НЭК, сложное заболевание желудочно-кишечного тракта, является одной из основных причин смерти и серьезных заболеваний недоношенных младенцев, родившихся при сроке беременностидо 32 недель. Патогенез заболевания все еще плохо изучен, а диагностика затруднена из-за отсутствия специфических симптомов и тестов. С другой стороны, некоторые олигосахариды грудного молока (ОГМ (sidenote: Human Milk Oligosaccharide ) ), включая дисиалиллакто-N-тетраозу (DSLNT), по-видимому, играют защитную роль. В этом исследовании оценивается зависимость между профилями ОГМ у матери и развитием кишечной микробиоты у младенца с одной стороны, и их связь с НЭК – с другой стороны.

Грудное молоко: критический пороговый уровень олигосахаридов

В грудном молоке, которое получали 33 младенца с НЭК, по сравнению с таковым у 37 сопоставимых участников из контрольной группы, концентрация только одного олигосахарида, DSLNT, была ниже. Пороговый уровень 241 нмоль/мл позволил предсказать НЭК у этих детей (чувствительность и специфичность 0,9) и в валидационной когорте со 100% детей с НЭК, но в контрольной группе лишь 60% детей были классифицированы правильно. Однако исследуемая когорта была очень однородной, с преобладанием представителей европеоидной расы. Кроме того, на наблюдаемый порог могут влиять генетические, географические, этнические или сезонные факторы, что подчеркивает необходимость проведения дополнительных многоцентровых исследований.

Задержка развития микробиоты

Кроме того, при метагеномном секвенировании образцов кала (n=644) в подгруппе из 48 младенцев (sidenote: Секвенирование было ограничено 48 младенцами из соображений стоимости, поскольку у каждого ребенка было взято много образцов. )  (14 с НЭК, 34 – из группы контроля) у младенцев с НЭК выявлено более низкое относительное содержание Bifidobacterium longum и более высокое относительное содержание Enterobacter cloacae. На развитие микробиоты повлияла низкая концентрация DSLNT в грудном молоке, которая, по-видимому, задерживает переход микробиоты к типам микробных сообществ, обычно наблюдаемым у младенцев старшего возраста, но также связана с более низким относительным содержанием Bifidobacterium spp., бактерии, обычно ассоциируемой с удовлетворительным состоянием здоровья недоношенных младенцев.

Ближайшее будущее за биомаркерами и пробиотиками?

Таким образом, анализ полученных данных подтверждает возможность выявления младенцев с риском развития НЭК по составу получаемого ими грудного молока, причем этот критерий в определенной степени заменяет метагеномные профили микробиоты. Сочетание этих двух критериев (состав грудного молока (sidenote: Концентрация DSLNT в грудном молоке остается относительно стабильной с течением времени )  и метагеном микробиоты до заболевания) позволяет отличить здоровых детей от детей с НЭК с точностью 87,5%.

Эти результаты показали возможные цели для разработки биомаркеров, стратификации риска заболевания и стратегий изменения микробиоты, способных предотвратить развитие НЭК у младенцев. Однако этот вопрос все еще требует дальнейшего изучения, в том числе для понимания лежащих в основе механизмов, то есть действует ли DSLNT, только изменяя микробиоту, или же он действует непосредственно на организм хозяина, изменяя иммунный ответ и уменьшая воспаление, приводящее к некрозу?

¹Секвенирование было ограничено 48 младенцами из соображений стоимости, поскольку у каждого ребенка было взято много образцов.

²Концентрация DSLNT в грудном молоке остается относительно стабильной с течением времени

Несмотря на то, что Covid-19 является в первую очередь респираторным заболеванием, недавние исследования указали на вовлечение кишечной микробиоты в патогенез заболевания. Новое исследование, проведенное в начале 2020 года, по-видимому, подтверждает эту гипотезу. В этом исследовании приняли участие 100 пациентов с Covid-19 из двух больниц Гонконга (средний возраст: 36,4; 47 легких случаев, 45 умеренных случаев, 5 тяжелых случаев и 3 крайне тяжелых случая). Группа контроля, набранная до начала пандемии, составила 78 пациентов. Цель состояла в выявлении взаимосвязи между кишечной микробиотой и тяжестью заболевания, а также в оценке того, сохраняется ли какой-либо дисбиоз после клиренса вируса.

