Curiosamente, durante las infecciones respiratorias se observan alteraciones de las dos microbiotas, lo que tiende a confirmar la teoría según la cual todas las mucosas están interconectadas y el eje intestino-pulmón es bidireccional.¹

Las bacterias intestinales, sus fragmentos y los AGCC pueden atravesar la barrera intestinal y recorrer el sistema linfático mesentérico hasta llegar a la circulación general para modular las células inmunes del pulmón.¹¹ Las infecciones gripales se caracterizan por una alteración de la microbiota y de las funciones inmunes del pulmón. Además, se observa una disbiosis intestinal que podría explicar los síntomas similares a los de la gastroenteritis que a menudo acompañan a dichas infecciones (Fig 7A).¹⁰

FIGURA 7: El eje intestino-pulmón durante la infección respiratoria viral (A) y el modelo de modulación de la microbiota con probióticos (B).

Adaptado de Dumas A et al, 2018²

Los probióticos pueden ser útiles para acelerar la recuperación (homeostasis de la microbiota, control de la infección, modulación de las respuestas inmunes) por sus efectos en los metabolitos de la microbiota intestinal (AGCC, etc.) o productos derivados del huésped.

Las causas de esta disbiosis intestinal son probablemente múltiples e incluyen la pérdida de apetito (que provoca una disminución en el consumo de alimentos y calorías), así como la liberación de citocinas inflamatorias. Esto puede tener distintas consecuencias locales (inflamación intestinal, ruptura de la barrera intestinal, descenso en la producción de péptidos antimicrobianos (AMP), disminución de los AGCC) que a su vez pueden desencadenar infecciones entéricas secundarias.¹⁰

La alteración de la barrera intestinal promueve la translocación bacteriana y la liberación de endotoxinas en la sangre, lo que resulta en inflamación sistémica, agravación de las lesiones pulmonares y aumento del riesgo de contraer infecciones bacterianas secundarias.¹⁰ La disminución de la producción de AGCC por parte de la microbiota intestinal también contribuye a la reducción de la inmunidad antibacteriana que se observa en los pulmones.¹⁰ Esto subraya el papel crucial de la microbiota intestinal en la defensa del pulmón contra las infecciones respiratorias.

La modulación de la microbiota intestinal mediante estrategias como la administración de probióticos puede contribuir a reducir la susceptibilidad a las infecciones respiratorias a través del eje intestino-pulmón, o ayudar a la curación después de una infección (Fig 7B). Varios estudios en ratones demostraron que la administración de determinados probióticos antes de una infección gripal resulta en la acumulación de células inmunes en los pulmones infectados. Dichos probióticos también mejoran el aclaramiento viral y el estado de salud general, además de reducir las alteraciones de la microbiota intestinal.^12,13

Recomendado por nuestra comunidad

En comparación con la microbiota intestinal, los estudios sobre la microbiota pulmonar aún se encuentran en sus etapas iniciales.⁵ Se creía originalmente que el pulmón era estéril, pero los investigadores descubrieron recientemente que alberga su propia microbiota cuya composición es distinta a la de la microbiota intestinal.⁶

Varios estudios demostraron que la microbiota intestinal participa en la protección contra las infecciones respiratorias virales (tales como la gripe o la infección por el virus sincitial respiratorio)² a través de numerosos mecanismos. Por ejemplo, ciertos metabolitos microbianos intestinales como los AGCC (derivados de la fermentación de las fibras alimentarias por las bacterias comensales) y la desaminotirosina (un producto de degradación de los flavonoides de las plantas por las bacterias intestinales humanas⁷) influyen en la producción pulmonar de interferón (IFN) de tipo I, el cual brinda protección antiviral.^8,9 Junto con los metabolitos microbianos, ciertos componentes microbianos (como los LPS) representan armas adicionales en la lucha de los pulmones contra las infecciones respiratorias virales (Fig 6). La microbiota intestinal también interviene en el aclaramiento viral (gripe) mediante la estimulación de la función efectora de los linfocitos T CD8+.¹⁰

FIGURA 6: Papel de la microbiota intestinal en las infecciones
respiratorias virales.

