Изменения микробиома кожи связаны с развитием атопического дерматита (АД) и степенью его тяжести. Также может быть вовлечена микробиота полости носа: Staphylococcus aureus обнаруживается в носу пациентов с АД в пять раз чаще. Ноздри могут быть важным источником самоконтаминации и распространения бактерий из носовой полости на кожу или наоборот. Поэтому исследование было сосредоточено на изучении взаимосвязи между микробиомами кожи и носовой полости у детей с АД, в зависимости от тяжести заболевания.

Носовая полость и кожа: два связанных микробиома?

Используя секвенирование 16S-рРНК, исследователи впервые обнаружили отдельные микробные сообщества в носовой полости (89 образцов) и на поврежденной коже (57 образцов) детей с АД: тогда как в микробиоме носа преобладали актинобактерии (виды Corynebacterium), протеобактерии (в основном Moraxella) и фирмикуты (виды Staphylococcus, Streptococcus и Dolosigranulum), в поражениях кожи преобладали стафилококки и, в меньшей степени, виды, принадлежащие к родам Pelomonas, Streptococcus и Janthinobacterium. Тем не менее, были обнаружены корреляции между видами бактерий в носовой полости и на коже, хотя задействованные механизмы до конца не изучены (перекрестная передача между двумя нишами?).

Микробиомы связаны со степенью тяжести заболевания

Что наиболее важно, было обнаружено, что состав микробиомов носовой полости и кожи, особенно микробиома кожи, связан с со степенью тяжести АД у детей. Эта связь сохранялась даже после внесения поправки на влияющие факторы, такие как возраст, применение антибиотиков и место взятия кожной пробы. Данная связь между микробиомами и тяжестью АД в основном обусловлена наличием стафилококков в обеих нишах, а также других видов бактерий, например, Moraxella в носовой полости.

Различие между присутствием бактерий и бактериальной нагрузкой

Исследование также продемонстрировало, что S. aureus присутствовал в поражениях кожи у одного из двух пациентов, чаще в тяжелых формах (sidenote: Тенденция, тем не менее, не достигает уровня статистической значимости ) , однако его нагрузка (определяемая посредством количественной ПЦР) не была связана с тяжестью АД. И наоборот, хотя наличие S. epidermidis на коже не коррелировало со степенью тяжести заболевания в 80% образцов, нагрузка данным микроорганизмом была значительно выше в случаях тяжелого АД. Несмотря на то, что эта связь не имеет причинно-следственного характера, полученные результаты свидетельствуют о том, что две микробные ниши играют роль в обострении воспаления, вызванного заболеванием. Отсюда проистекает важность изучения в будущих исследованиях не только роли видов микробов при АД и их взаимоотношений с хозяином и другими видами, но и взаимодействия между различными микробными сообществами внутри организма.

Значительная совокупность доказательств поддерживает гипотезу о наличии связи между дисбиозом кишечника и аутизмом. Например, многие пациенты с РАС страдают от дисбаланса кишечной микрофлоры, такого как дефицит Bifidobacterium longum и избыток видов Clostridium и Candida albicans, которые, как полагают, связаны с воспалением кишечника и повышенной проницаемостью барьера между кишечником и кровью. Кроме того, у детей с РАС чаще встречаются сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта и дефицит пищеварительных ферментов. Несмотря на это, вовлеченные механизмы и вклад микробиоты кишечника в развитие РАС остаются плохо изученными.

Новая парная стратегия

Однако теперь, возможно, сделан решительный шаг вперед. В исследовании, опубликованном в издании Science Advances, группа исследователей сравнила микробиоту кишечника 39 детей с РАС с микробиотой 40 нейротипичных детей того же возраста и пола. Этот первый анализ выявил различия по 18 видам бактерий между этими двумя группами, но не смог объяснить точную роль микробиоты кишечника в развитии заболевания. Для контроля межсубъектной вариабельности микробиоты исследователи разработали стратегию, состоящую в подборе каждому пациенту с РАС пары в виде контрольного участника на основе метаболического профиля их микробиоты. Таким образом, была сформирована новая когорта из 65 пар, с метагеномным анализом, проведенным для выявления метаболических путей, которые различались между двумя группами.

