 [4]. Se realizó un estudio multicéntrico transversal en 115 pacientes con COVID-19 clasificados según: 1) lugar de recuperación de la COVID-19: ambulatorio (aislamiento domiciliario), en planta o en UCI; y 2) escala de gravedad de COVID-19: asintomática, de leve a moderada o grave. Los pacientes más enfermos presentaron cambios profundos en la composición de la microbiota intestinal, comparados con los pacientes de intensidad leve a moderada en régimen ambulatorio o ingresados en planta (Figura 1). Estos cambios incluían: 1) una menor diversidad microbiana intestinal general; 2) una menor abundancia de bacterias beneficiosas productoras de butirato como Roseburia y Lachnospira; 3) una menor proporción de Firmicutes/ Bacteroidetes; 4) una mayor abundancia de Proteobacterias. Además, detectamos el virus en muestras fecales, hecho que debe tenerse en cuenta en las recomendaciones de salud pública [5, 6]. Las publicaciones de otros colegas han demostrado que una baja diversidad podría ser un biomarcador clínico que predijese un mayor riesgo de gravedad [7-9].

Microbiota respiratoria en pacientes graves de covid-19

La opinión generalizada era que unos pulmones sanos eran estériles. Sin embargo, en la última década, la aplicación de técnicas de investigación de la microbiota ha demostrado fehacientemente que no es así. Los pulmones son colonizados por una carga bacteriana muy baja, en comparación con el intestino [10]. Las distintas vías respiratorias, pulmones) presentan una diversidad y composiciones diferentes relacionadas con las fuentes de colonización, las tasas de colonización, las tasas de extinción y las distancias entre sí, según un modelo adaptado de isla, en el que la cavidad bucal es “tierra firme” [11]. Estudios recientes en pacientes graves de COVID-19 han demostrado una disbiosis de la microbiota de las vías respiratorias (analizada en muestras de LLBA) similar a la disbiosis observada durante infecciones del aparato respiratorio, como la neumonía [12, 13]. Además, Acinetobacter —un bacilo gramnegativo no fermentador frecuente en la neumonía asociada al respirador, que es la infección más grave adquirida en la UCI en pacientes sometidos a ventilación mecánica invasiva— era un género bacteriano que se encontró frecuentemente en tejidos pulmonares de pacientes fallecidos [14]. La presencia de algunos patógenos en el pulmón de pacientes fallecidos, así como en la cavidad bucal, está relacionada con la migración del modelo adaptado de isla. [15] Como resultado de la desregulación inmunitaria asociada a la COVID-19, numerosos estudios epidemiológicos han descubierto un mayor riesgo de infecciones adquiridas en el hospital, en concreto neumonía asociada al respirador, como observó nuestro equipo de investigación. En nuestro estudio descubrimos que los pacientes con COVID-19 presentaban el doble de riesgo de neumonía asociada al respirador comparados con pacientes sin COVID-19 [16].