Dès lors que l’on plonge dans l’infiniment petit qui peuple notre corps, il est des mots de vocabulaire qui pointent invariablement le bout de leur nez sans forcément être clairement définis… ou utilisés de manière idoine. Quelques définitions s’imposent donc.

De l’ancêtre flore…

Le terme de flore est sans doute le plus ancien. Il se référait d’ailleurs en général au système digestif (on parlait de flore intestinale) et désignait, selon les termes du Larousse médical, l’« ensemble de germes qui existent normalement dans l'intestin ». A cette époque, on pensait que cette flore contenait surtout des bactéries¹. Donc lorsque l’on écrivait « flore », on se référait en général à la population bactérienne nichant dans nos entrailles.

… au microbiote contemporain

La science progressant, cette vision de la « flore » s’est avérée bien trop simpliste. D’une part, notre système digestif est loin de n’héberger que des bactéries : y vivent aussi des virus, des champignons (dont les levures), des parasites²….

(et non, le pipi n’est pas stérile !) -pour ne citer qu’eux- disposent chacun d’une « flore »³…

Petit à petit, s’est donc imposé un autre terme : celui de « microbiote » qui désigne sans ambiguïté toutes les communautés de micro-organismes (et pas seulement les bactéries). Sachant qu’on lui adjoint toujours un adjectif précisant sa localisation (microbiote cutané, buccal, etc.). Car, évidemment, chacun de ces microbiotes à ses propres caractéristiques en termes de micro-organismes présents.

Et le microbiome ?

Parfois, la différence ne tient qu’à un fil, ou plutôt une lettre. Ainsi, seule une lettre sépare le « microbiote » du « microbiome ». Et pourtant, ces deux termes sont de faux amis. Si le premier désigne la population installée dans une zone spécifique de notre organisme (telles bactéries, tels virus…), le second recouvre une toute autre réalité : le matériel génétique de cette communauté prise dans son ensemble, autrement dit tout ce que ses microorganismes savent faire (produire telles molécules, fabriquer tels types de membranes). Un peu comme si on mettait tous les organismes d’un microbiote dans un mixeur pour oublier chaque individualité et ne considérer que le matériel génétique de cette soupe de micro-organismes. Si l’on devait faire une comparaison avec un village, le microbiote serait la liste des habitants et le microbiome la liste de ce que tous les individus collectivement savent faire (fabriquer du pain, construire une maison…).

Une dysbiose cutanée et intestinale, ainsi qu’un dérèglement du système immunitaire, ont été observés au cours du développement de la dermatite atopique, une maladie complexe et multifactorielle⁸.

L’axe de communication bidirectionnel entre l’intestin et les poumons, appelé « axe intestin-poumon » exerce une influence sur l'état immunitaire des deux organes.

Les microbiotes pulmonaire et intestinal exercent l’un sur l’autre une influence mutuelle et peuvent avoir un impact sur les maladies respiratoires⁴.

Le microbiote joue un rôle critique dans le développement et l’éducation des différents éléments des systèmes immunitaires inné et adaptatif de l'hôte. De son côté, le système immunitaire régule le fonctionnement de la symbiose entre hôte et microbiote. Il est essentiel de maintenir l’homéostasie entre le microbiote intestinal et le système immunitaire car certains facteurs déterminants qui interfèrent avec l’établissement du microbiote intestinal du nouveau-né (antibiotiques...) peuvent avoir des conséquences néfastes pour la santé¹.

Quels sont les facteurs qui déclenchent les poussées inflammatoires ? 

Les poussées inflammatoires peuvent être déclenchées par de multiples facteurs: le stress, la pollution, le froid, l’humidité, certains allergènes (pollen), certains médicaments, les vêtements en laine, ainsi que certains cosmétiques à base de plantes ou d’huiles essentielles.

Que savons-nous des liens entre la dermatite atopique, le microbiote et l'immunité ?

Sur le plan physiopathologique, la DA se caractérise par une altération de la barrière cutanée, une dysbiose cutanée et intestinale, ainsi qu’un dérèglement du système immunitaire accompagné d’une activation des lymphocytes Th2. Ce dérèglement du système immunitaire entraîne un déferlement de cytokines qui provoque à son tour les réactions inflammatoires².