Нарушение микробной детоксикации кишечника

Среди 96 метаболических путей, связанных с РАС, пять, которые участвуют в детоксикации кишечника, характеризовались значительной дефицитностью по сравнению с таковыми у контрольных участников, как и 8 ферментов, участвующих в расщеплении токсинов, содержащихся в инсектицидах и пищевых добавках. Авторы полагают, что эти нарушения детоксикации у детей с РАС могут способствовать дисфункции митохондрий, способной влиять на все ткани, включая ткань головного мозга. Основываясь на этих данных, исследователи построили диагностическую модель, способную отличить детей с РАС от контрольных лиц с точностью 88%.

Повышенная проницаемость кишечника

Это открытие может объяснить, почему дети с РАС настолько уязвимы для токсинов окружающей среды, и предполагает, что нарушенный процесс детоксикации кишечника у пациентов с РАС может быть вовлечен в развитие заболевания. Однако причины недостаточности микробной детоксикации остаются неясными. Одна из гипотез указывает на дисбиоз кишечника, который, вызывая повышенную проницаемость кишечника, позволяет токсинам окружающей среды попадать в кровоток. Помимо прочего, эти токсины могут вызывать изменения митохондрий в головном мозге. По мнению авторов, в случае подтверждения эта гипотеза может проложить путь к новым стратегиям лечения, направленным на восстановление возможностей микробной детоксикации у пациентов с РАС.

Акцент на дисбиозе кишечника в онкологических исследованиях был сделан после того, как во все большем количестве исследований было установлено, что микробиота кишечника может играть роль в развитии резистентности к некоторым противоопухолевым средствам или потенцировании их эффективности. Например, недавно была установлена связь между Fusobacterium nucleatum (Fn) — анаэробной бактерией, присутствующей в полости рта, где она может вызывать развитие пародонтита, — и канцерогенезом и прогрессированием колоректального рака (КРР).

Влияние на цитотоксичность

Исследования, проведенные на линиях клеток колоректального рака, продемонстрировали, что Fn значительно усиливает экспрессию BIRC3, — белка, ингибирующего апоптоз (sidenote: апоптоз Физиологический запрограммированный процесс гибели клеток ) . Последнее является одним из предполагаемых механизмов действия флуороурацила (5-Fu), стандартного средства адъювантной химиотерапии при КРР: следовательно, Fn и 5-Fu будут обладать конкурирующим действием в процессе разрушения опухоли. Дополнительные анализы in vitro и in vivo подтвердили, что Fn напрямую уменьшает цитотоксичность, а следовательно, и эффективность 5-Fu.

Повышенный риск развития рецидива

Какой механизм в этом задействован? Стимуляция рецепторов, присутствующих на поверхности иммунных клеток (толл-подобных рецепторов 4, или TLR4), бактериями через компоненты мембранной стенки. Эта стимуляция активирует сигнальный путь, который, в свою очередь, вызывает экспрессию BIRC3 в опухолевых клетках. Эти результаты были подтверждены анализом биоптатов 94 пациентов с поздней стадией КРР, получавших 5‑Fu: содержание Fn увеличилось в 22,3% образцов, как и экспрессия BIRC3 и TLR4. Более высокие уровни этих двух показателей также были обнаружены у пациентов, у которых возник рецидив заболевания. Исследователи считают, что Fn и BIRC3 могут служить терапевтическими мишенями для уменьшения резистентности к химиотерапии на поздней стадии КРР.

Другие виды злокачественных опухолей в зоне внимания

Предыдущее исследование продемонстрировало терапевтический потенциал метронидазола в уменьшении роста опухоли в моделях КРР у мышей, однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить, что данное антибактериальное средство подходит для блокирования химиорезистентности к 5-Fu, прежде чем рассматривать возможность его использования в клинической практике. Это также может быть применимо к другим типам злокачественных опухолей, поскольку BIRC3 связан с химиорезистентностью к 5-Fu при раке поджелудочной железы и к доксорубицину при раке молочной железы.