Adaptado de Sencio V et al, 2020¹⁰

Cualquier factor capaz de inducir una disbiosis intestinal puede alterar el diálogo beneficioso entre el intestino y el pulmón, aumentando así la susceptibilidad a las infecciones respiratorias.¹⁰

Existen muchas formas de modificar la composición de la microbiota intestinal y modular la respuesta inmune (prebióticos, probióticos, etc.)³¹ Una de las opciones disponibles consiste en intervenciones dietéticas que pueden alterar la actividad del sistema inmunitario local, moderando así la inflamación que acompaña a estas afecciones. A este tipo de intervención se le llama inmunonutrición.³² Entre los inmunonutrientes más estudiados figuran los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (AGPI n-3), la vitamina D, la arginina, los nucleótidos y la glutamina.³²

La vitamina D y sus efectos sobre las respuestas inmunes intestinales

La función mejor caracterizada de la vitamina D es el control de las concentraciones de calcio y la salud ósea. Sin embargo, se sabe que también ejerce un efecto importante sobre las respuestas inmunes gastrointestinales. La vitamina D regula varios genes que a su vez regulan el funcionamiento de la barrera intestinal, así como genes que codifican péptidos antimicrobianos, contribuyendo así a mantener el equilibrio intestinal (Fig 5).³³ La vitamina D ejerce efectos inmunomoduladores como la diferenciación y migración celulares y funciones antiinflamatorias.³⁴ Además, puede actuar directamente en las células de Paneth para estimular la secreción de defensina-2.³⁵ Por otra parte, la vitamina D favorece la diversidad de la composición de la microbiota intestinal, provocando un aumento de la producción de butirato. El butirato puede tener efectos antiinflamatorios, reforzar el funcionamiento de la barrera intestinal y estimular la secreción de defensinas por parte de las células de Paneth (Fig 5). Cabe notar que algunas bacterias probióticas (p.ej., cepas de Lactobacillus) aumentan las concentraciones sanguíneas de vitamina D.³⁶

FIGURA 5: Efectos de la vitamina D sobre las células intestinales, la microbiota intestinal y la barrera intestinal.

Adaptado de Chen J et al, 2021.³⁷

El consumo de fibras ayuda a regular la defecación. Además, como las enzimas humanas no son capaces de digerir las fibras, estas pueden servir de nutrientes importantes para la microbiota intestinal que produce enzimas distintas capaces de fermentar y degradar las fibras y transformarlas en metabolitos importantes como los AGCC.²⁸

FIGURA 4: Comparación de los efectos de la dieta occidental con los de dietas ricas en fibras y vitaminas sobre la homeostasis local y sistémica y la inmunidad.

Adaptado de Siracusa F et al, 2019.²⁶

puede representar una fuente de energía alternativa para ciertos microbios intestinales (80 % de su masa se compone de azúcares) cuando la dieta presenta una carencia de fibras.²⁹ Este aumento en el consumo de moco por parte de las bacterias intestinales puede resultar nocivo. De hecho, algunos estudios han demostrado que los ratones que reciben una dieta sin fibras son más propensos a contraer infección e inflamación intestinal. Esta susceptibilidad se debe a la microbiota residente que erosiona la capa de moco, de tal forma que no puede continuar protegiendo al epitelio subyacente de la invasión de patógenos.²⁹ La dieta occidental tiende a modificar la composición de la microbiota en favor de especies bacterianas que prosperan en la capa de moco y en detrimento de aquellas que degradan las fibras (Fig 4).³⁰ Por consiguiente, la dieta occidental puede conducir a la pérdida de microbios protectores y a la proliferación de microbios que debilitan las principales defensas y barreras intestinales, desencadenando procesos inflamatorios intestinales crónicos.

