Атопический дерматит (или атопическая экзема) — это хроническое воспалительное заболевание кожи, которое начинается в раннем детстве и проявляется в виде пятен экземы во время обострений. В большинстве случаев заболевание исчезает в подростковом возрасте. Изменения микробиома кожи связаны с развитием атопического дерматита и степенью его тяжести, с переизбытком Staphylococcus aureus и S. epidermidis в очагах поражения и снижением количества стрептококков во время обострений воспалительного процесса. Кроме того, предполагается, что микробиота носовой полости выступает в роли резервуара бактерий и поддерживает самоконтаминацию между кожей и полостью носа, хотя эта теория подтверждается малым количеством данных.

Носовая полость и кожа: два связанных микробиома?

Группа исследователей проанализировала образцы, взятые из носовой полости и с пораженной поверхности кожи у детей, страдающих атопическим дерматитом. Тогда как поражения кожи были колонизированы практически исключительно стафилококками, эти виды были далеко не большинством в микробиоме носовой полости, который более разнообразен и в котором преобладают другие бактерии (Moraxella, Corynebacterium, Dolosigranulum). Однако эти отдельные композиции не препятствуют взаимодействию микробиомов носовой полости и кожи, о чем свидетельствует статистическая связь между видами бактерий в носовых ходах и бактерий, присутствующих на поверхности кожи. Однако задействованные механизмы до конца не изучены.

Два микробиома, связанные со степенью тяжести заболевания

Кроме того, было обнаружено, что состав микробиомов носовой полости и кожи, особенно микробиома кожи, связан со степенью тяжести заболевания. Эта связь в основном обусловлена наличием стафилококков в обоих микробиомах, но другие виды бактерий также играют определенную роль, например, Moraxella в носовой полости. По мнению авторов, эти результаты свидетельствуют о том, что микробиомы кожи и носовой полости играют роль в обострении воспаления, вызванного атопическим дерматитом. Авторы призывают к дальнейшим исследованиям, чтобы более точно определить виды бактерий и различные микробиомы, вовлеченные в заболевание.

За период с 2000 по 2015 год использование антибиотиков увеличилось на 65%. Это новое исследование напоминает нам, что при эрадикации патогенных микробов, ответственных за развитие инфекций, антибиотики также могут уничтожать полезные бактерии микробиоты кишечника, тем самым вызывая дисбаланс (дисбиоз) в этой экосистеме с потенциальными краткосрочными и долгосрочными последствиями.

Неблагоприятное влияние на микробиоту в краткосрочной и среднесрочной перспективе...

Первое, что следует отметить, это то, что антибиотики нарушают баланс микробиоты кишечника. Уничтожая определенные бактерии, они позволяют другим патогенным микроорганизмам занимать освобожденное пространство и размножаться. Одним из последствий этого является диарея, связанная с приемом антибиотиков, которая возникает у 5–35% пациентов, но обычно проходит спонтанно в течение нескольких дней. Однако некоторые формы диареи могут быть более серьезными и, если они вызваны Clostridioides difficile, могут даже привести к летальному исходу. Второе наблюдение: применение антибиотиков сопряжено с уменьшением разнообразия микробиоты. Восстановление равновесия может занять некоторое время, при этом некоторые бактерии по-прежнему отсутствуют через несколько месяцев. Наконец, повторное или ненадлежащее использование антибиотиков побуждает бактерии вырабатывать стратегии, позволяющие избежать их воздействия. Бактерии могут стать резистентными к антибиотикам, что делает лечение неэффективным. Прогнозы экспертов неутешительны: если не будут приняты решительные меры для решения этой проблемы, к 2050 году неправильное использование антибиотиков может привести к смерти десяти миллионов человек во всем мире.

... с серьезными отдаленными последствиями

Системное применение антибиотиков у младенцев и детей по-прежнему чрезвычайно широко распространено и считается связанным с развитием заболеваний в более позднем возрасте (ожирение, бронхиальная астма, аллергия, воспалительные заболевания кишечника). До победы в этой битве еще далеко, и научное сообщество активно ищет новые стратегии восстановления микробиоты кишечника, основанные на нескольких путях модуляции (диета, пробиотики, пребиотики).

