Le microbiote intestinal dans la santé et la maladie

Le Dr Gerald Holtmann (Australie) a ouvert le premier symposium en soulignant que le grand nombre de bactéries commensales normalement présentes dans l’intestin humain dépasse largement celui des cellules de l’ensemble du corps humain ; il a attiré l’attention sur le rôle majeur joué par les micro-organismes dans le maintien de la santé.

Les micro-organismes intestinaux appartiennent à trois groupes taxonomiques : les bactéries, les archées et les eucaryotes. Bien que la plupart de ces micro- organismes soient difficiles à mettre en culture, ils remplissent des fonctions essentielles : digestion des aliments (en particulier des fibres), production et absorption des vitamines, absorption des nutriments, protection de la muqueuse contre la colonisation par des agents pathogènes, régulation du système immunitaire de l’hôte et contrôle du péristaltisme intestinal.

Le Dr Holtmann a indiqué que, bien que le microbiote provenant des selles (microorganismes luminaux) ait jusqu’à présent fait l’objet de la plupart des recherches, les scientifiques reconnaissent désormais la présence d’un « microbiote associé à la muqueuse », plus difficile à extraire, à caractériser et à mettre en culture, mais qui semble pourtant jouer un rôle bien plus important dans la régulation de notre santé intestinale et de notre système immunitaire.

De plus en plus d’éléments montrent que la pullulation bactérienne de l’intestin grêle (PBIG) et la dysbiose sont associées à plusieurs pathologies. Il a par exemple été démontré qu’un traitement antimicrobien luminal améliorait la fonction hépatique chez des patients souffrant d’une hépatopathie chronique et d’une cholangite sclérosante primitive ainsi que la réponse clinique observée chez les patients atteints d’un syndrome de l’intestin irritable (SII) ou d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI).

Il a rappelé les liens forts qui ont été établis entre le microbiote intestinal et différentes pathologies (gastro-intestinales ou non), et a montré des éléments de plus en plus probants sur la façon dont les interventions ciblant le microbiote intestinal pourraient guérir ou contrôler des pathologies actuellement incurables.

Comment étudier le microbiote intestinal ?

La compréhension du microbiote intestinal progresse, et les outils permettant de l’étudier sont de plus en plus nombreux. Le Dr Ayesha Shah, de l’Université du Queensland, a expliqué que les outils traditionnels tels que l’aspiration jéjunale et les tests respiratoires devenaient obsolètes en raison de leur mise en oeuvre contraignante ou de leur manque de spécificité ; cela laisse place à de nouvelles méthodes moléculaires indépendantes de la culture, telles que la densité bactérienne (qPCR) et le profilage des communautés microbiennes par séquençage.

Le Pr Peter Gibson de Melbourne, en discutant du rôle de la modulation du microbiote intestinal par le biais du traitement, a décrit ce que pourrait être une stratégie idéale : il faut en premier lieu définir la dysbiose microbienne ou fonctionnelle chez un individu en analysant le microbiote des selles ou d’une biopsie de la muqueuse, ou encore par des tests fonctionnels des métabolites. Cela pourrait aider à déterminer ce qui doit être modifié dans le microbiote, que ce soient les communautés spécifiques ou l’abondance générale. On peut ensuite avoir recours à l’une des méthodes de l’arsenal thérapeutique pour induire la modification souhaitée : antibiotiques, probiotiques, régime alimentaire spécifique ou transplantation de microbiote fécal.

Il a notamment proposé une méthode fondée sur l’alimentation pour augmenter la diversité des bactéries intestinales. Chaque aliment, en particulier les fruits et légumes, semble stimuler la croissance d’une variété particulière de bactéries en raison du type de prébiotiques qu’il contient. Par conséquent, augmenter la variété des fruits et légumes à chaque repas pourrait constituer un moyen simple d’augmenter la diversité de notre flore intestinale. 

Les probiotiques pourraient aider à accroître l’abondance relative de bactéries spécifiques dans certains cas. Parmi les bactéries testées et qui ont prouvé leur efficacité figurent notamment les bifidobactéries, Faecalibacterium prausnitzii et certaines espèces de Lactobacillus. Par ailleurs, des antibiotiques tels que la rifaximine peuvent être utilisés pour réduire l’abondance de certaines bactéries indésirables qui dégradent les sulfates ou les protéines et qui peuvent être associées à des maladies.