Дисбиоз кишечника у пациентов с COVID-19

Состав кишечной микробиоты 87 пациентов, стул которых собирали во время госпитализации, свидетельствовал о дисбиозе (больше видов типа Bacteroidetes, меньше видов типа Actinobacteria) по сравнению с контрольной группой. По мнению авторов, это не зависело от лечения какими-либо антибиотиками. Этот дисбиоз, по-видимому, связан с тяжестью Covid-19. Антибиотикотерапия, которую получали 34% пациентов, была вторым по важности фактором тяжести заболевания. Количество некоторых иммуномодулирующих бактерий (Faecalibacterium prausnitzii, Bifidobacterium bifidum) отрицательно коррелировало с тяжестью заболевания после поправки на использование антибиотиков и возраст пациента. Несмотря на это, дизайн исследования (различная клиническая тактика ведения пациентов, сопутствующие заболевания у 31% пациентов и т. д.) не позволяет на данном этапе подтвердить полученные результаты.

Ассоциированный иммунный ответ

Дисбиоз также коррелировал с более высокими концентрациями воспалительных цитокинов и других маркеров в крови (sidenote: C-реактивный белок, лактатдегидрогеназа, аспартатаминотрансфераза и гамма-глутамилтрансфераза ) . Состав кишечной микробиоты может быть связан с силой иммунного ответа на Covid-19 и последующим повреждением тканей и, таким образом, способен влиять на тяжесть заболевания. Однако, по мнению авторов, возможно другое объяснение: дисбиоз может быть просто реакцией на состояние здоровья и иммунный статус пациентов, а не быть напрямую связан с тяжестью заболевания.

Дисбиоз сохраняется даже после клиренса вируса

Кроме того, состав кишечной микробиоты 27 пациентов, обследованных в течение 30 дней после клиренса вируса, отличался от контрольной группы: наблюдалось большее количество B. dentium и Lactobacillus ruminis, меньшее количество Eubacterium rectale, Ruminococcus bromii, F. prausnitzii и B. longum. Данные различия наблюдались независимо от того, получали пациенты антибиотики или нет (14 получали антибиотики, 13 — нет), хотя лечение антибиотиками усиливало эту тенденцию. По мнению авторов, этот дисбиоз может способствовать персистированию симптомов. Однако для подтверждения этой связи необходимо более длительное наблюдение (например, от 3 месяцев до 1 года после клиренса вируса).

С начала пандемии Covid-19 некоторые пациенты сообщали о желудочно-кишечных симптомах, в частности о диарее. Это побудило исследователей к изучению кишечной микробиоты пациентов, чтобы определить, влияют ли бактерии, грибы и вирусы, присутствующие в кишечнике, на нашу иммунную защиту. Результаты нового исследования в Гонконге, по всей видимости, подтверждают связь между кишечной микробиотой и COVID-19. Стоит, однако, отметить, что эти данные получены в разгар распространения инфекции в начале 2020 года и имеют несколько методологических недостатков, поэтому для их подтверждения потребуются дальнейшие исследования.

Дисбиоз у пациентов с COVID-19

В исследовании участвовали относительно молодые пациенты с Covid-19 (средний возраст: 36,4 года), преимущественно с нетяжелыми формами заболевания (47 легких случаев, 45 умеренных случаев, 5 тяжелых случаев и 3 крайне тяжелых случая (sidenote: 34% пациентов получали антибиотики, у 31% была сопутствующая патология (гипертензия, гиперлипидемия, аллергия, и т. д.). ) )1. Что оно выявило? Во-первых, у этих пациентов наблюдался дисбаланс кишечной флоры (дисбиоз), которого не было у здоровых лиц. Обнаружено уменьшение содержания некоторых бактерий, положительно влияющих на регуляцию иммунитета. Во-вторых, выраженность дисбиоза была прямо пропорциональна тяжести заболевания и уровню маркеров воспаления в крови пациента. Таким образом, представляется, что кишечная микробиота играет роль в регуляции заболевания, модулируя воспалительные процессы. Однако данный механизм еще предстоит подтвердить. Это исследование не позволяет определить, является ли дисбиоз причиной или следствием выраженности наблюдаемых симптомов.