El nacimiento afecta la composición de la microbiota intestinal…

Por el Dr. Travis J. De Wolfe

El tipo de parto determina el tipo de bacterias de la madre que serán transmitidas al intestino del recién nacido.¹⁴ Los bebés nacidos por vía vaginal a menudo son portadores de numerosas bacterias que sintetizan lipopolisacáridos (LPS), un componente importante de la membrana de las bacterias gramnegativas capaz de entrenar al sistema inmunitario humano para que responda adecuadamente a las amenazas
microbianas.¹⁵ Por el contrario, los niños nacidos por cesárea están predispuestos a la colonización por patógenos nosocomiales oportunistas.¹⁴

…Y la maduración de la estructura del sistema inmunitario

Estas diferencias en la colonización microbiana inicial pueden afectar la maduración posterior de las estructuras linfoides innatas locales y alterar la población de linfocitos T reguladores (Treg), provocando efectos a largo plazo sobre la fisiología intestinal humana. La maduración de los linfocitos T y la inducción de factores inmunes pueden brindar protección contra ciertas enfermedades autoinmunes (diabetes, esclerosis múltiple, etc.) que suelen surgir más tarde durante la vida, o bien, en algunos casos, pueden contribuir a la aparición de dichas enfermedades.^15,16

FIGURA 3: Factores ambientales que afectan el desarrollo de la microbiota del recién nacido y del sistema inmunitario mucoso.

Adaptado de Kalbermatter C et al, 2021¹³

^{A lo largo del embarazo, los metabolitos microbianos (procedentes de la microbiota y la alimentación de la madre) influyen en el desarrollo del sistema inmunitario del feto. En el momento del parto, la colonización microbiana comienza en paralelo con el desarrollo del sistema inmunitario. En esa etapa, el recién nacido aún se encuentra bajo la protección materna que le brinda la lactancia dado que la leche materna contiene antígenos bacterianos derivados de la madre que estimulan la maduración del sistema inmunitario mucoso innato. En cuanto a la colonización de la microbiota intestinal, las familias bacterianas predominantes durante las primeras semanas de vida son Enterococcacae, Clostridiaceae, Lactobacillaceae, Bifidobacteriaceae y Streptococcaceae. La introducción de alimentos sólidos en la alimentación del bebé aumenta la diversidad de la microbiota intestinal, la cual se va convirtiendo paulatinamente en una microbiota cada vez más cercana a la de adultos, con una menor abundancia de Bifidobacteriaceae y una mayor abundancia de Bacteroides, Ruminococcus y Clostridium. El tipo de parto, la leche materna, los alimentos sólidos y el tratamiento con antibióticos son factores que moldean la microbiota y el sistema inmunitario del recién nacido.}

Desarrollo de barreras inmunes innatas

El desarrollo del sistema inmunitario intestinal comienza antes del nacimiento y continúa hasta el destete. In utero se generan distintas estructuras linfoides inmaduras como las placas de Payer y los ganglios linfáticos mesentéricos (Fig 1A).
Para compensar el hecho de que estas estructuras no son perfectamente funcionales hasta una etapa más avanzada del desarrollo, el epitelio intestinal produce péptidos antimicrobianos (AMP) que cumplen una función de barrera defensiva frente a los primeros colonizadores bacterianos (Fig 1B).¹ El moco producido por las células caliciformes y secretado en la superficie apical del tubo digestivo constituye otra barrera importante. Conjuntamente, estas barreras inmunes innatas desempeñan una función crítica al limitar el contacto directo entre la microbiota intestinal y las células epiteliales del huésped, sobre todo durante el proceso de establecimiento de la microbiota intestinal del bebé.