Le syndrome de l’intestin irritable (SII), maladie gastro-intestinale la plus fréquemment associée à l’alimentation et à laquelle pourrait contribuer le microbiote intestinal, a fait l’objet de plusieurs essais randomisés et contrôlés avec différents probiotiques, notamment des souches de Lactobacillus, Bifidobacterium, Saccharomyces et des préparations combinées. Malgré l’hétérogénéité du SII et les faibles chances d’obtenir des bénéfices conséquents, certains probiotiques se sont révélés efficaces dans le cadre des essais cliniques : le favori est une souche spécifique de Bifidobacterium infantis qui, administrée pendant 4 à 8 semaines, a montré un bénéfice global de plus de 20 % au niveau des douleurs, des ballonnements et de la sensation d’évacuation incomplète des selles. Un bénéfice a également été observé avec une souche spécifique de B. animalis et L. plantarum.

Antibiotiques et perturbation du microbiote

Le symposium organisé par Biocodex portant sur « Antibiotiques et perturbation du microbiote », présidé par les Drs Henry Cohen (Uruguay) et Kentaro Sugano (Japon), a rencontré un franc succès et s’est révélé très intéressant. Le Dr K.L. Goh (Malaisie) a souligné l’importance, la diversité et le rôle du microbiote intestinal et a illustré son propos par une comparaison : le génome microbien compte environ 3 300 000 gènes alors que le génome humain n’en contient que 22 000, et la différence interindividuelle au niveau du microbiote est de 80 % contre 0,01 % entre les cellules humaines !

Il a été démontré que la perturbation du microbiote intestinal par les antibiotiques était associée à différents problèmes de santé. Outre la conséquence bien connue de favoriser et de stimuler l’infection par Clostridium difficile, elle conduit souvent à un état de dysbiose, qui prédispose à son tour au développement d’une hyperperméabilité intestinale et d’une activation immunitaire.

Un autre sujet d’inquiétude majeure concerne l’acquisition et la transmission d’une résistance aux antibiotiques par transfert horizontal de gènes. La perturbation de la flore intestinale innée et l’installation d’une flore « anormale » pourraient prédisposer à l’apparition de plusieurs maladies comme l’obésité et le diabète.

Saccharomyces boulardii (Sb) s’est imposé comme le principal remède dans le traitement de la diarrhée associée aux antibiotiques (DAA). Découverte en 1920 par le microbiologiste français Henri Boulard, cette espèce a continué à montrer son utilité dans la protection de l’intestin contre les perturbations causées par les antibiotiques, en rétablissant l’équilibre du microbiote.

Développement et variations d’un microbiote intestinal en bonne santé

Microbienne complexe établie dans des écosystèmes (comme l’intestin humain) variant d’un individu à l’autre. C’est pourquoi sa forme dépend d’un large éventail d’influences et d’agressions, comme l’a présenté le Dr Georgina Hold (Université de South Wales, Australie). Des milliards de micro-organismes ont évolué parallèlement avec les êtres humains et sont en perpétuelle adaptation à notre physiologie. Dès la naissance, ces variations dépendent de facteurs tels que le mode d’accouchement, l’alimentation, la géographie, les expositions précoces (à la pollution et aux antibiotiques), l’âge et la génétique de l’hôte. Les facteurs environnementaux semblent toutefois jouer un rôle plus important que la génétique de l’hôte dans le façonnage du microbiote [1]. L’étude du microbiote aux premiers stades de la vie est déterminante pour comprendre le développement des maladies chroniques comme l’asthme, les allergies, l’eczéma, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), la maladie coeliaque ou encore l’obésité, en particulier dans les sociétés urbaines.

L’étude du microbiote aux premiers stades de la vie est déterminante pour comprendre le développement des maladies chroniques comme l’asthme, les allergies, l’eczéma, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), la maladie cœliaque ou encore l’obésité, en particulier dans les sociétés urbaines. Il n’existe pas « un » modèle de microbiote normal chez les individus en bonne santé car les profils métaboliques et fonctionnels du microbiote ne sont pas déterminés par l’espèce. De même, les différences entre les pays jouent un rôle plus important que les différences interindividuelles dans le façonnage du microbiote intestinal [2]. Les résultats de la cohorte HELIUS rapportés par le Dr Stijn Meijnikman (Centre médical académique, Pays-Bas) ont montré que la diversité bactérienne était liée à l’origine ethnique (et probablement influencée par l’alimentation et l’ascendance). On considère qu’un rapport Bacteroides élevées/ Prevotella faibles est associé à une alimentation occidentale, mais l’analyse de la fonctionnalité du microbiote donne généralement des résultats contradictoires. Le terme « dysbiose » est donc approximatif si la définition d’un microbiote « sain », « malade » ou simplement « différent » n’est pas précisée pour chaque cas.