Дисбиоз сохраняется после клиренса вируса

Другое наблюдение исследователей заключается в том, что такой дисбиоз кишечника, по-видимому, усиливается при лечении антибиотиками и сохраняется даже после элиминации вируса из организма. Это привело к появлению предварительной гипотезы о том, что дисбаланс кишечной флоры может способствовать длительному персистированию симптомов, наблюдаемых у некоторых пациентов с COVID-19.

ПАПЖ - крайне агрессивная форма рака, является третьей по распространенности причиной смерти от онкологической патологии в Соединенных Штатах. Пятилетняя выживаемость составляет 9%. Предыдущие исследования показали, что опухолевая микробиота пациентов с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы содержит бактерии, обычно присутствующие в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Как полагают, эти микроорганизмы мигрировали из двенадцатиперстной кишки. Если это так, дуоденальный сок может быть репрезентативным биопсийным материалом для определения профилей микробиома пациентов с ПАПЖ или с риском развития данной патологии. Следовательно, это - одноцентровое исследование методом «случай-контроль», в рамках которого выполняется сравнение бактериального и микотического профилей дуоденального сока, полученного у пациентов в ходе проведения дуоденальной эндоскопии, включая 134 пациента с интактной поджелудочной железой (контрольная группа), 98 пациентов с кистой(-ами) поджелудочной железы и 74 пациента с ПАПЖ.

Дисбиоз у пациентов с ПАПЖ

В дуоденальном соке пациентов с ПАПЖ были выявлены более высокие уровни бактериальной и грибковой ДНК, чем в образцах, полученных от пациентов контрольной группы, даже с поправкой на возраст, употребление табака и использование ИПН (sidenote: ингибиторы протонного насоса ) . Кроме того, у пациентов с ПАПЖ сократилось микробное разнообразие, при этом род Bifidobacterium был более многочисленным. Кроме того, бактерии, относящиеся к родам Fusobacterium, Rothia и Neisseria были более распространены среди пациентов с ПАПЖ, период выживаемости у которых был коротким.

Не следует упускать из виду эффект ИПН-препаратов: в контрольной группе регулярное применение ИПН снижало разнообразие микробиома. Применение ИПН также сопровождалось увеличением преимущественно оральных бактерий, таких как Streptococcus или Fusobacterium, причем последние были связаны с несколькими типами рака, включая ПАПЖ.

Изменение микобиома

Значимых различий между бактериальными профилями дуоденального сока в контрольной группе и у пациентов с кистой(-ами) поджелудочной железы не было выявлено. С другой стороны, составы микобиомов дуоденального сока в этих двух группах участников исследования различались: у пациентов с кистой(-ами) поджелудочной железы было меньше грибов вида Basidiomycota и Malassezia и больше - Ascomycota. В то же время у пациентов с ПАПЖ отмечалось меньшее количество Saccharomyces, чем у пациентов с кистой(-ами) поджелудочной железы.

Стратификация риска возникновения рака?

Таким образом, исследование указывает на различные бактериальные и микотические профили дуоденального сока у пациентов с ПАПЖ, пациентов с кистами поджелудочной железы и у пациентов с нормальной функцией данного органа. Эти характерные дисбиозы открывают возможность определения профилей, которые лучше стратифицируют риск развития рака поджелудочной железы у пациентов, находящихся под врачебным наблюдением по поводу заболеваний поджелудочной железы. Чтобы сделать окончательные выводы, потребуется проведение более широких клинических исследований, включающих другие популяции и географические регионы.

Персистирующая инфекция вирусом папилломы человека высокого риска (ВПЧ) является основной причиной цервикальной дисплазии и рака шейки матки. В последние годы многочисленные исследования показали, что дисбактериоз микробиоты шейки матки может быть тесно связан с персистирующей инфекцией ВПЧ, измененным местным иммунитетом и цервикальной интраэпителиальной неоплазией (CIN). Новое исследование подтверждает эту гипотезу.