Атопический дерматит (или атопическая экзема) — это хроническое воспалительное заболевание кожи, которое начинается в раннем детстве и проявляется в виде пятен экземы во время обострений. В большинстве случаев заболевание исчезает в подростковом возрасте. Изменения микробиома кожи связаны с развитием атопического дерматита и степенью его тяжести, с переизбытком Staphylococcus aureus и S. epidermidis в очагах поражения и снижением количества стрептококков во время обострений воспалительного процесса. Кроме того, предполагается, что микробиота носовой полости выступает в роли резервуара бактерий и поддерживает самоконтаминацию между кожей и полостью носа, хотя эта теория подтверждается малым количеством данных.

Носовая полость и кожа: два связанных микробиома?

Группа исследователей проанализировала образцы, взятые из носовой полости и с пораженной поверхности кожи у детей, страдающих атопическим дерматитом. Тогда как поражения кожи были колонизированы практически исключительно стафилококками, эти виды были далеко не большинством в микробиоме носовой полости, который более разнообразен и в котором преобладают другие бактерии (Moraxella, Corynebacterium, Dolosigranulum). Однако эти отдельные композиции не препятствуют взаимодействию микробиомов носовой полости и кожи, о чем свидетельствует статистическая связь между видами бактерий в носовых ходах и бактерий, присутствующих на поверхности кожи. Однако задействованные механизмы до конца не изучены.

Два микробиома, связанные со степенью тяжести заболевания

Кроме того, было обнаружено, что состав микробиомов носовой полости и кожи, особенно микробиома кожи, связан со степенью тяжести заболевания. Эта связь в основном обусловлена наличием стафилококков в обоих микробиомах, но другие виды бактерий также играют определенную роль, например, Moraxella в носовой полости. По мнению авторов, эти результаты свидетельствуют о том, что микробиомы кожи и носовой полости играют роль в обострении воспаления, вызванного атопическим дерматитом. Авторы призывают к дальнейшим исследованиям, чтобы более точно определить виды бактерий и различные микробиомы, вовлеченные в заболевание.

За период с 2000 по 2015 год использование антибиотиков увеличилось на 65%. Это новое исследование напоминает нам, что при эрадикации патогенных микробов, ответственных за развитие инфекций, антибиотики также могут уничтожать полезные бактерии микробиоты кишечника, тем самым вызывая дисбаланс (дисбиоз) в этой экосистеме с потенциальными краткосрочными и долгосрочными последствиями.

Неблагоприятное влияние на микробиоту в краткосрочной и среднесрочной перспективе...

Первое, что следует отметить, это то, что антибиотики нарушают баланс микробиоты кишечника. Уничтожая определенные бактерии, они позволяют другим патогенным микроорганизмам занимать освобожденное пространство и размножаться. Одним из последствий этого является диарея, связанная с приемом антибиотиков, которая возникает у 5–35% пациентов, но обычно проходит спонтанно в течение нескольких дней. Однако некоторые формы диареи могут быть более серьезными и, если они вызваны Clostridioides difficile, могут даже привести к летальному исходу. Второе наблюдение: применение антибиотиков сопряжено с уменьшением разнообразия микробиоты. Восстановление равновесия может занять некоторое время, при этом некоторые бактерии по-прежнему отсутствуют через несколько месяцев. Наконец, повторное или ненадлежащее использование антибиотиков побуждает бактерии вырабатывать стратегии, позволяющие избежать их воздействия. Бактерии могут стать резистентными к антибиотикам, что делает лечение неэффективным. Прогнозы экспертов неутешительны: если не будут приняты решительные меры для решения этой проблемы, к 2050 году неправильное использование антибиотиков может привести к смерти десяти миллионов человек во всем мире.

... с серьезными отдаленными последствиями

Системное применение антибиотиков у младенцев и детей по-прежнему чрезвычайно широко распространено и считается связанным с развитием заболеваний в более позднем возрасте (ожирение, бронхиальная астма, аллергия, воспалительные заболевания кишечника). До победы в этой битве еще далеко, и научное сообщество активно ищет новые стратегии восстановления микробиоты кишечника, основанные на нескольких путях модуляции (диета, пробиотики, пребиотики).