Le microbiote et les maladies intestinales

Les interactions entre le microbiote et l’hôte sont bidirectionnelles. Le lipopolysaccharide (LPS) est un médiateur important produit par les bactéries à Gram négatif, responsable de l’inflammation intestinale ainsi que de la prolifération des cellules adipeuses et de la résistance à l’insuline, comme l’a expliqué le Pr Rémy Burcelin (Université Paul-Sabatier, France). La translocation de bactéries vers le tissu adipeux constitue également un élément important dans le syndrome métabolique. De plus, des concentrations élevées d’ADN bactérien dans les adipocytes peuvent être considérées comme des biomarqueurs moléculaires du diabète de type 2.

Le syndrome de l’intestin irritable (SII) est une maladie complexe dans laquelle le microbiote et l’hôte interagissent au niveau physiopathologique, comme l’a montré le Pr Magnus Simrén (Centre hospitalier universitaire Sahlgrenska, Suède). En comparaison avec celle d’individus sains, la signature bactérienne de certains patients atteints d’un SII ne présente pas de spécificité. Pourtant, certains profils spécifiques ont été associés à la sévérité des symptômes [3]. La modulation des profils de microbiote (par des probiotiques ou des antibiotiques non absorbables) permet d’améliorer les symptômes du SII.

Effets de la prise de médicaments sur le microbiote intestinal

Le Dr Rinse K. Weersma (Centre médical universitaire de Groningue, Pays-Bas) a expliqué que la prise de médicaments interagissait directement avec le microbiote intestinal, et ce, de trois manières différentes : le médicament peut affecter le microbiote intestinal en modifiant sa composition ou sa fonction, le microbiote peut métaboliser le médicament et ainsi l’activer / l’inactiver, ou encore le microbiote peut avoir des effets indirects sur la réponse au médicament [4]. Dans le premier cas, on a montré que l’utilisation d’inhibiteurs de la pompe à protons augmentait la quantité de bactéries potentiellement nocives (Enterococcus, Streptococcus, Staphylococcus et Escherichia). D’autres médicaments auraient également un impact significatif sur le microbiote intestinal, notamment la metformine, les laxatifs, les antidépresseurs et les antibiotiques. Dans le deuxième cas de figure, les médicaments les plus fréquemment étudiés sont la sulfasalazine (activée par le microbiote) et la digoxine (inactivée par des souches bactériennes spécifiques).

Le Pr Harry Sokol (Hôpital Saint-Antoine, France) a indiqué qu’un effet indirect du microbiote intestinal sur la réponse au traitement avait été mis en évidence avec des immunothérapies antitumorales. Par exemple, l’efficacité de l’immunothérapie anti-PD-1 dans le mélanome, le cancer bronchique non à petites cellules et le carcinome rénal, entre autres, est directement affectée par le recours aux antibiotiques. En outre, l’effet positif de l’ipilimumab dans le mélanome est directement lié à la présence de Faecalibacterium prausnitzii [5].

Prééclampsie sévère et microbiote

Lin CY, Lin CY, Yeh YM, et al. Severe preeclampsia is associated with a higher relative abundance of Prevotella bivia in the vaginal microbiota. Sci Rep 2020; 10: 18249.

La prééclampsie sévère (PES) est un trouble hypertensif de la grossesse qui peut avoir des conséquences graves à la fois pour la mère et l’enfant. Elle est caractérisée par une hypertension et des manifestations de défaillance multiviscérale. Le rôle que le microbiote vaginal pourrait jouer dans la pathogénie de la PES reste inconnu. La présente étude a révélé que les femmes présentant une PES avaient une abondance relative augmentée de Prevotella bivia (Pb) dans le milieu vaginal. Pb est une bactérie anaérobie à Gram négatif qui a précédemment été associée à la maladie inflammatoire pelvienne et la vaginose bactérienne. Des études antérieures ont montré que l’obésité était un facteur de risque de PES et que le microbiote vaginal des femmes obèses était caractérisé par une diversité accrue et la prédominance de Prevotella spp. Dans cette étude, l’indice de masse corporel (IMC) a été le prédicteur de la PES le plus fort et les auteurs suggèrent que l’abondance relative de Pb plus élevée dans le microbiote vaginal, qui est étroitement régulé par l’IMC, pourrait être impliquée dans la pathogénie de la PES.

Mucus cervical essentiel pour la santé reproductive de la femme

Lacroix G, Gouyer V, Gottrand F, Desseyn JL. The cervicovaginal mucus barrier. Int J Mol Sci 2020; 21: 8266.