Микробный признак персистирующей инфекции ВПЧ

В этом новом исследовании цервиковагинальная микробиота 15 женщин была проанализирована с помощью метода секвенирования фрагмента гена 16s рРНК и проведено генотипирование ВПЧ. У шести женщин наблюдалась персистирующая инфекция (инфекция одним и тем же типом ВПЧ на протяжении более чем 12 месяцев), у четырех была транзиторная инфекция (инфекция исчезла менее чем за 12 месяцев), а пять женщин были ВПЧ-отрицательными. Между этими тремя группами были выявлены значимые различия в составе цервиковагинальной микробиоты. У здоровых женщин и женщин с транзиторной инфекцией преобладал род Lactobacillus, тогда как у женщин с персистирующей инфекцией цервиковагинальная микробиота была более разнообразной. Статистический анализ показал, что 36 бактерий ассоциированы с транзиторным или персистирующим инфекционным статусом, причем эти бактерии потенциально могут служить биомаркерами. Среди них, а также в соответствии с результатами предыдущих исследований, бактерии, относящиеся к родам Acinetobacter, Prevotella и Pseudomonas, коррелировали с персистирующей инфекцией. С другой стороны, наличие бактерий вида Lactobacillus iners коррелировало с транзиторной инфекцией.

Повышение количества клеток с иммуносупрессивным потенциалом

У женщин с персистирующей ВПЧ-инфекцией в цервикальном секрете были обнаружены значительно более высокие концентрации ИЛ-6 и ФНО-α, а в периферической крови - большее количество Т-супрессоров и миелоидных супрессорных клеток (МЛСК). Таким образом, цервиковагинальный дисбиоз может формировать воспалительную микросреду, приводящую к накоплению иммуносупрессорных клеток, что, в свою очередь, может привести к развитию рака.

На пути к более ранней постановке диагноза

Результаты этого исследования позволяют предположить, что изменения в цервиковагинальной микробиоте могут быть связаны с персистирующей ВПЧ-инфекцией. Однако ответ на вопрос - является ли дисбиоз микробиоты причиной персистирующей инфекции или наоборот - остается неизвестным. Несмотря на это, идентификация микробного признака персистирующей ВПЧ-инфекции может сделать возможной более раннюю диагностику, что в конечном итоге приведет к более раннему вмешательству для устранения инфекции и снижения вероятности развития злокачественных поражений шейки матки.

Асфальт, моющие средства, антибиотики и пищевые полуфабрикаты - это оборотная сторона современного общества: микробиота кожи и кишечника, способствующие поддержанию нашего здоровья и иммунитета, страдают от последствий воздействия «благ цивилизации». Подвергаясь атакам и плохо возобновляясь вследствие недостаточного контакта с микробным разнообразием, эти микробиоты часто выходят из равновесия, что объясняет взрывной рост иммунных заболеваний. Что, если все, что необходимо для восстановления нашей микробиоты - это заменить асфальт природой? Такое предположение легло в основу исследования, проведенного финскими учеными. В этом исследовании приняли участие 75 малышей в возрасте от 3 до 5 лет. Методика исследования была оригинальной: исследователи увеличили количество озелененных зон на территориях городских детских садов (гравий, покрытый травой, лесная подстилка, торфяные блоки для лазания, различные растения) с целью наблюдения за воздействием, оказываемым на детей этой природной средой, богатой микроорганизмами.

Контакт с природной средой укрепляет микробиоту

Результаты были убедительными. После полуторачасовых ежедневных прогулок на открытом воздухе в течение всего лишь 28 дней, у 36 финских детей в четырех «природоусиленных» детских садах улучшилось состояние микробиоты кожи, что выражалось в увеличении разнообразия и росте численности определенных видов полезных бактерий. Это изменение сделало их кожную микробиоту сопоставимой с таковой у 23 других детей, в течение года посещающих детские сады, в которых воспитанников ежедневно вывозят на прогулку в лес. Аналогичная тенденция наблюдалась и со стороны кишечника: в соответствующей микробиоте детей из «природоусиленных» детских садов быстро увеличивалось количество бактерий, синтезирующих полезные жирные кислоты.