^{* https://www.who.int/fr/news-room/events/detail/2020/11/18/default-calendar/world-antimicrobial-awareness-week-2020}

Микробный мир, присутствующий в воздухе, почве и растениях, считается критически важным для нашего здоровья. Некоторые теории предполагают, что скудость зеленых насаждений и обнаруживаемых в них микроорганизмов способствовала росту ожирения, сахарного диабета и аллергии, отмечаемому в современном мире. Следовательно, лучшее понимание взаимодействий между человеком и природой, особенно между микробиотой и окружающей средой, представляется ключом к борьбе с этими неинфекционными заболеваниями. С этой целью группа ученых оценила влияние зеленых насаждений на состав и разнообразие кожной и носовой микрофлоры трех человек после посещения городских зеленых насаждений в трех разных странах: Австралии, Индии и Великобритании.

Зеленые насаждения увеличивают микробное разнообразие

Во время прогулки участники брали пробы почвы, листьев и воздуха для анализа на содержание бактерий в окружающей среде. У них также брали пробы из носовой полости и с поверхности кожи до и после каждого воздействия окружающей среды, чтобы оценить влияние зеленых насаждений на микробиоту участников. Анализ продемонстрировал, что микрофлора кожи изменилась после прогулки: она стала богаче бактериями, разнообразнее и ближе к микрофлоре почвы, что свидетельствует о том, что бактерии из окружающей среды колонизировали кожу. Кроме того, состав микробиоты носовой полости был аналогичен составу проб воздуха.

Преходящие изменения?

Еще более интересным было общее сходство между изменениями микробного разнообразия и состава в трех посещенных странах, хотя многие факторы, которые, как известно, влияют на состав микробиоты, такие как загрязнение окружающей среды, влажность или особенности питания, различались между этими тремя странами. Пока неизвестно, как долго сохраняются эти изменения со стороны микрофлоры, однако предыдущие исследования показывают, что большинство бактерий окружающей среды, передающихся человеку, исчезают через 2 часа, а менее распространенные типы могут сохраняться на коже до 24 часов. Необходимы дальнейшие исследования для того, чтобы установить, приносят ли эти микробные изменения какую-либо пользу для здоровья, но пока что не стесняйтесь валяться на траве!

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) — причина смерти номер один в мире. К 2030 году ожидается пик смертности от сердечно-сосудистых заболеваний — 23,6 миллиона случаев. В настоящее время их диагностика включает серию трудоемких и дорогостоящих обследований (клинические тесты, ЭКГ, рентгенография органов грудной клетки, эхокардиограмма). Изменение микробиоты кишечника (дисбиоз) сопряжено с некоторыми типами сердечно-сосудистых заболеваний, включая артериальную гипертензию, сердечную недостаточность и атеросклероз. Так почему бы не использовать искусственный интеллект для разработки диагностического теста на сердечно-сосудистые заболевания на основе состава кишечной микробиоты?

«Сигнатуры» сердечно-сосудистых заболеваний в образцах кала

Машинное обучение — это отрасль искусственного интеллекта, которая включает в себя ввод данных в компьютер с тем, чтобы он мог научиться решать определенную проблему. В здравоохранении оно успешно используется для диагностики и прогнозирования различных заболеваний, таких как рак, сахарный диабет и воспалительные заболевания кишечника. Чтобы проверить его полезность для диагностики сердечно-сосудистых заболеваний, группа исследователей сравнила различные аналитические алгоритмы и попыталась определить характерные «сигнатуры» заболевания в образцах кала, полученных у 478 пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и 473 здоровых добровольцев. Они выявили значимые различия между двумя группами по относительному количеству 39 бактерий в кишечнике.

Высокая диагностическая способность

Исследователи установили особый алгоритм, который, будучи ориентирован на 25 семейств бактерий кишечной микробиоты, способен различать две группы с точностью 70%. Этот уровень точности лишь немного ниже, чем у обычного подхода, который позволяет диагностировать ССЗ у 76% пациентов, но требует набора клинических данных (возраст и пол пациента, статус по курению, уровень артериального давления, уровень холестерина в крови и т. д.). По мнению авторов, использование машинного обучения для выявления дисбиоза кишечника, характерного для сердечно-сосудистых заболеваний, имеет очень многообещающий диагностический потенциал в контексте плановых обследований.