Une altération de la barrière cutanée est le point de départ d’une dysbiose du microbiote cutané caractérisée par une réduction de la diversité bactérienne et la prolifération de Staphylococcus aureus. La pénétration des allergènes donne lieu à l’activation des kératinocytes et à la production d’interleukines (IL-33, IL-25, TSLP) ayant pour conséquence la différenciation des lymphocytes Th2. Ceux-ci vont sécréter à leur tour des cytokines pro-inflammatoires (IL-4, IL-5 et IL-13) caractéristiques d’une inflammation de type 2 (Fig 9). Ces cytokines activent directement les nerfs sensoriels, déclenchant ainsi le prurit.

Dans le cas de lésions chroniques, la barrière cutanée se répare mal et s’épaissit sous l’effet de chronique. On observe également une augmentation progressive des cytokines et des lymphocytes Th (Th1, Th2, Th22) qui sécrètent des cytokines contribuant à la destruction des kératinocytes. Enfin, une dysbiose intestinale interviendrait dans le mécanisme physiopathologique de la maladie³. 

Que vous ont apporté les récentes découvertes sur le microbiote ?  Votre pratique a-t-elle évolué ?

Les récentes découvertes sur le microbiote m’ont amené à mieux saisir l’importance de maintenir ou réparer la barrière cutanée pour contrôler l’inflammation. En cas de traitement systémique, je propose à mes patients d’utiliser du gel nettoyant qui respecte le pH de la peau (pH ~ ~5, éviter les produits ayant un pH basique), d’utiliser une crème hydratante et des produits cosmétologiques adaptés. La recherche aide également à mieux comprendre le système immunologique cutanée qui respecte la biologie de la peau.

Que pensez-vous de l'utilsiation de probiotiques pour le traitement de la DA ou la prévention des rechutes ? 

Il existe de nombreuses façons de rééquilibrer le microbiote cutané en cas de DA (probiotiques, prébiotiques, symbiotiques, etc.)⁵ mais c’est l’approche post-biotique qui me semble être la plus intéressante. Il s’agit d’une préparation de micro-organismes inanimés et/ou de leurs composants qui confère un avantage pour la santé de l'hôte⁶. Ils peuvent être utilisés pour restaurer la barrière cutanée, ils exercent une action anti-inflammatoire pour permettre aux bactéries de recoloniser : il s’agit donc d’une action de fond sur le microbiote. L’approche des probiotiques ou prébiotiques par voie orale est également intéressante pour réguler le système intestinal, celui-ci étant un immunomodulateur global du système immunitaire⁷.

Depuis le début de la pandémie de COVID-19, jamais le besoin d’une immunité solide et durable induite par les vaccins n’avait été si évident²⁰. Pourtant, les réponses immunitaires induites par les vaccins sont extrêmement variables d’un individu à un autre et de nombreuses hypothèses concernant les facteurs pouvant altérer l’immunogénicité et l’efficacité des vaccins ont été avancées (Fig 8)²¹. C’est pourquoi il est important de mieux comprendre les facteurs pouvant impacter l'efficacité des vaccins.

Le microbiote intestinal serait un des facteurs pouvant impacter l'efficacité des vaccins ²¹. Certaines signatures du microbiote intestinal (abondance accrue de Actinobacteria, Clostridium cluster XI et Proteobacteria) sont associées à des réponses plus fortes aux vaccins contre d’autres infections virales telles que le VIH et le rotavirus^22-26. Par ailleurs, une étude récente indique que la dysbiose intestinale induite par la prise d’antibiotiques provoque une altération des réponses vaccinales contre la grippe, par exemple, une réduction de la neutralisation du virus par les anticorps et la diminution des titres d’anticorps produits en réponse à la vaccination²⁷. Cette étude et d’autres similaires apportent la preuve du rôle important que joue le microbiote intestinal dans l’efficacité des vaccins^23,28.

