Une équipe de chercheurs s’est récemment intéressée au lien entre microbiotes fécaux et salivaires et développement d’un adénocarcinome canalaire pancréatique (AP), forme la plus courante du cancer du pancréas.

Pour ce faire, 2 cohortes de patients (136 patients espagnols, et 76 patients allemands) ont été recrutés et leurs échantillons de salive, de selles ainsi que des tissus du pancréas (tumoraux ou sains) ont été prélevés afin de réaliser des analyses sur les espèces bactériennes qui les composent.

Le microbiote fécal, nouvel allié de la détection du cancer du pancréas ?

Si les analyses salivaires n’ont pas apporté beaucoup d’informations, l’analyse du microbiote fécal s’est quant à elle révélée particulièrement instructive et… porteuse d’espoir. En effet, 27 espèces bactériennes spécifiques de la maladie ont été identifiées et ont conduit à la construction d’un modèle statistique pour l’identification des patients atteints de cancer du pancréas, quel que soit le degré de gravité de leur maladie. La précision de la détection était encore plus grande en associant ce modèle avec l’utilisation d’un marqueur déjà existant et utilisé dans le cadre du cancer du pancréas (antigène carbohydrate CA 19-9) mais peu sensible et peu spécifique.).

Les chercheurs ont ensuite confirmé leur modèle de détection sur la seconde cohorte de 76 patients allemands, ainsi que sur 5792 patients de 18 pays différents souffrant de pathologies variées (AP, obésité, diabète, cancer colorectal…) : dans les 2 cas, les signatures du microbiote intestinal spécifiques de l’AP sont détectées avec précision. 

Sécheresse vaginale, douleurs, démangeaisons : la période de postménopause peut rimer avec des symptômes génito-urinaires. Pour les soulager, de l'estradiol vaginal ou une crème hydratante sont souvent prescrits, même si l'impact de ces traitements sur le microenvironnement vaginal est mal compris.

Une étude comparative

En 2016-2017, 302 femmes post-ménopausées (âge moyen : 64 ans) souffrant d'un inconfort vulvo-vaginal modérée à sévère avaient participé à l'essai clinique multicentrique randomisé en double aveugle MsFLASH Vaginal Health Trial.

Fallait-il voir dans ces changements un effet bénéfique sur l’environnement vaginal allant au-delà de l'amélioration des seuls symptômes ? C’est ce que les chercheurs ont tenté de savoir via l’analyse post-hoc d’un sous-groupe de 144 patientes post-ménopausées.

Vers un microbiote vaginal plus sain ?

Après 12 semaines, le microbiote vaginal de 80 % des femmes du groupe estradiol était dominé par des communautés de Lactobacillus et de Bifidobacterium, contre seulement 36 % dans le groupe crème hydratante et 26 % dans le groupe placebo.

Autre changement observé chez les femmes du groupe œstradiol : une évolution de la composition des métabolites du fluide vaginal (changements significatifs pour plus d’1 métabolite sur 2 parmi les 171 testés), dont une augmentation du lactate, contribuant très certainement à la baisse accrue du pH dans ce groupe.

L'effet de l'œstradiol s’est avéré plus marqué chez les femmes présentant initialement un microbiote vaginal très diversifié (réputé moins sain), un pH élevé et un IMV faible. L'œstradiol pourrait donc stimuler l'activité métabolique des bactéries bénéfiques productrices d'acide lactique, tels que les lactobacilles et les bifidobactéries.

Plusieurs enseignements

• L'utilisation de comprimés vaginaux d'estradiol semble entraîner des modifications profondes des microbiote et métabolome vaginaux.
• Tandis que les bénéfices de l'hydratant à faible pH et du double placebo (effet lubrifiant) se limitent aux seuls symptômes : ils ne montrent pas d'impact significatif sur le microbiote vaginal ou le métabolome, malgré la baisse du pH vaginal qu’ils induisent.
• Enfin, l’étude montre qu'une même baisse du pH consécutives à 2 types de traitements différents ne reflète pas nécessairement le même effet biologique sous-jacent, et que réduire le pH vaginal ne suffit pas à modifier le microbiote vaginal chez les femmes ménopausées. De quoi relativiser, selon les auteurs, l’intérêt des gels à pH équilibré.