Изменения кишечной микробиоты связывают с тяжестью неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Однако представляющие интерес исследования были ограничены бактериальным дисбиозом, а вирусной микробиоте пациентов уделяли мало внимания. Следовательно, это проспективное перекрестное и обсервационное исследование связей между характеристиками кишечного вирома и различными гистологическими стадиями заболевания является одним из первых. В нем исследователи секвенировали метагеном вирусов стула 73 пациентов с НАСГ на различных стадиях заболевания и 22 участников контрольной группы. Пациенты с высоким индексом активности неалкогольной жировой болезни печени (NAS) и выраженным фиброзом подвержены повышенному риску прогрессирования заболевания, возникновения карциномы и смерти.

Тяжесть связана с вирусным разнообразием

По сравнению с 29 пациентами с НАСГ и низким гистологическим индексом NAS (0-4) или контрольной группой у 44 пациентов с высоким индексом NAS (5-8) или циррозом выявили:

- значительное уменьшение разнообразия кишечных вирусов

- значительное уменьшение доли бактериофагов¹ относительно других типов кишечных вирусов, которое было еще более выражено у пациентов, принимавших ИПП (ингибиторы протонной помпы).

Кроме того, тяжесть фиброза возрастала при вирусном дисбиозе.

Причина или следствие?

Таким образом, два маркера тяжести НАСГ (индекс NAS и фиброз) были сопряжены со значимым уменьшением вирусного разнообразия и численности бактериофагов. Однако эти связи были просто корреляционными: для определения того, является ли вирусный дисбиоз причиной или следствием НАСГ, и установления задействованных механизмов требуются дальнейшие исследования. Виром может напрямую влиять на макроорганизм, индуцируя иммунный ответ и/или влияя на бактериальную микробиоту с увеличением количества некоторых фагов лактококков (обычно в наиболее тяжелых случаях) и Bacteroides spp., связанным с уменьшением количества этих бактерий.

Прогностическая модель?

Второй шаг заключался в построении модели, которая включала индекс вирусного разнообразия и простые клинические переменные (возраст, количество тромбоцитов и т. д.), которая бы могла идентифицировать:

- пациентов с тяжелыми формами заболевания с достоверностью 0,95

- фиброз стадии F2-F4 с достоверностью 0,88

Добавление данных о вирусном разнообразии значимо улучшило модели по сравнению с вариантами, основанными исключительно на клинических параметрах или бактериальном разнообразии — двух критериях, на которых другая группа исследователей недавно основывала диагноз цирроза печени и отличала его от фиброза. Таким образом, вместо проведения высокоинвазивной биопсии можно будет идентифицировать пациентов с риском НАСГ (а также терапевтические цели) путем анализа фекальных виромов.

^{1 Вирус, инфицирующий бактерии}

Микробиота ротоглотки (МР) в норме включает широкое разнообразие бактерий, которые помогают поддерживать сбалансированное состояние условий локальной среды. Некоторые заболевания и лекарственные препараты, например ингибиторы протонной помпы (ИПП), могут нарушать этот баланс, позволяя оппортунистическим патогенам колонизировать ротоглотку. Микроаспирация этих патогенов во время госпитализации может привести к колонизации нижних дыхательных путей, что повышает риск внутрибольничной пневмонии. Меры по раннему обнаружению нарушения МР могут позволить снизить данный риск. Изучая частоту нарушения во время госпитализации, группа исследователей выяснила характеристики пациентов, связанные с его развитием.