El sistema inmunitario adaptativo del recien nacido tambien es critico durante el desarrollo

El sistema inmunitario adaptativo produce inmunoglobulina A (IgA) que tiene distintas afinidades por los componentes de la microbiota y los antígenos específicos contenidos en los alimentos que ingiere el recién nacido. La IgA secretada se une a estas dianas en la luz intestinal y limita su capacidad de penetración y adherencia al epitelio intestinal (Fig 1B).² Después del destete, la microbiota intestinal se vuelve cada vez más diversificada y concentrada en respuesta al cambio de alimentación y al desarrollo de la arquitectura cripta-vellosidades. La protección adicional de la barrera epitelial que requiere este proceso se consigue gracias a la maduración de las estructuras linfoides locales. Las células de Paneth activadas empiezan a producir proteínas de defensa del huésped (defensinas) en la base de las pequeñas criptas intestinales, permitiendo la transición de otras células epiteliales, que dejan de producir péptidos antimicrobianos. Por último, la proliferación de células epiteliales aumenta en paralelo con el aumento de la secreción de moco (Fig 1C).

FIGURA 1: Desarrollo de la microbiota intestinal y del sistema inmunitario intestinal antes del nacimiento (A), antes del destete (B) y después del destete (C).

Adaptado de Brandtzaeg P, 2017³ and Ximenez C et al, 2017⁶

Importancia de la homeostasis intestinal

Dado que al menos el 80 % de las células productoras de Ig del cuerpo se sitúan en el intestino,³ este es el principal órgano efector de la inmunidad humoral. Las células M (células epiteliales especializadas en la captación de antígenos) cumplen una función de filtración y facilitan el transporte de antígenos –procedentes de bacterias comensales, de la alimentación o de patógenos– desde la luz intestinal a las células linfoides subyacentes. Las células dendríticas (CD) digieren estos antígenos y los presentan al sistema inmunitario adaptativo.

Juntos, los diferentes componentes de la inmunidad intestinal promueven la homeostasis mediante dos estrategias antiinflamatorias (Fig 1C):

1) La exclusión inmune de anticuerpos extraños limita o impide la penetración o colonización de la mucosa intestinal por parte de la microbiota intestinal. La sIgA es la que cumple esta función.³

2) La tolerancia oral limita las respuestas inmunes locales y periféricas a los antígenos inocuos que entran en contacto con la barrera epitelial.⁴ Esta estrategia reposa en los linfocitos T reguladores (Treg) (Fig 2).³

Cuando estas estrategias funcionan correctamente, la regulación del sistema inmunitario y los efectos de la microbiota comensal en el desarrollo y el entrenamiento de este sistema conducen al establecimiento de una relación duradera y homeostática entre el huésped y la microbiota comensal que tiene implicaciones a largo plazo para la salud humana.⁵

FIGURA 2: Las células de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo y sus respectivas

Nuestro cuerpo alberga millones de millones de bacterias que, junto con virus, hongos y otros microorganismos, conforman la microbiota humana.

Estos microbios desempeñan un papel importante en nuestra salud y en el control de la susceptibilidad a las enfermedades por su influencia en distintos aspectos de la vida diaria. Por ejemplo, la actividad metabólica de nuestra microbiota intestinal determina si ciertos medicamentos como el paracetamol son tóxicos para el hígado.¹ Algunos componentes específicos de la microbiota también pueden transformarse y evolucionar en respuesta a nuevas fuentes alimentarias de hidratos de carbono, lo cual nos permite digerir alimentos como el sushi² o producir importantes sustancias químicas protectoras como los ácidos grasos de cadena corta (AGCC).³ Otros microbios moldean de manera selectiva nuestros sistemas inmunitarios para hacerlos más reactivos o tolerantes a microorganismos invasores, controlando así el riesgo de contraer infecciones gastrointestinales (GI) graves.⁴

Durante los 1000 primeros días de vida, esto es, el periodo crítico para el crecimiento y el desarrollo del bebé que va desde la concepción hasta los 2 años de edad, cualquier interferencia con el establecimiento de la microbiota intestinal neonatal puede tener consecuencias negativas para la salud.⁵

Si bien los científicos han demostrado la importancia de la microbiota para la salud humana, nuestros conocimientos sobre las complejas interacciones entre la microbiota y la inmunidad aún son incipientes.