C’est en tout cas ce que suggèrent les travaux d’une équipe germano-hispanique publiés en 2022 dans la revue Gut. Partant du constat que des altérations des microbiotes oraux, fécaux et pancréatiques étaient associées à un risque augmenté d’adénocarcinome canalaire pancréatique (AP), les chercheurs ont souhaité explorer le potentiel des microbiotes salivaires et fécaux comme outils diagnostiques de la maladie. En effet, à date il n’existe qu’un marqueur du AP validé par la FDA (sidenote: Food and Drug Administration Service de pharmacovigilance du gouvernement américain ) (mais peu sensible et spécifique) : l’antigène carbohydrate 19-9 (CA 19-9).

Des biomarqueurs diagnostic identifiés via 2 cohortes

En vue d’évaluer le potentiel des microbiotes salivaire & fécal comme potentiels biomarqueurs de diagnostic d’AP, les chercheurs ont effectué une analyse métagénomique (séquençage de l’ARNr 16S et shotgun), sur des échantillons fécaux et de salive provenant de 2 cohortes :

• La première, (cohorte de prédiction), regroupe 136 patients espagnols répartis en 3 groupes (57 patients AP dont le traitement n’a pas débuté, 29 patients atteints de pancréatite chronique, 50 individus contrôle)
• La seconde cohorte (validation) composée de 76 patients allemands (32 patients AP, 32 individus contrôle).

Enfin, la spécificité du modèle a été validée sur 5792 profils métagénomiques intestinaux issus de 25 bases de données publiques.

Le microbiote fécal : une meilleure performance de diagnostic

Le microbiote fécal s’avère plus performant que le microbiote salivaire pour identifier avec précision (AUROC= 0,84) les patients atteints d’AP en se basant sur un set de 27 espèces, et ceci, indépendamment de la phase de la maladie (cohorte espagnole de prédiction). La précision augmente (AUROC=0,94) lorsque l’on combine les analyses métagénomiques fécales à celle du marqueur sérique CA 19-9. Ces deux modèles ont été validés sur la cohorte indépendante allemande (0,83 AUROC) ainsi que sur des profils métagénomiques intestinaux provenant de 5792 patients de 18 pays différents et souffrant de pathologies variées (AP, obésité, diabète, cancer colorectal…) : dans les 2 cas, les signatures métagénomiques fécales spécifiques de l’AP sont détectés avec précision. Enfin, certaines espèces du modèle sont aussi retrouvées dans la tumeur pancréatique et les tissus non tumoraux.

Recommandé par notre communauté

Préconisé par les sociétés savantes^2,3, plébiscité par les consommateurs, le régime méditerranéen (sidenote: Régime méditerranéen Riche en fruits, légumes, céréales, oléagineux (noix) et poisson, pauvre en viande rouge, graisses saturées et produits laitiers. Lăcătușu CM, Grigorescu ED, Floria M, et al. The Mediterranean Diet: From an Environment-Driven Food Culture to an Emerging Medical Prescription. Int J Environ Res Public Health. 2019 Mar 15;16(6):942.   ) a fait la preuve de son efficacité pour réduire les risques de maladies cardiovasculaires. Et s’il était encore plus « végétarien », serait-il encore meilleur pour nos artères ? De récentes études le suggèrent : en diminuant la part des protéines et graisses animales au profit de leur équivalents végétaux (noix, graines, légumineuses, huile d’olive…), l’incidence des infarctus, accidents vasculaires cérébraux et décès par maladie cardiovasculaire descend en flèche :  30 à 40 % de moins qu’avec une alimentation « standard ». 