Частота нарушения микробиоты ротоглотки возрастает с увеличением продолжительности госпитализации

У 134 стационарных пациентов забирали материал из ротоглотки в течение 24 часов после поступления, в день 3 госпитализации, а затем – каждые 4 дня до выписки из стационара. Образцы анализировали традиционным методом бактериологического посева и методом MALDI-TOF (времяпролетная масс-спектрометрия с матрично-активированной лазерной десорбцией/ионизацией), после чего патогены относили к одной из трех категорий: патогены дыхательных путей, виды кишечной микробиоты, дрожжи. У 89% пациентов при анализе мазка, взятого при поступлении, была выявлена сбалансированная МР. Авторы обнаружили, что у значимой доли пациентов во время госпитализации развилось нарушение МР и что число пациентов с нарушением возрастало с увеличением продолжительности госпитализации.

Антибиотики и ИПП, ответственные за нарушение

Данный дисбаланс, судя по всему, связан с назначением антибиотиков во время госпитализации. Аналогичным образом применение ИПП и антибиотиков до госпитализации оказалось связано с развитием нарушения МР в виде ее колонизации видами бактерий кишечной микробиоты. Выявлено, что риск внутрибольничной пневмонии повышался, если до госпитализации пациент получал ИПП или антибиотики. Пациенты, госпитализированные на короткое время, напротив, имели более низкий риск колонизации ротоглотки кишечными патогенами. Результаты исследования подчеркивают, что необходимо проявлять осторожность при ведении пациентов с факторами риска нарушения МР. Госпитализированным пациентам, получающим антибиотики или ИПП, полезной может оказаться более агрессивная физиотерапия, направленная на максимизацию аэрации легких и минимизацию риска аспирации. Таким образом, частоту внутрибольничной пневмонии можно снизить путем раннего обнаружения нарушения МР.

Хотя COVID-19 обычно вызывает симптомы со стороны дыхательной системы, значительная доля пациентов испытывает желудочно-кишечные нарушения, такие как диарея, рвота и боль в животе. По результатам обзора 35 исследований у 6686 пациентов с COVID-19, в 29 исследованиях распространенность желудочно-кишечных симптомов составила 4%, нарушений функции печени – 19%. С увеличением вирусной нагрузки тяжесть симптомов возрастала. Помимо того, около 10% пациентов имели только желудочно-кишечные симптомы, без респираторных.

Нарушение экспрессии АПФ2 в кишечнике

Для определения связи между заболеваниями кишечника и COVID-19 исследователи изучили роль АПФ2 (рецептор шиповидного белка SARS-CoV-2 (sidenote: Шиповидный белок, или S-белок, является ключевым белком, позволяющим SARS-CoV-2 проникать в клетки человека ) ) в воспалении кишечника. Данный фермент интенсивно экспрессируется в кишечнике, где его функцией является контроль всасывания аминокислот, содержащихся в пище, например триптофана, который играет важную роль в иммунитете. Действительно, по данным нескольких доклинических исследований, АПФ2 в кишечнике является критически важным регулятором воспаления этого органа. В модели мышей с нокаутом гена АПФ2 (sidenote: мышей с нокаутом гена АПФ2 Модель мышей с нокаутом гена АПФ2 – это модель мышей, у которых отсутствует ген АПФ2 )  отсутствие гена АПФ2 приводит к увеличению тяжести колита (sidenote: Модель колита, индуцированного декстрансульфатом натрия (ДСН) ) . В модели индуцированного стрессом воспаления (у животных, получавших антигипертензивный препарат (sidenote: Блокатор рецепторов ангиотензина (БРА) ) ) повышение экспрессии АПФ2 коррелировало с уменьшением воспаления. Следовательно, дефицит АПФ2 увеличивает склонность кишечника к воспалению.

Длительный дисбиоз кишечника?

Кроме того, выведение SARS-CoV-2 из пищеварительного тракта происходит дольше, чем из дыхательных путей. РНК SARS-CoV-2 обнаруживается в кале более чем у половины пациентов даже после отрицательного результата анализа мазка из носоглотки, а также до 33 дней после исчезновения симптомов поражения легких. В одном исследовании у 15 пациентов после разрешения инфекции долгое время сохранялся дисбиоз кишечника, что сопровождалось в большинстве случаев потерей полезных видов микроорганизмов. Заражение SARS-CoV-2 может, таким образом, сопровождаться долгосрочными неблагоприятными эффектами со стороны микробиоты кишечника.