Cette revue aborde les connaissances actuelles sur le mucus cervico-vaginal (MCV), le bouchon muqueux cervical (BMC) et les interactions entre le mucus des voies génitales de la femme et les communautés microbiennes à la fois à l’état physiologique et dans la vaginose bactérienne. Le mucus cervical (CM) est essentiel à la santé de la femme : il protège l’épithélium vaginal et contribue à maintenir la fertilité et la fécondité. Dans cette étude, les auteurs ont évalué son rôle à la fois à l’état physiologique et dans la vaginose bactérienne. Pendant la grossesse, un BMC se forme pour empêcher les microbes vaginaux de remonter jusque dans l’utérus, protégeant ainsi le foetus vis-à-vis des agents pathogènes. Le BMC contient du mucus, des composés antimicrobiens et des cellules immunitaires. Le microbiote vaginal normal est caractérisé par la prédominance de Lactobacillus spp. Une coopération non perturbée entre le microbiote vaginal, le MCV et les cellules hôtes est nécessaire à la santé vaginale. Cela inclut l’acidification par l’acide lactique, la production d’espèces réactives de l’oxygène, une interaction entre les mucines et les cellules et la diffusion des cellules de signalisation. La vaginose bactérienne, qui pourrait provoquer un accouchement prématuré, est caractérisée par une déplétion de Lactobacilli conduisant à une altération de la fonction de barrière vaginale. Un BMC plus court, plus perméable et moins muco-adhésif a été retrouvé chez les femmes à haut risque d’accouchement prématuré versus les femmes à faible risque. En plus de l’administration d’antibiotiques par voie orale ou vaginale, la vaginose bactérienne pourrait être traitée par la restauration de la flore vaginale de Lactobacillus. En conclusion, le MCV est essentiel à la fertilité et protège vis-à-vis de la vaginose bactérienne et des infections sexuellement transmissibles, qui augmentent le risque d’infertilité et d’accouchement prématuré

Commentaire de l’article original de Kang et al. (Sci Rep 2019) [1]

Que sait-on déjà à ce sujet ?

Les enfants autistes souffrent de divers symptômes gastro-intestinaux (constipation, diarrhée, ballonnement). En outre, il existe chez les enfants autistes une dysbiose du microbiote intestinal caractérisée par une augmentation du ratio Firmicutes/ Bacteroidetes en raison d’une diminution des Bacteroidetes. Cette dysbiose perturberait l’axe intestin-cerveau, et favoriserait à la fois les symptômes digestifs et comportementaux liés à l’autisme. Le traitement par transfert de microbiote comprend une préparation digestive initiale avec antibiothérapie par vancomycine pendant 14 jours et préparation colique à J15, puis une transplantation fécale avec forte dose initiale de microbiote digestif humain standardisé (par voie orale ou rectale) et faible dose en entretien pendant 7-8 semaines, associées à un traitement par inhibiteurs de la pompe à protons à partir de J12. Kang et al. ont rapporté précédemment que ce traitement a permis une réduction de 80 % des symptômes digestifs et une réduction plus faible des symptômes comportementaux d’enfants autistes, associées à une modification du microbiote intestinal, avec un suivi de 8 semaines [2].

Quels sont les principaux résultats apportés par cette étude ?

Dans cet article, les auteurs ont réévalué les 18 enfants autistes deux ans après le traitement initial par transfert de microbiote. L’amélioration des symptômes digestifs, mesurés par questionnaire (Gastrointestinal Symptom Rating Scale), persistait avec une réduction de 58 % (Figure 1). Tous les symptômes digestifs étaient améliorés (douleurs, difficultés de digestion, diarrhée et constipation). Le transit était toujours amélioré, avec une réduction de 26 % du pourcentage de jours avec des selles anormales.

Les familles rapportaient une amélioration constante des signes autistiques. La sévérité des TSA était diminuée de 47 % par rapport au début de l’étude, évaluée par le Childhood Autism Rating Scale (Figure 2). Une amélioration de 35 % des comportements était notée par l’Aberrant Behavior Checklist ; cette amélioration se poursuivait car elle était de 24 % à la fin des huit semaines. Le microbiote intestinal a été analysé pour 16 des 18 enfants par analyse ARN 16S. La diversité bactérienne était plus élevée à deux ans qu’après huit semaines de suivi (Figure 3). Une abondance relative augmentée de Bifidobacterium et Prevotella persistait à deux ans, alors que celle de Desulfobivrio ne persistait pas de manière significative.

Quelles sont les conséquences en pratique ?

Ces résultats montrent que le traitement par transfert de microbiote a un effet persistant à long terme sur le microbiote intestinal. Il permet d’améliorer également de manière significative et durable les symptômes digestifs et comportementaux. Il est maintenant indispensable de réaliser une étude randomisée contrôlée en double aveugle chez des enfants autistes ayant ou non des signes digestifs. En effet, une dysbiose pourrait être présente et avoir un impact sur l’axe intestin-cerveau, même en l’absence de signes digestifs. Les résultats de cette étude doivent être confirmés avant une utilisation en pratique clinique.