Con motivo del Día Mundial de la Lucha contra el Sida, el 1 de diciembre, recordemos que el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ataca a una determinada categoría de glóbulos blancos llamados linfocitos T CD4. El debilitamiento del sistema inmunitario favorece la aparición de infecciones oportunistas, cáncer y otras enfermedades orgánicas. En la actualidad, el tratamiento antirretroviral permite restablecer la cantidad de linfocitos T CD4 y reducir la carga viral hasta niveles indetectables. Por desgracia, no por ello desaparecen todos los efectos perjudiciales de la infección. La inflamación de la cavidad oral es especialmente frecuente en las personas que viven con el VIH y a menudo se asocia a un desequilibrio de la microbiota oral.

Un desequilibrio intestinal implicado en la respuesta inmunitaria a la infección

Durante la infección por el VIH, los linfocitos T CD4 se activan para luchar contra el virus; el virus pero acaban agotándose; al final, el virus destruye los linfocitos o impide que funcionen correctamente. Además, la microbiota intestinal se desequilibra y se produce lo que llamamos una disbiosis: ciertas bacterias beneficiosas (como los lactobacilos (sidenote: Lactobacilos Bacterias en forma de bastoncillo, cuya característica principal es que producen ácido láctico. Por eso se habla de «bacterias lácticas».
Estas bacterias no solo están presentes en las microbiotas oral, vaginal e intestinal del ser humano, sino también en las plantas o los animales. Se pueden consumir en productos fermentados, por ejemplo, productos lácteos como algunos quesos y yogures, así como en otros tipos de alimentos fermentados como los pepinillos, el chucrut...
Los lactobacilos también se consumen en los probióticos, y algunas especies son conocidas por sus propiedades beneficiosas.   W. H. Holzapfel et B. J. Wood, The Genera of Lactic Acid Bacteria, 2, Springer-Verlag, 1st ed. 1995 (2012), 411 p. « The genus Lactobacillus par W. P. Hammes, R. F. Vogel Tannock GW. A special fondness for lactobacilli. Appl Environ Microbiol. 2004 Jun;70(6):3189-94. Smith TJ, Rigassio-Radler D, Denmark R, et al. Effect of Lactobacillus rhamnosus LGG® and Bifidobacterium animalis ssp. lactis BB-12® on health-related quality of life in college students affected by upper respiratory infections. Br J Nutr. 2013 Jun;109(11):1999-2007. ) ) disminuyen en provecho de otras especies, entre ellas ciertos patógenos (sidenote: Patógeno Un patógeno es un microorganismo que causa, o puede causar, una enfermedad. Pirofski LA, Casadevall A. Q and A: What is a pathogen? A question that begs the point. BMC Biol. 2012 Jan 31;10:6. ) . La infección también ataca a la mucosa intestinal, que pierde su impermeabilidad y libera su contenido, lo cual da lugar a una inflamación que se extiende a todo el organismo y daña los órganos. Se establece un círculo vicioso,puesto que la inflamación favorece la multiplicación del virus. El tratamiento antirretroviral temprano protege la integridad de la mucosa intestinal y el equilibrio de la microbiota intestinal, pero, por desgracia no impide que persista la inflamación, lo cual muy probablemente aumenta el riesgo de affeciones orales.

VIH y afecciones orales: primeras hipótesis y soluciones

¿Por qué la infección por el VIH, incluso controlada por el tratamiento, fragiliza las mucosas orales y aumenta el riesgo de afecciones bucales? Quizá porque altera la producción en la saliva de inmunoglobulinas A secretoras, esto es, anticuerpos considerados como la principal línea de defensa contra los patógenos bucales. Quizá también porque la pérdida de linfocitos T CD4, al igual que en la microbiota intestinal, produce inflamación y disbiosis oral. Sin embargo, pocos estudios se han dedicado al análisis de la composición de la microbiota oral de las personas infectadas por el VIH, y sus resultados no siempre concuerdan. Además, en la actualidad resulta difícil distinguir los efectos del virus en sí de aquellos del tratamiento sobre las comunidades bacterianas orales.