^{* https://www.who.int/fr/news-room/events/detail/2020/11/18/default-calendar/world-antimicrobial-awareness-week-2020}

Микробный мир, присутствующий в воздухе, почве и растениях, считается критически важным для нашего здоровья. Некоторые теории предполагают, что скудость зеленых насаждений и обнаруживаемых в них микроорганизмов способствовала росту ожирения, сахарного диабета и аллергии, отмечаемому в современном мире. Следовательно, лучшее понимание взаимодействий между человеком и природой, особенно между микробиотой и окружающей средой, представляется ключом к борьбе с этими неинфекционными заболеваниями. С этой целью группа ученых оценила влияние зеленых насаждений на состав и разнообразие кожной и носовой микрофлоры трех человек после посещения городских зеленых насаждений в трех разных странах: Австралии, Индии и Великобритании.

Зеленые насаждения увеличивают микробное разнообразие

Во время прогулки участники брали пробы почвы, листьев и воздуха для анализа на содержание бактерий в окружающей среде. У них также брали пробы из носовой полости и с поверхности кожи до и после каждого воздействия окружающей среды, чтобы оценить влияние зеленых насаждений на микробиоту участников. Анализ продемонстрировал, что микрофлора кожи изменилась после прогулки: она стала богаче бактериями, разнообразнее и ближе к микрофлоре почвы, что свидетельствует о том, что бактерии из окружающей среды колонизировали кожу. Кроме того, состав микробиоты носовой полости был аналогичен составу проб воздуха.

Преходящие изменения?

Еще более интересным было общее сходство между изменениями микробного разнообразия и состава в трех посещенных странах, хотя многие факторы, которые, как известно, влияют на состав микробиоты, такие как загрязнение окружающей среды, влажность или особенности питания, различались между этими тремя странами. Пока неизвестно, как долго сохраняются эти изменения со стороны микрофлоры, однако предыдущие исследования показывают, что большинство бактерий окружающей среды, передающихся человеку, исчезают через 2 часа, а менее распространенные типы могут сохраняться на коже до 24 часов. Необходимы дальнейшие исследования для того, чтобы установить, приносят ли эти микробные изменения какую-либо пользу для здоровья, но пока что не стесняйтесь валяться на траве!

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) — причина смерти номер один в мире. К 2030 году ожидается пик смертности от сердечно-сосудистых заболеваний — 23,6 миллиона случаев. В настоящее время их диагностика включает серию трудоемких и дорогостоящих обследований (клинические тесты, ЭКГ, рентгенография органов грудной клетки, эхокардиограмма). Изменение микробиоты кишечника (дисбиоз) сопряжено с некоторыми типами сердечно-сосудистых заболеваний, включая артериальную гипертензию, сердечную недостаточность и атеросклероз. Так почему бы не использовать искусственный интеллект для разработки диагностического теста на сердечно-сосудистые заболевания на основе состава кишечной микробиоты?

«Сигнатуры» сердечно-сосудистых заболеваний в образцах кала

Машинное обучение — это отрасль искусственного интеллекта, которая включает в себя ввод данных в компьютер с тем, чтобы он мог научиться решать определенную проблему. В здравоохранении оно успешно используется для диагностики и прогнозирования различных заболеваний, таких как рак, сахарный диабет и воспалительные заболевания кишечника. Чтобы проверить его полезность для диагностики сердечно-сосудистых заболеваний, группа исследователей сравнила различные аналитические алгоритмы и попыталась определить характерные «сигнатуры» заболевания в образцах кала, полученных у 478 пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и 473 здоровых добровольцев. Они выявили значимые различия между двумя группами по относительному количеству 39 бактерий в кишечнике.

Высокая диагностическая способность

Исследователи установили особый алгоритм, который, будучи ориентирован на 25 семейств бактерий кишечной микробиоты, способен различать две группы с точностью 70%. Этот уровень точности лишь немного ниже, чем у обычного подхода, который позволяет диагностировать ССЗ у 76% пациентов, но требует набора клинических данных (возраст и пол пациента, статус по курению, уровень артериального давления, уровень холестерина в крови и т. д.). По мнению авторов, использование машинного обучения для выявления дисбиоза кишечника, характерного для сердечно-сосудистых заболеваний, имеет очень многообещающий диагностический потенциал в контексте плановых обследований.