Profils du microbiote cutané liés à l'âge

Li Z, Bai X, Peng T, et al. New insights into the skin microbial communities and skin aging. Front Microbiol 2020: 11: 565549.

Le vieillissement intrinsèque de la peau est un processus de vieillissement naturel déterminé par des facteurs internes alors que le photo-vieillissement correspond au vieillissement accéléré de la peau dû à une exposition répétée aux rayons ultraviolets (UV). On sait peu de choses sur la façon dont le microbiote cutané influence le processus de vieillissement (qu’il s’agisse du vieillissement naturel ou du photo-vieillissement) et sur les effets des microbes cutanés liés à l’âge sur le vieillissement selon ces deux processus. Pour répondre à cette question, les auteurs ont analysé 160 échantillons cutanés de joue et d’abdomen de 80 personnes de divers âges afin d’élaborer des profils du microbiote liés à l’âge. Ils ont constaté que l’abondance de Cyanobacteria était plus élevée dans le groupe des enfants et qu’elle était associée à une diminution des lésions et de la pigmentation cutanées induites par les UV. Chez les personnes jeunes et d’âge moyen, Staphycococcus, Cutibacterium et Lactobacillus ont renforcé la barrière cutanée et exercé un effet protecteur vis-à-vis du photovieillissement. Cutibacterium pourrait moduler les réponses immunitaires, supprimer l’inflammation et ralentir les processus de vieillissement. Chez les personnes jeunes et d’âge moyen, Staphylococcus pourrait exercer un effet protecteur vis-àvis du vieillissement cutané intrinsèque et maintenir l’homéostasie du microbiote cutané. Les auteurs suggèrent que ces observations pourraient avoir une valeur innovante et clinique importante et que le développement et l’utilisation de régulateurs de l’homéostasie microbienne de la peau pourraient réduire l’incidence des maladies cutanées liées à l’âge.

L’isomérate de saccharide module le microbiote cutané

Sfriso R, Claypool J. Microbial reference frames reveal distinct shifts in the skin microbiota after cleansing. Microorganisms 2020; 8: 1634.

De nombreux facteurs intrinsèques, extrinsèques et liés à l’hôte modulent le microbiote cutané. Les produits de nettoyage de la peau tels que les savons solides ou liquides et les détergents ont un impact sur le microbiote cutané. L’isomérate de saccharide (SI) est un hydratant d’origine végétale qui ressemble au complexe de glucides naturels présents dans la couche la plus superficielle de la peau. Le SI se lie à la peau plus fortement que d’autres ingrédients hydratants et maintient la peau hydratée plus longtemps. Les investigateurs ont réalisé une étude clinique randomisée, contrôlée versus placebo, en simple aveugle, afin d’évaluer les effets du nettoyage de la peau avec un savon liquide contenant du SI sur le microbiote cutané au cours du temps. Parmi les organismes potentiellement bénéfiques, Paracoccus marcusii a été positivement associé à la formulation active. Cette bactérie produit naturellement de l’astaxanthine, un caroténoïde antioxydant puissant ayant des effets positifs potentiels sur la santé. P. mercusii est également un dégradeur d’hydrocarbures polyaromatiques potentiellement cancérogènes et un producteur de biosurfactants et il pourrait jouer un rôle clé dans le maintien d’une peau saine. Le lavage avec le SI a également réduit l’abondance des « corynéformes » (Brevibacterium casei et Rothia mucilaginosa) liées aux infections cutanées et explique le bénéfice non caractérisé de la formulation lavante active. Ces résultats suggèrent que le lavage de la peau par le SI pourrait avoir des effets bénéfiques sur le microbiote cutané.

Restauration du microbiote intestinal par TMF chez des nourissons nés par césarienne

Korpela K, Helve O, Kolho K-L, Saisto T, et al. Maternal fecal microbiota transplantation in cesarean-born infants rapidly restores normal gut microbial development: a proof-ofconcept study. Cell 2020; 183: 324-34.