A modo de conclusión, los autores señala (sidenote: Una revisión científica publicada en septiembre de 2021 ofrece una actualización. ) n que es necesario seguir investigando las interrelaciones entre la microbiota oral y la inmunidad de la mucosa bucal (sidenote: Una revisión científica publicada en septiembre de 2021 ofrece una actualización. ) puesto que de ello depende la posibilidad de desarrollar tratamientos para aliviar los molestos síntomas orales de las personas que viven con el VIH. Ya se ha propuesto la solución "probióticos" para prevenir las afecciones orales, y los equipos trabajan, sobre todo, en hacer menos patógena una especie bacteriana que produce caries. Los científicos ahora deben probar la eficacia de cepas probióticas y agentes antimicrobianos sobre las funciones inmunitarias orales mediante estudios clínicos rigurosos.

Aunque es la más conocida, la microbiota intestinal no es la única microbiota que tenemos. Otros muchos ecosistemas microbianos se ocultan en nuestros órganos y estas microbiotas ocupan muy a menudo un lugar destacado en las publicaciones científicas y los medios de comunicación. Con cada nuevo estudio publicado, su acción sobre nuestra salud parece más decisiva. ¡Sumerjámonos en esta amplia «red»!

La microbiota humana: una comunidad de microorganismos…

La microbiota humana es el conjunto de los microorganismos —principalmente bacterias, pero también virus y hongos— que viven en nuestro cuerpo. La inmensa mayoría de ellos (70%) se encuentra en el aparato digestivo, que contiene 1,5 kilogramos de bacterias. Pero otros cinco órganos también albergan (sidenote: Albergan Nuestro organismo proporciona alojamiento y protección a los gérmenes que lo colonizan. )  una microbiota: la piel, la boca, los pulmones, las vías urinarias y las vías genitales. Los microorganismos de la microbiota son simbióticos (sidenote: Simbióticos En biología, es la asociación estrecha y mutuamente beneficiosa de dos o más organismos. ) ; les proporcionamos las condiciones necesarias para su supervivencia y, a cambio, participan en el buen funcionamiento de nuestro cuerpo (digestión de los alimentos, protección contra las infecciones, síntesis de vitaminas). ¡Las dos partes salen ganando! Una microbiota equilibrada nos asegura una buena salud. En cambio, una microbiota desequilibrada constituye un terreno propicio para la aparición de diferentes enfermedades. Se habla entonces de disbiosis.

… en una red de ecosistemas interconectados

En apariencia, los ecosistemas de la microbiota están compartimentados en cada uno de los seis órganos que los albergan. Solo en apariencia… Numerosos estudios han revelado que el desequilibrio de un órgano puede repercutir en los demás. Por ejemplo, una microbiota intestinal alterada se asocia a ciertas enfermedades de la piel (dermatitis, psoriasis) y los pulmones (asma, bronquitis crónica, cáncer), y una mala higiene bucal podría aumentar el riesgo de desarrollar infecciones pulmonares. Las ultimas investigaciones científicas sugieren que existe una interconexión entre estos diferentes ecosistemas, que forman una red en cuyo centro se encuentra una pieza clave: el intestino. Ejes intestino-cerebro, intestino-piel, intestino-pulmón, intestino-boca e intestino-hígado... El intestino podría canalizar la información y actuar como mediador entre los ecosistemas periféricos.

Perspectivas prometedoras para la investigación y la medicina

Nos encontramos en los albores de la investigación sobre la microbiota. Para confirmar la hipótesis de una red interconectada en torno al aparato digestivo y entre los órganos, se necesitan otras investigaciones que estudien la microbiota en su conjunto. Sin embargo, las aplicaciones médicas parecen prometedoras: restableciendo el equilibrio de un ecosistema, se podría modificar el de otro órgano enfermo, lo cual abre el camino a estrategias terapéuticas innovadoras.

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