Частота возникновения синдрома раздраженного кишечника (СРК) возрастает после перенесенного гастроэнтерита, что может указывать на связь между дисбиозом кишечника и развитием СРК. Однако до настоящего времени исследования были направлены на изучение микробиоты просвета кишечника и не выявили четкой связи между составом микробиоты и СРК. Выбрав иной подход, авторы изучили бактерии, находящиеся в слизи, непосредственно контактирующей с кишечным эпителием, а не в просвете кишки. Они сравнили слизь из сигмовидной кишки пациентов с СРК (с диареей, запорами, смешанным ритмом дефекации или неклассифицированной формой) с контрольными образцами.

Пептиды, указывающие на присутствие Brachyspira

С помощью метапротеомного анализа в кишечнике 3 из 22 пациентов с СРК удалось найти микробные пептиды, ассоциированные с потенциально патогенным видом Brachyspira. Для доказательства присутствия этой бактерии на апикальной мембране клеток эпителия толстой кишки и в слизи использовали электронную микроскопию. С помощью метода количественной ПЦР в режиме реального времени, дополненной иммунофлуоресцентным анализом, в кишечнике 31% пациентов с СРК и у 42% пациентов с диарейными формами заболевания (62 пациента с СРК, 31 – контрольная группа) была выявлена колонизация Brachyspira. В контрольной группе такой колонизации не наблюдалось.

Колонизация эпителиоцитов толстой кишки бактериями рода Brachyspira

Присутствие Brachyspira на апикальной мембране эпителиоцитов толстой кишки (в отличие от слизи) наблюдалось у 21% пациентов и ассоциировалось с более выраженной диареей и ускоренным транзитом кишечного содержимого. У этих пациентов наблюдали слабое воспаление в слизистой и активацию тучных клеток. Повышение количества тучных клеток коррелировало с выраженностью боли в животе.

Антибиотики наносят вред?

В завершение, авторы исследования изучили эффекты метронидазола у четырех пациентов. Через год после лечения у трех из них наблюдалось снижение степени тяжести СРК. Однако, несмотря на отсутствие Brachyspira на поверхности эпителия толстой кишки, сохраняющаяся колонизация крипт и бокаловидных клеток может представлять собой новый механизм антибиотикорезистентности. В заключение, колонизация Brachyspira при СРК (особенно на уровне эпителиоцитов толстой кишки), по-видимому, связана со специфическими клиническими, метаболическими и иммунными реакциями, и потому представляет собой потенциальный диагностический инструмент для различных форм СРК. Кроме того, при СРК следует с осторожностью назначать антибиотики, поскольку их применение потенциально способно привести к бактериальной колонизации кишечника.

Многие женщины отмечают подавленное состояние вскоре после родов. Однако у некоторых из них (а иногда и их партнеров) может возникать гораздо более тяжелая и длительная депрессия, известная как послеродовая депрессия. Точные причины этого часто неизвестны, известны лишь некоторые факторы риска, такие как генетические и/или факторы окружающей среды. В недавнем исследовании, опубликованном в научном журнале, высказывается предположение о возможной роли кишечной микробиоты.

Измененный состав кишечной флоры

Данные многочисленных исследований показывают, что изменения кишечной микробиоты могут влиять на определенные депрессивные расстройства. В частности, существует связь между тревогой при поздней беременности и дисбалансом кишечной микробиоты. В этом новом исследовании с участием примерно 60 женщин были выявлены изменения в составе кишечной микробиоты матерей, страдающих послеродовой депрессией, по сравнению со здоровыми женщинами. Кроме того, тяжесть депрессивных симптомов коррелировала с наличием определенных видов бактерий.

Половые гормоны – в центре проблемы

Этот кишечный дисбаланс (дисбиоз) может быть вызван нарушением секреции половых гормонов. Хотя известно, что женские половые гормоны (эстроген и прогестерон) играют роль в развитии послеродовой депрессии, авторы этого нового исследования показали, что они также могут значительно влиять на состав кишечной микробиоты у женщин с послеродовой депрессией.