Les nourrissons nés par césarienne (CS) ont un microbiote intestinal différent de celui des nourrissons nés par voie basse car ils n’ont pas été exposés aux bactéries maternelles pendant l’accouchement. Plusieurs études ont rapporté que la CS pourrait avoir des conséquences à court et à long termes, avec un risque accru de maladies immunitaires chroniques. Dans cette étude, l’efficacité et la sécurité de la transplantation de microbiote fécal (TMF) pour la restauration du microbiote fécal ont été évaluées chez des bébés CS. Sept nourrissons CS ont reçu une transplantation de selles de leur propre mère avec leur premier biberon de lait et la composition de leur microbiote fécal a été comparée à celle du microbiote de 82 bébés nés par voie basse ou par CS n’ayant pas reçu de TMF. Au cours du suivi de 3 mois, aucun effet indésirable n’a été rapporté. Une semaine après la TMF, le microbiote intestinal des nourrissons CS était similaire à celui des nourrissons nés par voie basse alors que celui des nourrissons CS n’ayant pas reçu de TMF avait une diversité microbienne plus faible. La TMF a corrigé la signature bactérienne des nourrissons CS par la normalisation rapide des Bacteroidales dont l’abondance était plus faible dans le groupe CS et elle a également réduit la présence d’agents pathogènes potentiels caractéristiques des nourrissons CS. Cette étude de preuve de concept a montré que la TMF normalisait le développement du microbiote intestinal chez les nourrissons CS.

Césarienne et risque d'asthme infantile

Stokholm J, Thorsen J, Blaser MJ, et al. Delivery mode and gut microbial changes correlate with an increased risk of childhood asthma. Sci Transl Med 2020; 12, eaax9929.

Les auteurs ont analysé les effets de l’accouchement par césarienne (CS) sur la composition du microbiote intestinal au cours de la première année de vie et ont examiné si les perturbations étaient associées à un risque de développer un asthme au cours des 6 premières années de vie. Ils ont inclus 700 enfants de la cohorte COPSAC₂₀₁₀ (Copenhagen Prospective Studies on Asthma in Childhood₂₀₁₀), parmi lesquels 22 % (151) étaient nés par CS et 78 % (549) par voie basse. La composition du microbiote intestinal a varié selon le mode d’accouchement : les bébés CS avaient une abondance plus faible de Bacteroidetes et d’Actinobacteria à l’âge d’une semaine, mais l’abondance de Firmicutes et de Proteobacteria était plus élevée que chez les enfants nés par voie basse. Concernant le genre, seuls 3 genres étaient différents à 1 an et l’accouchement par CS a été associé à une abondance relative plus élevée d’un genre appartenant à la famille Enterobacteriaceae et Escherichia/Shigella. Un profil microbien a été identifié à 1 semaine, 1 mois et 1 an en fonction du mode d’accouchement et les enfants CS ayant conservé la signature du microbiote intestinal de la CS à l’âge d’un an ont présenté 3 fois plus de risques de développer un asthme à l’âge de 6 ans. Ce risque accru d’asthme était amélioré chez les enfants CS dont le microbiote intestinal à l’âge d’un an ressemblait à celui des enfants nés par voie basse, indiquant que la maturation saine d’un microbiote intestinal dysbiotique de la CS pourrait améliorer en partie le risque d’asthme lié à l’accouchement par CS.

Bacillus subtilis et maladie de Parkinson

Goya ME, Xue F, Sampedro-Torres-Quevedo C, et al. Probiotic Bacillus subtilis protects against α-synuclein aggregation in C. Elegans. Cell Rep. 2020.

Pour mieux comprendre l’impact du microbiote intestinal sur la progression/sévérité de la maladie de Parkinson (MP) et sur les agrégats d’α-synucléine (α-syn) dans les corps de Lewy, les auteurs ont utilisé un modèle nématode Caenorhabditis elegans. Ils ont remarqué que les spores et les cellules végétatives d’une souche de Bacillus subtilis induisaient la formation d’un biofilm dans l’intestin du ver ainsi que la libération de métabolites bactériens. Ainsi, des voies protectrices telles que le métabolisme des sphingolipides ont été régulées de manière différenciée ; une élimination des agrégats d’α-syn préformés et une inhibition de l’agrégation des α-syn ont été observées chez les animaux jeunes et vieux. D’après les auteurs, les effets de cette souche en complément alimentaire devraient être davantage explorés dans le traitement de la MP.

Impact des antibiotiques sur l'immunothérapie anticancéreuse

Iglesias-Santamaria A. Impact of antibiotic use and other concomitant medications on the efficacy of immune checkpoint inhibitors in patients with advanced cancer. Clin Transl Oncol 2020.

Le microbiote intestinal pourrait avoir un impact sur l’efficacité et la toxicité des traitements anticancéreux. D’après les résultats dont on dispose actuellement, il influence significativement la réponse au traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire (Immune Checkpoint Inhibitor, ICI). L’étude a évalué l’impact de l’utilisation des antibiotiques, des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), des corticoïdes et des opioïdes sur la réponse thérapeutique au traitement par ICI, définie d’après les critères iRECIST1. Elle a montré que le recours aux antibiotiques en soi n’était pas associé à une réduction de l’efficacité du traitement par ICI, mais que des cures multiples ou prolongées d’antibiothérapie altéraient les résultats de l’immunothérapie. C’est la première étude qui montre que l’utilisation concomitante d’opioïdes, mais pas d’IPP ou de corticoïdes, est associée à de moins bons résultats du traitement par ICI.