По словам авторов, за счет снижения экспрессии АПФ2 SARS-CoV-2 может приводить к изменению кишечной микробиоты и усилению системного воспаления, и в этом может заключаться причина полиорганной недостаточности, наблюдаемой при COVID-19.

Занимая шестое место по частоте смертей от злокачественных новообразований, рак пищевода остается высоколетальным заболеванием с 5-летней выживаемостью 15–20%. Плоскоклеточный рак пищевода (ПКРП) – самый распространенный подтип заболевания. Текущие методы лечения включают неоадъювантную химиотерапию (sidenote: неоадъювантную химиотерапию (NAC) чтобы уменьшить размер опухоли перед операцией )  (NAC) с последующей резекцией пищевода. Хотя пациенты с хорошим ответом на NAC имеют более высокий шанс выживания, в большинстве случаев опухоли становятся резистентными к ней. Понимание механизмов резистентности к NAC, таким образом, является ключевым для улучшения ответа на лечение и, соответственно, выживаемости пациентов.

Какова роль Fusobacterium nucleatum в опухолях?

Показано, что состав кишечной микробиоты влияет на ответ на некоторые виды противоопухолевой терапии, например на иммунотерапию и химиотерапию. Помимо того, согласно недавним исследованиям, с возрастанием внутриопухолевого уровня Fusobacterium nucleatum наблюдается снижение выживаемости и/или увеличение частоты рецидива при колоректальном раке и ПКРП. Это побудило исследователей впервые в истории изучить прогностическую ценность внутриопухолевого уровня F. nucleatum при ПКРП, а также его полезность для прогнозирования ответа на NAC. Исследование включало 551 пациента японской национальности в двух независимых когортах.

Прогностический маркер снижения выживаемости...

Первый результат: уровень F. nucleatum в опухолевой ткани выше, чем в прилежащей здоровой. Помимо этого, высокий внутриопухолевый уровень F. nucleatum ассоциируется с более поздней стадией прогрессирования опухоли, а также со снижением безрецидивной выживаемости (БРВ). Связь между высоким уровнем F. nucleatum и снижением выживаемости отмечается даже при ранней стадии заболевания, что свидетельствует о том, что этот вид бактерий может повышать агрессивность опухоли. Таким образом, внутриопухолевый уровень F. nucleatum может служить в качестве прогностического биомаркера.

...и плохого ответа на химиотерапию

Наконец, по результатам анализов в подгруппе, включавшей 101 пациента, получавшего NAC, выявлено, что при высоком уровне F. nucleatum частота ответа на терапию опухоли ниже. Хотя механизмы, возможно объясняющие роль F. nucleatum в повышении резистентности опухолей, остаются предположительными (активация метаболических путей, ведущих к клеточной аутофагии? инактивация химиотерапевтических веществ?), исследователи указывают на перспективное направление лечения: улучшение ответа на химиотерапию с помощью антибиотиков против F. nucleatum. Исследования будут продолжаться.

В рамках Всемирной недели правильного использования противомикробных препаратов (18–24 ноября 2020 г.) ВОЗ призывала широкую общественность, работников здравоохранения и лиц, принимающих решения, применять передовые методики, чтобы избежать возникновения и распространения устойчивости к противомикробным препаратам. Хотя антибиотики стали одним из главных достижений медицины 20-го века, они также могут оказывать нежелательное влияние на разнообразную микробиоту организма. Хорошо известно краткосрочное влияние некоторых классов антибиотиков на кишечную микробиоту, однако долгосрочные эффекты поняты не до конца. Авторы данного исследования сравнили влияние 15 классов антибиотиков на состав кишечной микробиоты за период до 4 лет после применения последней дозы.

«Крупномасштабное» исследование

Методом секвенирования 16S рРНК был проанализирован состав кишечной микробиоты 1413 участников (медиана возраста 62,6 года), ранее принимавших антибиотики. Время от последнего применения антибиотиков до дня сбора образцов категоризировали следующим образом: 0–12, 12–24, 24–48 и >48 месяцев. Результаты корректировали с учетом некоторых вмешивающихся факторов (пол, возраст, ИМТ, сахарный диабет, сопутствующие лекарственные препараты, такие как статины, ИПП, кортикостероиды и др.).