Новое направление диагностики и лечения

Полученные результаты могут помочь ученым глубже изучить основные причины послеродовой депрессии. Хотя научные теории, предложенные в исследовании, остаются на уровне гипотезы, выявленные характеристики микробиоты могут выступать в качестве ценных диагностических биомаркеров или являться значимыми ключевыми параметрами в выборе будущих методов лечения.

Наличие дисбиоза кишечника у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, уже доказано. Доказано также вовлечение микробиоты в аккумуляцию в головном мозге амилоидных бета-протеинов, связанных с заболеванием. Целью этого нового исследования было изучение сигнальных путей, посредством которых микробиота кишечника пациента вносит вклад в эту амилоидную патологию.

В поисках корреляций

В исследовании принимали участие 89 индивидуумов в возрасте от 50 до 85 лет с когнитивной функцией в диапазоне от нормальной до нарушения когнитивной функции с потерей памяти (как связанного, так и не связанного с заболеванием). Амилоидные отложения определяли с помощью ПЭТ-сканирования и подсчитывали в различных областях головного мозга, одновременно определяли уровни в крови молекул, вырабатываемых микробиотой кишечника (липополисахаридов — ЛПС и короткоцепочечных жирных кислот — ацетата, пропионата, валерата, бутирата), про- и противовоспалительных биомаркеров (в том числе интерлейкинов — ИЛ) и биомаркеров эндотелиальной дисфункции (молекул клеточной адгезии — CAM).

Причастные бактериальные медиаторы

Независимо от области головного мозга, отложение амилоида положительно коррелировало с уровнями в крови ЛПС, ацетата, валерата, определенных провоспалительных цитокинов (напр., ИЛ-1b, ИЛ-6) и многих CAM (напр., P-селектина, PECAM-1), но отрицательно коррелировало с уровнями бутирата и ИЛ-10 (противовоспалительного). И наконец, некоторые биомаркеры эндотелиальной дисфункции положительно коррелировали с уровнями ацетата, валерата, ИЛ-1b и ИЛ-4, но вновь отрицательно коррелировали с уровнями бутирата и ИЛ-10. Авторы интерпретировали эти корреляции как свидетельство прямой и опосредованной ассоциации между параметрами крови, связанными с дисбиозом кишечника, и амилоидной патологией.

Воспаление, барьерная функция и болезнь Альцгеймера

Следовательно, снижение уровней бутирата, сопровождающееся повышением уровней ацетата, валерата и ЛПС, может нарушать целостность кишечного барьера, вызывать и поддерживать системное воспаление низкого уровня и нарушать гематоэнцефалический барьер, что в конечном итоге позволяет провоспалительным соединениям, обеспечивающим патологический каскад болезни Альцгеймера, проникать в центральную нервную систему. Подчеркивая, что полученные ими данные не позволяют установить причинно-следственную связь, авторы настаивают на том, что степень выраженности выявленных ассоциаций поддерживают эту патофизиологическую гипотезу. И наконец, не исключено, что имеется возможность разработки стратегий профилактики болезни Альцгеймера, основанных на обогащении микробиоты полезными бактериями или метаболитами, как только будут выяснены характерные свойства микробов, связанные с заболеванием.

Сахарный диабет 1 типа (СД1Т) — это аутоиммунное заболевание, которое приводит к деструкции β-клеток поджелудочной железы. Результаты исследований на мышах свидетельствуют о том, что в развитие этого заболевания вовлечены взаимодействия между микробиотой кишечника и системой врожденного иммунитета и его прогрессирование может замедляться путем трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ).

Трансплантация аутологичная по сравнению с аллогенной

В рандомизированном контролируемом исследовании пациенты с недавно диагностированным СД1Т получали через назодуоденальную трубку во временных точках 0, 2 и 4 месяца три ТФМ, полученных либо из их собственных фекалий (аутологичные ТФМ, n=10), либо из фекалий здоровых доноров (аллогенные ТФМ, n=10). В год после первой ТФМ исследователи оценивали остаточную функцию β-клеток (по высвобождению C-пептида в ответ на тестовый прием пищи), а также метаболические, иммунные изменения и изменения микробиоты, индуцированные двумя типами ТФМ.