Le microbiote du meibum 

Suzuki T, Sutani T, Nakai H, et al. The microbiome of the meibum and ocular surface in healthy subjects. Invest Ophtalmol Vis Sci 2020.

Le meibum empêche l’évaporation du film lacrymal de l’oeil, permet l’homéostasie de la surface oculaire et possède son propre microbiote.

Mais ce microbiote et celui des surfaces oculaires changent-ils avec l’âge ? Cette étude montre que les échantillons de peau palpébrale prélevés chez les sujets jeunes présentaient une faible diversité α (indice de Shannon) et que Probionibacterium acnes et Staphylococcus epidermidis étaient les espèces dominantes. Les microbiotes du meibum et du sac conjonctival étaient différents de celui de la peau, et étaient caractérisés par un indice de diversité α élevé avec un grand nombre d’espèces bactériennes. Chez les sujets âgés, Corynebacterium sp. et les espèces appartenant à la famille des Neisseriaceae prédominaient au niveau de la peau palpébrale et l’indice de Shannon était significativement réduit au niveau du meibum et du sac conjonctival. Les auteurs concluent que le microbiote du meibum est effectivement altéré avec l’âge, de la même manière chez les hommes que chez les femmes.

Vieillissement et modifications du microbiote

Huang S, Haiminen N, Carrieri AP, et al. Human skin, oral, and gut microbiomes predict chronological age. mSystems 2020.

On sait que le microbiote intestinal évolue avec l’âge, et on observe le même phénomène avec les microbiotes buccal et cutané.

Mais lequel permet le mieux de prédire le vieillissement ? Les auteurs ont évalué la diversité du microbiote sur près de 9 000 échantillons prélevés sur la peau, dans la salive et les intestins de sujets sains dans 10 études. Les taxa enrichis chez les sujets jeunes (18 à 30 ans) semblaient plus abondants et répandus que les taxa enrichis chez les sujets âgés (> 60 ans) ; le vieillissement pourrait être lié à une perte de taxa clés. En comparaison aux microbiotes intestinal et buccal, celui de la peau était le meilleur prédicteur de l’âge (moyenne 3,8 ans ± 0,45 écart type). Les auteurs ont identifié des genres et familles comprenant des bactéries anaérobies (Mycoplasma, Enterobacteriaceae, Pasteurellaceae) qui étaient corrélées négativement avec l’âge. Les modifications liées à l’âge de la physiologie de la peau (diminution de la production de sébum, augmentation de la sécheresse cutanée) et des réactions immunitaires de l’hôte pourraient être à l’origine de ces modifications du microbiote.

Commentaire de l’article original de Clooney et al. (Cell Host & Microbe 2019) [1]

Que sait-on déjà à ce sujet ?

Le virome est probablement l’une des principales forces qui façonnent le microbiote intestinal humain, mais il s’agit peut-être aussi de sa composante la moins bien comprise. Il est dominé par les bactériophages (phages), qui jouent un rôle vital dans de nombreuses communautés microbiennes en stimulant la diversité, en aidant au renouvellement des nutriments et en facilitant le transfert horizontal de gènes. Comprendre le rôle des bactériophages dans les structures des communautés microbiennes sera essentiel si nous voulons comprendre ou contrôler les altérations du microbiome intestinal humain qui sont associées à de nombreuses maladies. De nombreuses bactéries intestinales (et des hôtes potentiels de phages) restent difficiles à cultiver, ce qui signifie que l’analyse du virome dépend fortement du séquençage métagénomique et des approches bio-informatiques.

Cependant, il n’existe pas de gènes marqueurs universels pour les phages (similaires à l’ARNr 16S pour les bactéries) et il y a un manque d’informations taxonomiques avec des bases de données pauvres, ce qui signifie que des méthodes indépendantes des bases de données sont nécessaires. Les premières études métagénomiques ont mis en évidence la diversité du virome intestinal humain, mais n’ont pu classer qu’une fraction mineure (2 %) de l’ADN séquencé [2]. Les améliorations des technologies de séquençage à haut débit ont permis au virome d’être analysé avec un niveau de détail inédit. Il a été confirmé que le virome est incroyablement diversifié, que la majorité ne s’aligne pas sur les séquences connues dans les bases de données (appelée la matière noire virale), et que la composition est unique aux individus..