Lentilles Mankai et thé vert : les atouts cœur du régime Green-Med

Des chercheurs israéliens viennent de conforter ces résultats avec un régime méditerranéen plus « vert » concocté par leurs soins : le Green-Med (sidenote: Green-Med “Green Mediterranean” régime Méditerranéen vert ) . Les 300 personnes rassemblées pour leur étude présentaient toutes une obésité abdominale et/ou un excès de graisses dans le sang, donc un risque cardiovasculaire. Elles ont suivi soit le Green-Med, soit un régime méditerranéen classique, soit une alimentation diététique « saine » standard. Toutes ont pratiqué une activité physique modérée. Les scientifiques ont également souhaité explorer les liens entre ces régimes et le microbiote intestinal ainsi que leur impact sur la perte de poids et différents déterminants du risque cardiométabolique : tour de taille, tension artérielle, contrôle du taux de sucre dans le sang (sidenote: Résistance à l’insuline Réponse altérée des cellules à l’action de l’insuline (hormone qui aide le corps à utiliser le sucre comme énergie), l’insulino-résistance se traduit par une mauvaise régulation du taux de sucre dans le sang. Sources :
Inserm. La résistance à l’insuline, une histoire de communication. 2018. 
Centers for disease control and prevention. Diabetes - Resources and Publications -Glossary  ) , etc.

Les deux régimes méditerranéens, qui comptaient le même nombre de calories, étaient supplémentés en noix (28g par jour). Mais le régime Green-Med incluait :

• du thé vert (3 à 4 tasses par jour)
• et des lentilles d’eau Mankai (sidenote: Lentilles d’eau Mankai Les lentilles d’eau, Wolffia globosa ‘Mankai’ sont des plantes aquatiques, reconnues pour leurs qualités nutritives, riches en protéines (45% de son poids sec), acides aminés essentiels, acides gras oméga-3, fibres alimentaires, polyphénols et de nombreux micronutriments…
  Sela I, Yaskolka Meir A, Brandis A, et al. Wolffia globosa-Mankai Plant-Based Protein Contains Bioactive Vitamin B12 and Is Well Absorbed in Humans. Nutrients. 2020;12(10):3067. ) (100 g par jour), une plante asiatique riche en protéines végétales permettant de diminuer la part des viandes dans les menus.

Ces deux aliments contiennent par ailleurs des polyphénols reconnus pour intervenir sur le métabolisme des graisses⁴ et favoriser la perte de poids.

Un microbiote modifié et « allégé » en microorganismes et acides aminés liés au poids 

Au bout de 6 mois, les participants des trois groupes présentaient tous des modifications de leur microbiote intestinal. Mais le Green-Med a conduit à des changements encore plus substantiels, en particulier dans les espèces rares de microorganismes, propres à chaque personne et influencées par l’alimentation. Elle a engendré spécifiquement une augmentation des bactéries Prevotella, typique de la diète « végétarienne », et une réduction des Bifidobacteria, connue pour faciliter la perte de poids et améliorer le métabolisme des sucres. La production et l’absorption par ces microorganismes de certains acides aminés impliqués dans l’obésité et la résistance à l’insuline ont également diminué. 

Green-Med, le champion de la santé cardiovasculaire

Résultats : le Green-Med s’est hissé sur le haut du podium de la perte de poids (-6,5 % contre -5,4 % pour le régime méditerranéen et -1,6 % pour le régime standard). De plus, des améliorations ont été observées sur les marqueurs du risque cardiometabolique. Selon les analyses des chercheurs, ces bénéfices sont au moins en partie liés à l’impact du Green-Med sur le microbiote intestinal.

Qu’est-ce que la bourse nationale vous a permis de découvrir dans votre domaine de recherche sur le microbiote ?

S’il est désormais généralement admis que le microbiote intestinal humain est un facteur clé pour notre santé, la présence d’un microbiote dans l’intestin grêle proximal ou le duodénum a été très peu étudiée. Grâce à la bourse nationale, nous avons pu étudier le microbiote luminal et de la muqueuse duodénale chez des volontaires en bonne santé et des malades souffrant de dyspepsie fonctionnelle. Chez les malades nous avons trouvé un lien entre certaines bactéries et les symptômes, tandis que chez les volontaires en bonne santé nous avons découvert une association entre les modifications bactériennes provoquées par les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et les effets secondaires potentiels de ces médicaments. 