À ce jour, aucune étude ne s’est intéressée à l’impact éventuel du microbiote intestinal sur l’efficacité des vaccins contre le SARS-CoV-2. Les individus présentant une dysbiose intestinale semblent toutefois être exposés à un risque accru de développer des réponses relativement faibles aux vaccins. Les recherches futures visant à déterminer si des signatures spécifiques du microbiote intestinal affectent l’efficacité des vaccins contre le SARS-CoV-2 revêtiront donc une importance capitale.

La COVID-19 est une maladie respiratoire extrêmement contagieuse provoquée par le nouveau virus SARS-CoV-2 (coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère) qui affecte principalement l’appareil respiratoire. Cependant, des symptômes digestifs (diarrhée, constipation, nausées) ont également été rapportés chez certains patients¹⁴.

Des études préliminaires ont révélé une altération du microbiote intestinal chez les patients atteints de COVID-19 et une corrélation entre sa composition et la sévérité de l’infection, ce qui semble mettre en évidence un dialogue entre le microbiote intestinal et les poumons en réponse à l’infection au SARS-CoV-2¹⁵.

Les modifications du mode de vie adoptées afin de freiner la pandémie de COVID-19 pourraient également avoir un impact négatif sur le microbiote intestinal des individus non infectés¹⁶.

Ces nouvelles tendances hygiénistes et l’augmentation de l’incidence de différentes maladies auto-immunes et allergiques^18,19 ont donné naissance à l’hypothèse d’un lien causal entre les deux phénomènes (hypothèse hygiéniste). Notamment, certaines pratiques mises en oeuvre pour limiter la propagation de la COVID-19, comme la distanciation physique, le lavage de mains fréquent, l’utilisation de désinfectant, les restrictions à la mobilité et le port du masque provoqueront probablement la disparition d’autres bactéries intestinales essentielles¹⁶.

Les gestes barrières mis en place pour lutter contre la COVID-19 peuvent impacter le microbiote intestinal et entrainer des effets à long terme sur la santé, notamment chez les enfants nés juste avant la pandémie ou au cours de celle-ci¹⁶. Le recours à des approches dont on sait qu’elles stimulent la diversité microbienne et contribuent à un équilibre sain du microbiote pourrait empêcher les impacts négatifs sur la santé associés aux mesures d’hygiène renforcées mises en place pour éviter la propagation de la COVID-19.

La composition des microbiotes intestinal et pulmonaire semblent être perturbées au cours des infections respiratoires, ce qui renforce la théorie selon laquelle tous les sites muqueux sont connectés et que l’axe intestin-poumon est bidirectionnel¹. Les bactéries intestinales, leurs fragments, ainsi que les AGCC, traverseraient la barrière intestinale et remonteraient le système lymphatique mésentérique pour atteindre la circulation générale et moduler les cellules immunitaires pulmonaires¹¹. Lors d’une infection grippale, le fonctionnement du microbiote pulmonaire et du système immunitaire est altéré, et l’on observe également une dysbiose intestinale qui expliquerait les symptômes associés semblables à ceux de la gastroentérite (Fig 7A)¹⁰.

^{Les probiotiques peuvent être utiles lors du rétablissement après une infection (microbiote à l'équilibre, contrôle de l’infection, modulation des réponses immunitaires) par le biais des métabolites du microbiote intestinal (AGCC…) ou de produits dérivés de l’hôte.}

La dysbiose intestinale peut avoir plusieurs causes probables telles que le manque d’appétit (qui provoque une diminution de l’apport d’aliments et de calories) et la libération de cytokines inflammatoires. Cela peut avoir des conséquences locales – inflammation intestinale, altération de la barrière intestinale, diminution de la production de peptides antimicrobiens (AMP), baisse des taux d’AGCC – pouvant donner lieu à une infection intestinale secondaire¹⁰.

L’altération de la barrière intestinale favorise la translocation bactérienne et la libération d’endotoxines dans le sang, ce qui a pour conséquences une inflammation systémique, une aggravation des lésions pulmonaires et une augmentation du risque d’infection bactérienne secondaire¹⁰. La baisse de la production d’AGCC par le microbiote intestinal contribue également à la diminution de l’immunité antibactérienne au niveau des poumons¹⁰. Cela souligne le rôle essentiel que joue le microbiote intestinal dans la défense des poumons contre les infections respiratoires.