Bien que l’étiologie des MICI reste floue, ces maladies sont multifactorielles et associées à des altérations du microbiome intestinal. Un ensemble de données émergent prouvant que le virome intestinal est altéré dans les MICI [3] avec une diversité globale accrue et une abondance relative accrue de l’ordre des Caudovirales. Pourtant, presque tous les résultats ont été tirés des changements de composition de la fraction identifiable du virome, qui peuvent représenter aussi peu que 15 % des données [3]. Cela limite la compréhension globale du virome et entrave l’identification des biomarqueurs potentiels de la maladie. Une méthode d’analyse indépendante de la base de données est essentielle si l’on souhaite caractériser pleinement les changements du virome intestinal.

Quels sont les principaux résultats apportés par cette étude ?

Dans le cadre de cette étude, les auteurs ont réanalysé un ensemble de données- clés publiées précédemment [3] obtenues à partir de sujets avec maladie de Crohn et rectocolite hémorragique et des témoins sains. Le problème du niveau élevé de variation interindividuelle a été surmonté en utilisant l’homologie des protéines et un algorithme particulier (cluster de Markov) pour regrouper les séquences virales en rangs taxonomiques supposés. De cette façon, il a été possible de décrire les changements de composition à travers le virome entier au-delà de la minorité connue. Les auteurs proposent que, contrairement au core virome des sujets sains constitué de phages virulents, le virome des patients atteints de MICI est altéré, moins stable et dominé par des phages tempérés. Ils montrent que les altérations du virome miment celles du bactériome et que lorsqu’elles sont utilisées ensemble, elles offrent une meilleure efficacité pour différencier les patients atteints de MICI de sujets sains (Figure 1). Les résultats ont été validés dans une cohorte longitudinale de patients atteints de RCH. Cette approche, indépendante des bases de données, pourrait être utilisée pour éclairer la matière noire virale de nombreuses études déjà publiées.

Quelles sont les conséquences en pratique ?

Ces résultats confirment que le virome intestinal est altéré dans les MICI et que celui- ci peut être associé à des éléments du microbiote bactérien ; il pourrait être utilisé comme biomarqueur diagnostique, voire pronostique. D’autre part, les altérations observées suggèrent que le virome pourrait être en partie responsable des altérations du microbiote bactérien observé dans les MICI. Dans ce sens, le virome intestinal pourrait donc être une future cible ou un futur outil thérapeutique dans les MICI.

Le microbiote vaginal pourrait prédire la sévérité de l'endométriose

^{Perrotta AR, Borrelli GM, Martins CO, et al. The vaginal microbiome as a toll to predict rASRM stage of disease in endometriosis: a pilot study. Reprod Sci. 2020.}

Les microbiotes intestinal et vaginal pourraient-ils prédire le stade de l’endométriose ?

D’après cette étude, aucune différence n’a été détectée entre les échantillons des patientes et ceux des sujets témoins sains en termes de phases folliculaire et menstruelle du cycle menstruel. Au niveau individuel, la répartition des types d’états communautaires (community state types, CST) était significativement différente entre les deux phases. Chez les patientes, les unités taxonomiques opérationnelles (Operational Taxonomic Units, OTU) du genre Anaerococcus (en particulier A. lactolyticus et A. degenerii) étaient significativement différentes entre les stades 1-2 et les stades 3-4 de la maladie (classification révisée de l’American Society for Reproductive Medicine, rASRM). Les auteurs concluent que le microbiote vaginal pourrait prédire le stade de la maladie.

Microbiote vaginal et cancer du col de l'utérus

^{Pourmollaei S, Barzegari A, Farshbaf-Khalili A, et al. Anticancer effect of bacteria on cervical cancer: molecular aspects and therapeutic implications. Life Sci 2020.}

La dysbiose vaginale pourrait être liée à l’apparition, à la progression et à la stabilité du cancer du col de l’utérus (CCU), mais on ne sait pas si la relation entre les deux est causale ou corrélative.

Afin de déterminer si les bactéries cervico-vaginales ont également un effet anticancéreux, l’utilisation des micro-organismes dans le traitement du cancer (en particulier le CCU) a été discutée dans cet article : probiotiques, immunothérapie à base de bactéries, toxines et spores bactériennes, vecteurs en thérapie génique, et inhibiteurs de l’angiogenèse tumorale. Certaines bactéries inhibent le CCU en activant les lymphocytes NK et la maturation des cellules dendritiques. Les autres mécanismes sont la production de composés cytotoxiques, la régulation de la différenciation des cellules immunitaires, et l’inhibition de la migration des cellules cancéreuses. En conclusion, les bactéries génétiquement modifiées pourraient constituer un traitement efficace du CCU à l’avenir. Des études portant sur une taille d’échantillon plus importante sont nécessaires pour évaluer cette option..