Сохраненная функция поджелудочной железы

Вопреки ожиданиям исследователей, через один год после первой ТФМ в группе аутологичной тренсплантации функция β-клеток была сохранена. Однако в группе аллогенной трансплантации функция β-клеток ухудшилась, хотя в меньшей степени, чем у пациентов с СД1Т, не получавших лечения в первый год после установления диагноза¹. Согласно мнению исследователей, польза от ТФМ может быть более выраженной и длительной в случае высокой иммунологической совместимости между донором и реципиентом.

Desulfovibrio piger вовлечен?

Было обнаружено, что изменения микробиоты связаны с определенными метаболическими и иммунными изменениями. Наблюдалась обратная корреляция между присутствием Prevotella spp. в двенадцатиперстной кишке и остаточной функцией β-клеток. В толстом кишечнике присутствие Desulfovibrio piger стало статистически значимо более выраженным только после аутологичной ТФМ. Уровень его присутствия был обусловлен улучшением остаточной функции β-клеток и повышением уровней в плазме крови 1-арахидоноил-GPC (A-GPC), микробного метаболита, связанного с повышенной выработкой C-пептида. Кроме того, уровень присутствия D. piger отрицательно коррелировал с уровнями определенных T-клеток, вовлеченных в аутоиммунитет. В чем заключалась значимость по мнению авторов? D. piger может ингибировать аутоиммунитет путем подавления этих T-клеток посредством выработки A-GPC. На основании множества выявленных корреляций исследователи идентифицировали механистические пути, которые необходимо дополнительно изучить, чтобы прояснить влияние ТФМ на СД1Т. Они также впервые выявили терапевтический потенциал определенных видов бактерий.

^{1. Overgaard AJ, Weir JM, Jayawardana K, et al. Plasma lipid species at type 1 diabetes onset predict residual beta-cell function after 6 months. Metabolomics 2018;14:158; Lachin JM, McGee PL, Greenbaum CJ, et al. Sample size requirements for studies of treatment effects on beta-cell function in newly diagnosed type 1 diabetes. PLoS One}

Каждый месяц публикуется ощеломляющее количество статей о влиянии микробиоты кишечника на функцию головного мозга. Многие из этих исследований сфокусированы на роли дисбаланса микробиоты кишечника в возникновении или прогрессировании болезни Альцгеймера (БА). В этом исследовании были предприняты попытки идентификации способов, которыми бактерии кишечника вносят вклад в заболевание, а более конкретно — в аккумуляцию угрожающих амилоидных отложений.

Раскрытие механизмов, играющих роль во влиянии кишечника на головной мозг

В этих целях они собрали вместе около 90 индивидуумов в возрасте от 50 до 85 лет с БА и без нее, чтобы изучить, каким образом кишечник влияет на головной мозг. Проводили анализы для оценки присутствия в их крови следующего: 1. молекул, вырабатываемых бактериями микробиоты кишечника; 2. воспалительных молекул; и 3. маркеров, сигнализирующих о нарушении барьера кишечника (позволяющем соединениям достигать кровотока) и гематоэнцефалического барьерa (позволяющем соединениям проникать из крови в головной мозг). Определяли также присутствие амилоидных отложений в головном мозге. Целью было выявление ассоциаций между всеми этими параметрами для идентификации механизмов, лежащих в основе этого влияния.