L’utilisation de probiotiques - qui sont des stratégies qui modulent le microbiote intestinal-  peut contribuer à réduire la susceptibilité aux infections respiratoires par le biais de l’axe intestin-poumon ou faciliter le rétablissement après une infection (Fig 7B). Plusieurs études menées chez la souris montrent que la prise de probiotiques spécifiques avant une infection grippale réduirait l’accumulation de cellules immunitaires dans les poumons infectés. Ces probiotiques amélioreraient également la clairance virale et l’état de santé général tout en réduisant les altérations du microbiote intestinal^12,13.

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Les études sur le microbiote pulmonaire n’en sont qu’à leurs balbutiements en comparaison avec son homologue intestinal⁵. On a longtemps cru que les poumons étaient stériles mais récemment, les chercheurs ont découvert qu’ils abritent leur propre microbiote, dont la composition diffère de celle du microbiote intestinal⁶.

Les études montrent que le microbiote intestinal participerait à la protection contre les infections respiratoires d’origine virale (comme la grippe et les infections au virus respiratoire syncytial)² par le biais de nombreux mécanismes. Par exemple, des métabolites microbiens intestinaux comme les AGCC (dérivés de la fermentation des fibres alimentaires par les bactéries commensales) et la désaminotyrosine (produit de la dégradation des flavonoïdes végétaux par les bactéries intestinales humaines⁷) exercent une influence sur la production pulmonaire d’interféron de type I (IFN) qui fournit une protection antivirale^8,9. Conjointement aux métabolites microbiens, certains composants microbiens (tels que les lipopolysaccharides ou LPS) contribuent à armer les poumons contre les infections respiratoires d’origine virale (Fig 6). Le microbiote intestinal participe également à la clairance virale (grippe) en stimulant la fonction effectrice des lymphocytes T CD8+¹⁰.

Tout facteur induisant une dysbiose intestinale (âge, antibiotiques, affections telles que l’obésité, le diabète…) peut également altérer le dialogue normalement bénéfique entre l’intestin et les poumons, augmentant ainsi la susceptibilité aux infections respiratoires¹⁰.

Il y a de nombreuses façons d’exercer une influence sur la composition du microbiote intestinal et de moduler la réponse immunitaire (prébiotiques, probiotiques…)³¹. Parmi les options existantes, le changement des habitudes alimentaires est capable de modifier l’activité du système immunitaire local, facilitant ainsi le contrôle de l’inflammation accrue qui accompagne ces maladies. Ce type d’intervention porte le nom d’immunonutrition³². Les immunonutriments les plus largement étudiés sont les acides gras polyinsaturés oméga-3 (AGPI n-3), la vitamine D, l’arginine, les nucléotides et la glutamine³².

La vitamine D et ses effets sur les réponses immunitaires intestinales

Si la fonction la mieux caractérisée de la vitamine D reste son rôle dans le contrôle des taux de calcium et donc dans la santé du squelette, on sait qu’elle exerce également un effet important sur les réponses immunitaires gastro-intestinales. En effet, la vitamine D régule plusieurs gènes qui, à leur tour, régulent la fonction de la barrière intestinale, ainsi que certains gènes codant pour des peptides antimicrobiens, contribuant ainsi à préserver l’équilibre intestinal (Fig 5)³³. Elle exerce un effet immunomodulateur, y compris sur la différenciation des cellules immunitaires, leur migration et leurs fonctions anti-inflammatoires³⁴ ; elle est aussi capable d’agir directement sur les cellules de Paneth afin de stimuler la production de défensine-2³⁵. La vitamine D stimule également la diversité de la composition du microbiote intestinal en augmentant la production de butyrate. Le butyrate peut exercer des effets anti-inflammatoires, stimuler le fonctionnement de la barrière intestinale et favoriser la sécrétion de défensines par les cellules de Paneth (Fig 5). Certaines bactéries probiotiques (par exemple, des souches de Lactobacillus) augmentent les taux de vitamine D dans le sang³⁶.