Влияние макролидов и линкозамидов

Самое значимое и длительное действие на кишечную микробиоту оказывали макролиды и линкозамиды: были выявлены снижение индекса Шеннона в течение 4 лет после последнего применения антибиотиков и значимое изменение структуры бактериального сообщества (индекс разнообразия Брея – Кертиса). Значимое снижение разнообразия также было отмечено через один год после применения бета-лактамов.

Влияние антибиотиков с высокой активностью против анаэробных бактерий

По результатам также выявлено, что антибиотики с высокой активностью против анаэробных бактерий (комбинации пенициллинов/ингибиторов бета-лактамаз, производные имидазола и линкозамиды) оказывают более выраженное и более длительное влияние на кишечную микробиоту, чем антибиотики других классов: после лечения этими препаратами отношение Firmicutes к Bacteroidetes значимо смещалось в сторону Firmicutes (при времени после лечения до 1 года); напротив, до 2 лет после лечения антибиотиками, не действующими на анаэробные бактерии, наблюдалось значимое смещение в сторону Bacteroidetes.

Таким образом, применение макролидов и линкозамидов ассоциируется с острым и долговременным дисбиозом кишечника. Данные эффекты различаются по силе и длительности в зависимости от класса антибиотика. По словам авторов, результаты исследования следует учитывать при назначении антибиотиков.

Стандартные методы лечения, направленные на снижение в организме уровня андрогенов, которые ответственны за рост злокачественных опухолей предстательной железы, не всегда эффективны. В таких случаях применяют абиратерона ацетат (АА), и, в отличие от других лекарственных средств, его принимают внутрь. Так как АА плохо всасывается, значительная часть его выводится с калом и взаимодействует с микробиотой кишечника. В нескольких исследованиях подчеркивалась роль микробиоты кишечника в развитии и прогрессировании некоторых злокачественных новообразований, а также в эффективности лечения. Однако данных о роли микробиоты кишечника в развитии рака предстательной железы до сих пор мало. В связи с этим исследователи попытались выяснить, как АА (высокоэффективный при гормонорефрактерном раке предстательной железы) влияет на микробиоту кишечника, а также оценить влияние последней на ответ на терапию.

Андрогенная депривация изменяет состав кишечной микробиоты

Для достижения своей цели авторы использовали технику секвенирования 16S рРНК, с помощью которой изучали состав кишечной микробиоты 68 пациентов с раком предстательной железы, распределенных в три группы:

- пациенты, не получающие лечение (n=33);

- пациенты, получающие стандартную терапию (n=21);

- пациенты, получающие стандартную терапию + АА (n=14).

По сравнению с контрольной группой, у пациентов в группе только стандартной терапии и группе стандартной терапии в комбинации с АА было отмечено значимое снижение содержания Corynebacterium – провоспалительных бактерий, метаболизирующих андрогены, например тестостерон. Прием АА приводил к значимому увеличению содержания Akkermansia muciniphila и повышению выработки витамина K2, известного своими противоопухолевыми свойствами.

A. muciniphila играет ключевую роль в ответе на терапию

Данные результаты были подтверждены в смоделированной среде кишечника, исключившей участие иммунной системы. В результате дальнейших исследований было выявлено, что АА метаболизируется кишечными бактериями. Соединения, получаемые в ходе деградации АА, селективно воздействуют на микробиоту кишечника, вызывая рост A. muciniphila. Данный вид бактерий известен своими полезными эффектами и противоопухолевыми свойствами и, по мнению авторов, играет ключевую роль в ответе на терапию. В прошлых исследованиях выявлена его положительная роль в ответе на определенные виды иммунотерапии. Результаты данного исследования показывают, что кишечная микробиотаиграет ключевую роль в ответе на терапию пероральными противоопухолевыми препаратами, однако механизмы, по которым это происходит, еще предстоит выяснить. Изучение взаимодействий между лекарственными средствами и микробиотой может позволить улучшить исходы лечения многих заболеваний.