Причастные бактериальные и воспалительные соединения

Этот поиск оказался плодотворным и позволил обнаружить много тесных взаимосвязей. Например, между амилоидными отложениями с одной стороны и воспалением и присутствием в крови соединений из микробиоты кишечника с другой стороны, или между этими соединениями и нарушениями проницаемости упомянутых выше барьеров. Поэтому дисбаланс микробиоты кишечника может запускать механизм воспаления, способный нарушать защитные барьеры организма, что приводит к проникновению соединений в головной мозг и возможному формированию амилоидных бляшек. Эта находка открывает путь к новым терапевтическим подходам, таким как введение коктейля из полезных бактерий (пробиотиков) для сохранения сбалансированности микробиоты, особенно у индивидуумов из группы риска. Однако ингредиенты этого коктеля еще предстоит идентифицировать.

Как вы вероятно знаете, пчела Майя живет в окружении своих единоутробных сестер, так как королева проводит свою жизнь, откладывая яйца для размножения роя. Однако, несмотря на их генетическое родство, она и ее сестры распознают друг друга по запаху! Более того, результаты этого исследования свидетельствуют о том, что запах пчелы (сигнал о принадлежности к рою) напрямую связан с микробиотой кишечника, общей у соплеменников.

Распознавание своих по запаху

Тело медоносной пчелы покрыто молекулами, определяющими ее запах. Это позволяет «охранникам» на входе в улей распознавать членов роя и останавливать незваных гостей, пытающихся прокрасться внутрь и похитить корм. Группой исследователей недавно показано, что обонятельные сигналы основаны на общих характеристиках микробиоты кишечника (бактерий, грибков и вирусов, колонизирующих пищеварительную систему), а не на генетическом родстве. Для пчел из той же колонии характерно наличие нескольких типов идентичных бактерий в кишечнике, что обеспечивает их общий запах. И наоборот, пчелы из другой колонии, чья микробиота основана на других бактериях, пахнут иначе.

Механизмы, лежащие в основе

Как объяснить это влияние микробиоты? Был выдвинут ряд теорий. Согласно одной из них, запах, специфичный для колонии, обусловлен запахом самой микробиоты кишечника. Однако эта гипотеза представляется маловероятной, так как она противоречит результатам предыдущих исследований, свидетельствующих о вовлеченности молекул, секретируемых клетками, расположенными под «кожей» пчелы, к которой бактерии кишечника не имеют доступа. Согласно второй теории, более вероятной, предполагается, что микробиота медоносных пчел влияет на количественные и качественные характеристики вырабатываемых молекул, определяющих запах, например, путем обеспечения их ингредиентов (или не обеспечения). Эта система распознавания по запаху весьма полезна для пчел, но также дает преимущества для бактерий их кишечника: отсекая пчел с другой микрофлорой в пищеварительном тракте, улей также ограничивает вход для других бактерий, что обеспечивает микроорганизмам в микробиоте «спокойную жизнь» без конкуренции.

Прежде чем отправиться на Марс, учтите: космические полеты – это не только удовольствия. Микрогравитация может привести к атрофии неактивных мышц и способствовать раннему развитию остеопороза; замедляется прохождение пищи через желудочно-кишечный тракт, измененный цикл смены дня и ночи вызывает нарушения сна, а изоляция влияет на психическое здоровье. Помимо того, кишечная микробиота становится несбалансированной, а микробиота кожи, носа и языка становится сходной у разных членов экипажа. Взаимосвязано ли все это? Может ли изменение микробиоты играть роль в развитии других нарушений? Данные недавнего обзора с акцентом на здоровье космонавтов свидетельствуют о том, что может.

Микробиота – центральный фактор?

Известно, что микробиота вырабатывает короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК (sidenote: КЦЖК короткоцепочечные жирные кислоты ) ) – малые молекулы, влияющие на аппетит и ощущение сытости. Вследствие изменений, вызванных жизнью в космосе, и приема космонавтами не содержащей клетчатки пищи кишечная микрофлора может начать вырабатывать соединения, подавляющие аппетит. Кроме того, изменение кишечной микробиоты может привести к уменьшению всасывания витаминов и минералов и способствовать ухудшению состояния скелетно-мышечной системы. Жизнь в космосе также приводит к постепенному снижению психомоторной и нейрокогнитивной функций, что тоже может быть обусловлено состоянием кишечной микробиоты, влияющей на настроение, стресс, познание, поведение и др. Даже ослабление иммунитета у космонавтов можно отчасти объяснить изменениями в микробиоте.