Quelles sont les conséquences pour le patient ? 

La découverte d’éventuels biomarqueurs microbiens et de cibles thérapeutiques pourrait contribuer, à terme, au diagnostic de la dyspepsie fonctionnelle et au développement de traitements innovants pour cette maladie. De surcroit, les modifications microbiennes provoquées par les IPP représentent un argument de plus pour ne pas commencer ni continuer le traitement aux IPP sans une indication claire, et pour réduire leur prescription injustifiée.

Qu’est-ce que la bourse nationale vous a permis de découvrir dans votre domaine de recherche sur le microbiote ?

La bourse nous a permis de mener des recherches sur la relation entre la composition du microbiote intestinal humain et certains marqueurs pharmacocinétiques de l’acide mycophénolique (MPA), un immunosuppresseur largement utilisé dans les greffes d’organes solides, dans une cohorte de 100 transplantés rénaux stables. Un premier dépistage au niveau du genre a révélé que 7 taxons étaient significativement corrélés à l’exposition au médicament caractérisée par l’aire sous la courbe de la concentration de MPA (AUC). Quatre de ces 7 genres montraient une différence systématique entre le groupe à faible exposition et les groupes à exposition moyenne et forte, ces différences restant significatives après correction pour tenir compte du taux de faux-positifs. Cette corrélation entre l’exposition au MPA et la composition du microbiote met en évidence une interaction potentielle. Elle suggère soit que le MPA a un impact sur la composition du microbiote soit, à l’inverse, que le microbiote intestinal affecte le recyclage entéro-hépatique du médicament, soit, ce qui est le plus probable, une combinaison des deux. 

Quelles sont les conséquences pour le patient ? 

Le contrôle de l’immunosuppression est un besoin critique chez les malades transplantés afin d´éviter une exposition incorrecte qui pourrait conduire à une réponse inadéquate au médicament, c’est-à-dire au rejet du greffon ou à un effet indésirable du médicament. S’agissant d’un traitement chronique, l’identification et la compréhension des facteurs affectant la pharmacocinétique des immunosuppresseurs sont capitales pour faire face à des pertes imprévues du contrôle thérapeutique. Notre étude constitue une première étape vers la démonstration du fait que le microbiote peut contribuer aux anomalies inexplicables observées dans la pratique clinique afin d’anticiper tout écart des paramètres pharmacocinétiques, facilitant ainsi la prise en charge clinique. 

BMI 22.37

Qu’est-ce que la bourse nationale vous a permis de découvrir dans votre domaine de recherche sur le microbiote?

La bourse nationale me permet d’explorer le domaine de la recherche qui m’intéresse et de développer mes projets de recherche indépendants. J’ai participé à de nombreux projets et la bourse américaine de la Biocodex Microbiota Foundation est citée dans les remerciements de huit de mes publications.

Quelles sont les conséquences de cette découverte pour le patient ?

La bourse de recherche a été consacrée à des expériences sur les animaux. Nous avons découvert que le microbiote intestinal ne joue pas seulement un rôle important dans la régulation de la tension artérielle mais qu’il contribue également à la modulation de l’efficacité des antihypertenseurs. Ce nouveau concept pourrait bien alimenter une discussion sur la prise en charge de l’hypertension réfractaire.

BMI 22.31

Qu’est-ce que la bourse nationale vous a permis de découvrir dans votre domaine de recherche sur le microbiote?

La bourse nationale m’a permis d’analyser comment le recyclage des polyphénols peut moduler la structure et le fonctionnement du microbiote intestinal, ce qui n’a pas seulement un impact sur la biodisponibilité systémique de ces molécules mais génère également des métabolites microbiens bénéfiques pour la santé humaine et capables de soulager différentes maladies et troubles intestinaux.

Quelles sont les conséquences de cette découverte pour le patient ?