Изменения кишечной микробиоты связывают с тяжестью неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Однако представляющие интерес исследования были ограничены бактериальным дисбиозом, а вирусной микробиоте пациентов уделяли мало внимания. Следовательно, это проспективное перекрестное и обсервационное исследование связей между характеристиками кишечного вирома и различными гистологическими стадиями заболевания является одним из первых. В нем исследователи секвенировали метагеном вирусов стула 73 пациентов с НАСГ на различных стадиях заболевания и 22 участников контрольной группы. Пациенты с высоким индексом активности неалкогольной жировой болезни печени (NAS) и выраженным фиброзом подвержены повышенному риску прогрессирования заболевания, возникновения карциномы и смерти.

Тяжесть связана с вирусным разнообразием

По сравнению с 29 пациентами с НАСГ и низким гистологическим индексом NAS (0-4) или контрольной группой у 44 пациентов с высоким индексом NAS (5-8) или циррозом выявили:

- значительное уменьшение разнообразия кишечных вирусов

- значительное уменьшение доли бактериофагов¹ относительно других типов кишечных вирусов, которое было еще более выражено у пациентов, принимавших ИПП (ингибиторы протонной помпы).

Кроме того, тяжесть фиброза возрастала при вирусном дисбиозе.

Причина или следствие?

Таким образом, два маркера тяжести НАСГ (индекс NAS и фиброз) были сопряжены со значимым уменьшением вирусного разнообразия и численности бактериофагов. Однако эти связи были просто корреляционными: для определения того, является ли вирусный дисбиоз причиной или следствием НАСГ, и установления задействованных механизмов требуются дальнейшие исследования. Виром может напрямую влиять на макроорганизм, индуцируя иммунный ответ и/или влияя на бактериальную микробиоту с увеличением количества некоторых фагов лактококков (обычно в наиболее тяжелых случаях) и Bacteroides spp., связанным с уменьшением количества этих бактерий.

Прогностическая модель?

Второй шаг заключался в построении модели, которая включала индекс вирусного разнообразия и простые клинические переменные (возраст, количество тромбоцитов и т. д.), которая бы могла идентифицировать:

- пациентов с тяжелыми формами заболевания с достоверностью 0,95

- фиброз стадии F2-F4 с достоверностью 0,88

Добавление данных о вирусном разнообразии значимо улучшило модели по сравнению с вариантами, основанными исключительно на клинических параметрах или бактериальном разнообразии — двух критериях, на которых другая группа исследователей недавно основывала диагноз цирроза печени и отличала его от фиброза. Таким образом, вместо проведения высокоинвазивной биопсии можно будет идентифицировать пациентов с риском НАСГ (а также терапевтические цели) путем анализа фекальных виромов.

^{1 Вирус, инфицирующий бактерии}

Микробиота ротоглотки (МР) в норме включает широкое разнообразие бактерий, которые помогают поддерживать сбалансированное состояние условий локальной среды. Некоторые заболевания и лекарственные препараты, например ингибиторы протонной помпы (ИПП), могут нарушать этот баланс, позволяя оппортунистическим патогенам колонизировать ротоглотку. Микроаспирация этих патогенов во время госпитализации может привести к колонизации нижних дыхательных путей, что повышает риск внутрибольничной пневмонии. Меры по раннему обнаружению нарушения МР могут позволить снизить данный риск. Изучая частоту нарушения во время госпитализации, группа исследователей выяснила характеристики пациентов, связанные с его развитием.

Частота нарушения микробиоты ротоглотки возрастает с увеличением продолжительности госпитализации

У 134 стационарных пациентов забирали материал из ротоглотки в течение 24 часов после поступления, в день 3 госпитализации, а затем – каждые 4 дня до выписки из стационара. Образцы анализировали традиционным методом бактериологического посева и методом MALDI-TOF (времяпролетная масс-спектрометрия с матрично-активированной лазерной десорбцией/ионизацией), после чего патогены относили к одной из трех категорий: патогены дыхательных путей, виды кишечной микробиоты, дрожжи. У 89% пациентов при анализе мазка, взятого при поступлении, была выявлена сбалансированная МР. Авторы обнаружили, что у значимой доли пациентов во время госпитализации развилось нарушение МР и что число пациентов с нарушением возрастало с увеличением продолжительности госпитализации.