Как же помочь микробиоте?

Таким образом, космические полеты приводят к значительному изменению микробиоты космонавтов, в частности микробиоты кишечника. Это может приводить к изменениям состояния костей и мышц, обмена веществ, работы иммунной системы и даже нервов. Следует ли космонавтам поддерживать свою микробиоту путем применения пребиотиков или полезных бактерий – пробиотиков? Вопрос заслуживает внимания, и будущие клинические исследования, возможно, дадут ответ.

Чтобы избежать печально известного эффекта отката после диеты, зачастую требуется строго контролировать свой рацион. Но есть ли другое решение? Как оказалось, помочь может перенос себе своей же кишечной микробиоты, приобретенной во время диеты. Способ определенно кажется неприятным, поскольку подразумевает проглатывание микробиоты, присутствующей в кале, в виде капсул. Тем не менее у него есть перспективы.

Двухэтапная «программа похудения»

Начнем с начала. Пациентам с ожирением была назначена программа упражнений и одна из следующих трех диет: диета согласно классическим рекомендациям, средиземноморская диета с добавлением небольшого количества орехов (богатых полифенолами) или «зеленая» средиземноморская диета (меньше мяса, больше рыбы, много овощных продуктов с высоким содержанием полифенолов, таких как вольфия шаровидная (Mankai) и зеленый чай). Спустя шесть месяцев 90 участников похудели в среднем на 8,3 кг. Далее исследователи приготовили капсулы, содержащие микробиоту кала участников. Следующие восемь месяцев 44 пациента принимали капсулы, содержащие их собственную фекальную микробиоту, тогда как оставшиеся 46 пациентов принимали плацебо.

Контролируемый эффект отката

Результаты? Пациенты, которые соблюдали «зеленую» средиземноморскую диету, а затем принимали капсулы со своей микробиотой, за восемь месяцев после диеты набрали лишь 1,6 кг, в то время как пациенты, следовавшие той же диете, но получавшие плацебо, набрали 3,6 кг. У пациентов в первой группе также сохранились окружность талии и уровень инсулина (гормона, контролирующего уровень сахара в крови), при других двух диетах данный эффект не наблюдался.

Влияние «зеленой» средиземноморской диеты на микробиоту

В конечном итоге «зеленая» средиземноморская диета оказывала наибольший эффект на микробиоту кишечника и функции организма. Данная диета может глубоко изменить микробиоту кишечника и ограничить эффект отдачи, если после диеты регулярно принимать микробиоту, присутствовавшую в кишечнике по ее окончании. Причиной такого действия могут быть определенные бактерии, а также изменения в транспорте сахаров.

Очевидно, что данный эксперимент нельзя проводить дома!

Ухудшение памяти, трудности с ориентацией в пространстве, тревожные расстройства, прочие проблемы – старение часто сопровождается психологическими и когнитивными нарушениями. В то же время кишечная микробиота играет ключевую рольв развитии отделов головного мозга, отвечающих за обучение и память, в частности в развитии гиппокампа. Данный факт побудил некоторых ученых предположить, что посредством связи «кишечник – головной мозг» старение микробиоты приводит к снижению когнитивной функции.

Молодые мыши... ведущие себя, как старые

Чтобы проверить эту гипотезу, группа исследователей проанализировала кишечную микробиоту взрослых мышей, которым были трансплантированы бактерии пищеварительного тракта мышей того же либо более старшего возраста. После трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ) состав бактерий оказался по сути одинаковым, за исключением четырех родов, содержание которых было значительно ниже у мышей, получивших микробиоту более старших особей. В гиппокампе этих мышей отмечалось изменение экспрессии многих белков, участвующих в важных функциях мозга, таких как обучение и познание.