Иммунитет: сила биоразнообразия!

Ещё лучше - в иммунной системе детей произошли благоприятные изменения в сторону менее воспалительного профиля. Таким образом, все указывает на то, что приобщение малышей к природе в детских садах полезно для иммунной системы: контакт с микробами из почвы и растений сбалансированно укрепляет защиту детского организма. У нас больше нет причин запрещать нашим детям копаться в земле или кататься по траве: это полезно для их здоровья!

Источники :

Roslund MI, Puhakka R, Grönroos M, et al.; ADELE research group. Biodiversity intervention enhances immune regulation and health-associated commensal microbiota among daycare children. Sci Adv. 2020 Oct 14;6(42):eaba2578. 

Принимая во внимание тот факт, что в настоящее время многие жители больших городов рассматривают возможность переезда из города в сельскую местность, статья о защитном антиастматическом эффекте взросления ребенка в условиях деревенской окружающей среды, по всей видимости, поддерживает этот выбор. Ранее авторами была продемонстрирована защитная роль микробов, проникающих в организм с пылью из деревенского (фермерского) дома. В этом новом исследовании внимание ученых сосредоточено на ключевом периоде развития ребенка: первом году жизни. Еще до того, как малыши задуют свою первую свечу, воздействие внешней среды формирует развитие их кишечного микробиома. Этот процесс может иметь долгосрочные последствия, включая риск развития бронхиальной астмы.

Ферма 1, бронхиальная астма 0

С целью проверки своей гипотезы исследователи провели наблюдение за педиатрической популяцией, включавшей около 1000 детей, проживающих в сельских районах Европы, половина из которых родились в деревнях, а 8% из них заболели бронхиальной астмой в возрасте от 0 до 6 лет. Взятие образцов кала проводилось у каждого ребенка из данной популяции в возрасте 2 и 12 месяцев с целью оценки изменений микробиома кишечника за этот период.

Разгадка тайны влияния фермерских полей: более зрелый микробиом

Результаты подтверждают это: нахождение ребенка в деревенской среде на протяжении первого года жизни способствует снижению риска развития бронхиальной астмы в более поздних периодах детства. Но почему так происходит? По всей видимости, в 19% случаев защитный антиастматический эффект взросления ребенка в условиях деревенской окружающей среды связан с наличием более зрелого микробиома кишечника. Исследователи также идентифицировали в кишечных микробиомах определенные группы бактерий, особым образом участвующих в формировании данного защитного эффекта. Считается, что они синтезируют полезное соединение - бутират, известное своими противовоспалительными свойствами. В то же время, хотя ни одна конкретная бактерия не выделялась своим протективным действием, некоторые из них, по всей видимости, связаны с повышенным риском развития бронхиальной астмы.

Данные результаты подтверждают гипотезу о существовании коммуникационной оси между кишечником и лёгкими, которая подобна уже хорошо известной оси «кишечник-головной мозг». Они также служат стимулом к применению профилактических мер в отношении респираторных и аллергических заболеваний в течение первого года жизни ребёнка. Эти результаты могут еще больше мотивировать некоторые городские семьи стать ближе к природе или, по крайней мере, отказаться от навязчивой идеи о поддержании «идеальной» чистоты вокруг себя.

Кишечная микробиота младенцев, родившихся путем кесарева сечения, отличается от микробиоты младенцев, родившихся естественным путем, поскольку при кесаревом сечении новорожденные не контактируют с микрофлорой матери. Есть данные, хотя и спорные, что кесарево сечение оказывает кратко- и долгосрочное влияние на здоровье младенцев, включая повышенный риск хронических иммунных заболеваний (астма, аллергия и т.д.). Группа финских исследователей оценила эффективность и безопасность трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ) с целью восстановления кишечной микробиоты младенцев, рожденных путем кесарева сечения.