Nos recherches indiquent que le mécanisme des effets bénéfiques d’une alimentation riche en polyphénols malgré leur faible biodisponibilité systémique réside dans leurs interactions bidirectionnelles avec le microbiote intestinal, facilitées par le phénomène de recyclage hépato-entérique et entéro-entérique. Elles tendent à encourager la consommation d’aliments et de compléments alimentaires riches en flavonoïdes ou en polyphénols non seulement en raison de leurs effets antioxydants repris dans l’argumentation commerciale mais aussi pour leur impact positif sur la santé du microbiote intestinal et la résilience face aux toxines.

BMI 22.32

Qu’est-ce que la bourse nationale vous a permis de découvrir dans votre domaine de recherche sur le microbiote?

Mon projet consiste à isoler et à caractériser des souches de Fusobacterium provenant de biopsies de cancer du côlon. Il s’agit d’un véritable projet translationnel que je trouve particulièrement intéressant en tant que médecin chercheuse car il me permet de travailler directement sur des échantillons de malades afin d’étudier l’observation importante selon laquelle le microbe oral Fusobacterium nucleatum est plus abondant dans le microbiote de nombreux malades atteints de cancer du côlon. Je disposais déjà de données pilotes encourageantes mais j’avais besoin de fonds supplémentaires et d’appui technique pour faire avancer le projet. La bourse nous a permis de terminer le séquençage de l’ARNr 16S de notre cohorte de biopsies de cancer du côlon, ce qui nous a ouvert un panorama plus large sur la composition bactérienne du microbiote tumoral. À présent, nous analysons ces données en fonction de certaines caractéristiques des malades (par exemple, le stade de la tumeur, sa localisation, les caractéristiques démographiques du malade). En parallèle, nous isolons des souches individuelles de Fusobacterium, nous effectuons un séquençage complet du génome de ces souches et nous les testons sur notre modèle de souris, ce qui fournit des informations sur le mécanisme par lequel ces microorganismes contribuent au cancer du côlon. Les données préliminaires accumulées jusqu’ici ont mis en lumière la diversité génomique de F. nucleatum et des phénotypes spécifiques de chaque souche dans des modèles de cancer colorectal (CCR) chez la souris (données publiées récemment dans mBio¹). Nous disposons de données préliminaires encourageantes qui révèlent un nouvel effet cancérigène potentiel d’autres espèces de Fusobacterium.

Quelles sont les conséquences de cette découverte pour le patient ?

Notre analyse en profondeur de cette cohorte de CRC fournira des informations plus précises sur le microbiote tumoral car nous associons le séquençage, les cultures et les modèles in vivo pour étudier les microorganismes commensaux jusqu’au niveau de la sous-espèce et de la souche, ce qui n’avait jamais été fait jusqu’à présent pour Fusobacterium nucleatum. À terme, nous espérons qu’une compréhension plus profonde du microbiote associé au cancer créera des opportunités pour développer des interventions préventives et thérapeutiques novatrices et permettra d’adopter une approche plus personnalisée de la prise en charge des malades.

BMI 22.30

Qu’est-ce que la bourse nationale vous a permis de découvrir dans votre domaine de recherche sur le microbiote?

Nous avons constaté que chez des souris dont les intestins sont colonisés par des bactéries provenant des selles de nourrissons prématurés, la production d’interféron et d’anticorps en réponse à l’infection au VRS est diminuée, tandis que la quantité de neutrophiles dans la circulation pulmonaire augmente, ce qui peut donner lieu à des lésions tissulaires.

Quelles sont les conséquences de cette découverte pour le patient ?

Nos données suggèrent que le microbiote contribue à une augmentation du risque d’infection grave au VRS chez les prématurés par le biais du dérèglement de la réponse immunitaire. Actuellement, nous cherchons à identifier les bactéries ou les métabolites spécifiques responsables de ces effets, ce qui pourrait déboucher sur le développement de stratégies thérapeutiques permettant d’améliorer la fonction immunitaire des prématurés via une manipulation du microbiote.

BMI 22.29