Мыши с ухудшением памяти

Далее у мышей провели два теста: в первом оценивали их способность к запоминанию пути по лабиринту, во втором – к узнаванию предмета. Мыши с микробиотой более старших особей прошли оба теста хуже, чем мыши в другой группе. Другие аспекты старения, такие как изменение локомоторной активности и тревожность, при переносе фекальной микробиоты более старших мышей, напротив, не проявлялись.

Восстановив микробиоту, можно замедлить снижение когнитивной функции?

Таким образом, снижение когнитивной функции после трансплантации фекальной микробиоты более старших доноров напоминает физиологическое ухудшение функций организма, наблюдаемое во время старения, и это свидетельствует о том, что важную роль в старении играет связь «кишечник – головной мозг». По словам авторов, результаты исследования свидетельствуют в пользу терапевтических подходов, направленных на улучшение когнитивной функции и качества жизни у пожилых людей путем восстановления их микробиоты.

У алкоголиков обнаруживаются изменения социального поведения (интроверсия, социальная тревожность), которые могут способствовать рецидиву болезни. Злоупотребление алкоголем может привести к развитию дисбиоза микробиоты кишечника, что, в свою очередь, является модулятором социального поведения у грызунов. Отсюда происходит теория, согласно которой микробиота кишечника может быть вовлечена в проблемы общительности, связанные с алкоголизмом. Чтобы проверить эту гипотезу, группа исследователей трансплантировала (трансплантация фекальной микробиоты) мышам микробиоту пациентов-алкоголиков, страдающих дисбиозом (уменьшенное количество бактерий, уменьшенное содержание Faecalibacterium prausnitzii и увеличенное содержание Lachnospiraceae), повышенной проницаемостью кишечника и психологическими расстройствами (беспокойство, импульсивное влечение к алкоголю, нарушение коммуникабельности и др.).

Изменения микробиоты было достаточно для изменения поведения

Каковы же результаты? Мыши, получившие трансплантат фекальной микробиоты, продемонстрировали пониженный интерес к социальным взаимодействиям и более депрессивное поведение, а также более высокий уровень кортикостерона, отражающий более высокий уровень стресса. В коре лобной доли и полосатом теле наблюдались нарушения миелинизации и нейротрансмиссии, а также воспаление.

β-гидроксибутират — метаболический медиатор?

β-гидроксибутират (БГБ) — кетоновое тело, образующееся в печени, которое служит источником энергии для нейронов, может участвовать в отмеченных поведенческих и мозговых расстройствах. Сниженный у мышей после трансплантации фекальной микробиоты, он является одним из метаболитов, отличающих их от контрольных животных. Исследования на моделях у других животных и у человека подтверждают вовлеченность БГБ. У мышей повышение уровня БГБ в плазме крови при кетогенной диете улучшало социальные навыки и миелинизацию, а также уменьшало выраженность воспалительного процесса в головном мозге. Низкие уровни БГБ в плазме крови у алкоголиков были сопряжены с более высоким уровнем социальной тревожности, депрессии и тяги к алкоголю, а также с более низким уровнем целостности белого вещества (одним из определяющих факторов которой является миелинизация).

Вовлечен этанол микробного происхождения?

Каким же образом микробиота влияет на уровень БГБ в плазме крови? Микробиота пациентов с алкоголизмом продуцирует этанол даже при длительном воздержании от употребления алкоголя; это наблюдение подтверждено на мышах, которым была проведена трансплантация фекальной микробиоты. Авторы полагают, что этот спирт может ингибировать фермент Hmgcs2 и фактор транскрипции PPARα, которые участвуют в синтезе БГБ. Действительно, экспрессия этих двух молекул ниже у мышей, которым была проведена трансплантация фекальной микробиоты. Восстановление микробиоты или метаболизма кетоновых тел являются одним из клинических путей, которые могут возникать в результате этого исследования: посредством благоприятной модуляции оси кишечник-головной мозг это может помочь ограничить возникновение рецидивов.