Строгий клинический протокол

Образцы стула собрали у 17 женщин за три недели до запланированного кесарева сечения. После тщательного скрининга на наличие патогенов в стуле было отобрано 7 женщин. В течение двух часов после родоразрешения путем кесарева сечения каждому младенцу провели ТФМ от своей матери из флакона, содержащего приблизительно 10⁶-10⁷ жизнеспособных бактерий (1 мл материнского стула, разведенного в 4 мл грудного молока). Кишечную микробиоту и состояние здоровья каждого младенца оценивали при рождении, в течение двух дней в родильном отделении, затем каждую неделю в течение одного месяца и, наконец, в возрасте трех месяцев. Состав кишечной микробиоты анализировали с помощью секвенирования 16S рРНК, затем сравнивали с таковым у 82 младенцев, рожденных естественным путем или путем кесарева сечения без ТФМ.

Многообещающие результаты

В течение периода исследования связанных с ТФМ нежелательных эффектов или осложнений со стороны младенцев выявлено не было. Кишечная микробиота младенцев, рожденных путем кесарева сечения, которым провели ТФМ, и младенцев, рожденных естественным путем, отличалась в первые несколько дней, а через одну неделю стала сходной, при этом существенно отличаясь от таковой у младенцев, рожденных путем кесарева сечения без ТФМ. ТФМ, по-видимому, способствует изменению бактериальных характеристик при кесаревом сечении, и выравнивает количество бактероидов и бифидобактерий в соответствии с количеством микроорганизмов у младенцев, рожденных естественным путем. Кроме того, у младенцев, рожденных путем кесарева сечения, которым провели ТФМ, через неделю и три месяца наблюдалось меньшее количество потенциальных патогенов по сравнению с младенцами, рожденными путем кесарева сечения без ТФМ. Это первое исследование для подтверждения правильности концепции, в котором была продемонстрирована безопасность и потенциальная эффективность ТФМ как средства восстановления кишечной микробиоты младенцев, рожденных путем кесарева сечения. Разумеется, необходимы более крупномасштабные исследования, однако полученные результаты в очередной раз доказывают важность естественного переноса микробиоты от матери к ребенку во время родов.

Бессонница – состояние, которое может включать нарушения процесса засыпания, поддержания и качества сна. К ее развитию часто предрасполагают генетические, гормональные, иммунные или психосоциальные факторы. Бессонница может оказывать серьезное влияние на активность человека в дневное время.

Кишечная микробиота как связующее звено

Одной из причин бессонницы может быть кишечная микробиота, действующая через ось «кишечник-мозг», которая позволяет бактериям в пищеварительном тракте взаимодействовать со своими "сородичами" в головном мозге. В различных исследованиях на животных показано, что нарушение сна часто связано с изменениями состава и функции кишечной микробиоты (дисбиозом). При этом, восстановление нормальной кишечной флоры способствует улучшению качества сна. Считается, что в основе этого взаимодействия лежат цитокины, то есть молекулы воспаления, продуцируемые иммунной системой в ответ на определенные кишечные бактерии. Это может объяснить воспаление, которое наблюдается у людей с бессонницей.

Бактериальные характеристики, связанные с бессонницей

Приведенные ниже данные получены главным образом в исследованиях на животных. С целью подтверждения этой гипотезы для человека исследователи изучили и сравнили состав кишечной микробиоты и продукцию цитокинов у 96 взрослых людей, 20 из которых страдали острой и 38 – хронической бессонницей. Группа контроля включала 38 добровольцев, не страдавших нарушениями сна. Участники с бессонницей имели более высокие уровни воспалительных цитокинов по сравнению со здоровыми добровольцами, причем эти уровни возрастали с по мере увеличения тяжести заболевания. В микробиоте пациентов с бессонницей было меньше бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты, которые обладают противовоспалительными и другими полезными свойствами. Исследователи также выявили ряд бактериальных характеристик, коррелирующих с качеством сна и тяжестью бессонницы, позволяющие отличить пациентов с этим заболеванием от здоровых людей.

Можно ли использовать микробиоту для лечения бессонницы?

Авторы исследования доказали связь между изменениями кишечной микробиоты и бессонницей, тяжесть которой может зависеть от наличия или отсутствия определенных групп бактерий. Считается, что развитие воспаления в кишечнике связано с продолжительностью дисбиоза. Поэтому микробиоту можно использовать для диагностики или лечения бессонницы.