Антибиотики и ИПП, ответственные за нарушение

Данный дисбаланс, судя по всему, связан с назначением антибиотиков во время госпитализации. Аналогичным образом применение ИПП и антибиотиков до госпитализации оказалось связано с развитием нарушения МР в виде ее колонизации видами бактерий кишечной микробиоты. Выявлено, что риск внутрибольничной пневмонии повышался, если до госпитализации пациент получал ИПП или антибиотики. Пациенты, госпитализированные на короткое время, напротив, имели более низкий риск колонизации ротоглотки кишечными патогенами. Результаты исследования подчеркивают, что необходимо проявлять осторожность при ведении пациентов с факторами риска нарушения МР. Госпитализированным пациентам, получающим антибиотики или ИПП, полезной может оказаться более агрессивная физиотерапия, направленная на максимизацию аэрации легких и минимизацию риска аспирации. Таким образом, частоту внутрибольничной пневмонии можно снизить путем раннего обнаружения нарушения МР.

Хотя COVID-19 обычно вызывает симптомы со стороны дыхательной системы, значительная доля пациентов испытывает желудочно-кишечные нарушения, такие как диарея, рвота и боль в животе. По результатам обзора 35 исследований у 6686 пациентов с COVID-19, в 29 исследованиях распространенность желудочно-кишечных симптомов составила 4%, нарушений функции печени – 19%. С увеличением вирусной нагрузки тяжесть симптомов возрастала. Помимо того, около 10% пациентов имели только желудочно-кишечные симптомы, без респираторных.

Нарушение экспрессии АПФ2 в кишечнике

Для определения связи между заболеваниями кишечника и COVID-19 исследователи изучили роль АПФ2 (рецептор шиповидного белка SARS-CoV-2 (sidenote: Шиповидный белок, или S-белок, является ключевым белком, позволяющим SARS-CoV-2 проникать в клетки человека ) ) в воспалении кишечника. Данный фермент интенсивно экспрессируется в кишечнике, где его функцией является контроль всасывания аминокислот, содержащихся в пище, например триптофана, который играет важную роль в иммунитете. Действительно, по данным нескольких доклинических исследований, АПФ2 в кишечнике является критически важным регулятором воспаления этого органа. В модели мышей с нокаутом гена АПФ2 (sidenote: мышей с нокаутом гена АПФ2 Модель мышей с нокаутом гена АПФ2 – это модель мышей, у которых отсутствует ген АПФ2 )  отсутствие гена АПФ2 приводит к увеличению тяжести колита (sidenote: Модель колита, индуцированного декстрансульфатом натрия (ДСН) ) . В модели индуцированного стрессом воспаления (у животных, получавших антигипертензивный препарат (sidenote: Блокатор рецепторов ангиотензина (БРА) ) ) повышение экспрессии АПФ2 коррелировало с уменьшением воспаления. Следовательно, дефицит АПФ2 увеличивает склонность кишечника к воспалению.

Длительный дисбиоз кишечника?

Кроме того, выведение SARS-CoV-2 из пищеварительного тракта происходит дольше, чем из дыхательных путей. РНК SARS-CoV-2 обнаруживается в кале более чем у половины пациентов даже после отрицательного результата анализа мазка из носоглотки, а также до 33 дней после исчезновения симптомов поражения легких. В одном исследовании у 15 пациентов после разрешения инфекции долгое время сохранялся дисбиоз кишечника, что сопровождалось в большинстве случаев потерей полезных видов микроорганизмов. Заражение SARS-CoV-2 может, таким образом, сопровождаться долгосрочными неблагоприятными эффектами со стороны микробиоты кишечника.

По словам авторов, за счет снижения экспрессии АПФ2 SARS-CoV-2 может приводить к изменению кишечной микробиоты и усилению системного воспаления, и в этом может заключаться причина полиорганной недостаточности, наблюдаемой при COVID-19.