Cause de mortalité importante, l’alcoolisme a de lourdes conséquences sur le bon fonctionnement des organes. Parmi les dommages collatéraux, le microbiote intestinal est aussi fortement altéré par l’alcool, entraînant un dysfonctionnement dans le dialogue entre l’intestin et le cerveau. Sachant que le microbiote intestinal aurait un rôle potentiel dans les troubles du comportement et les addictions, des chercheurs se sont demandé si l’on pouvait réduire la dépendance à l’alcool en transférant le microbiote intestinal d’un individu en bonne santé à des patients alcooliques. Pour cela vingt hommes âgés de 60 à 70 ans, souffrant d’alcoolisme chronique ont été répartis en deux groupes, l'un recevant un transfert de microbiote fécal (TMF) issu d'un donneur sain et l’autre contenant un lavement placebo.

Envie et consommation d’alcool réduite par la TMF

Quinze jours après la TMF, les chercheurs observaient :

- une réduction de l'envie d’alcool chez 90% des patients TMF contre 30 % des patients placebo ;

- une diminution des molécules marqueurs de la consommation d’alcool dans l’urine des patients TMF, signe d'une moindre consommation ;

- et une amélioration de leurs performances cognitives et de leur bien être psycho-social

Six mois après l’intervention, les patients TMF continuaient à déclarer moins de troubles graves liés à la consommation d’alcool (hospitalisation, admission aux urgences).

Mise en jeu d’un dialogue « Intestin – Cerveau » ?

L’impact bénéfique de la TMF vis-à-vis de la dépendance à l’alcool était accompagné d’une augmentation de la diversité microbienne et du niveau d’acides gras à chaîne courte (AGCC) dans les selles et le sang. Les taux élevés d’AGCC étaient associés à la présence de certaines bactéries spécifiques et à des scores d’addiction plus faible. Pour les auteurs, l’amélioration du comportement des patients vis à vis de l’alcool pourrait être due à l’augmentation des AGCC après la TMF, ils agiraient comme potentiels messagers pour une meilleure communication entre l’intestin et le cerveau. Bien que préliminaires, ces résultats laissent entrevoir la mise de place de thérapies via la modulation du microbiote pour atténuer les troubles d’addiction à l’alcool.

La stéatose hépatique non alcoolique (NASH) toucherait 24 % de la population mondiale. Une altération du microbiote intestinal a été impliquée dans la progression d’une fibrose avancée vers une cirrhose. Aussi, afin de déterminer la capacité diagnostique de cette association, le microbiote des selles de 163 participants américains a été analysé : 54 témoins non-NASH, 27 patients NASH avec cirrhose (soit le stade le plus avancé de la maladie) et leurs parents au premier degré. Les résultats ont été confortés par les données issues de 2 cohortes indépendantes chinoise et italienne.

Deux signatures indépendantes

Les résultats indiquent une perte de diversité bactérienne chez les patients NASH-cirrhotiques. Celle-ci s’avère corrélée à des paramètres cliniques, notamment les niveaux de LDL, la coagulation et l’insulinémie. Mais surtout, une approche par Machine Learning (sidenote: Machine Learning Technologie d’intelligence artificielle permettant aux ordinateurs d’apprendre sur la seule base d’un très grand nombre de données. )  a permis d’identifier une signature bactérienne de la cirrhose reposant sur 19 espèces avec une précision du diagnostic de 0,91. Cette dysbiose était associée à une signature fonctionnelle : biosynthèse d’acides aminés spécifiques (aromatiques et ramifiés), d’acides gras et de nucléotides notamment. Ces résultats, confirmés dans des cohortes indépendantes, suggèrent que la dysrégulation de processus métaboliques microbiens essentiels pourrait contribuer à l’évolution de la maladie vers la cirrhose. Ainsi, la modification de la production de métabolites pourrait expliquer comment une dysbiose intestinale peut affecter le foie. Pour étayer davantage cette association causale potentielle, une signature indépendante reposant sur 17 métabolites offrant la même précision diagnostique que la signature microbienne a été identifiée, et des corrélations significatives ont été trouvées entre ces 2 signatures.

Distinguer cirrhose et fibrose

Les chercheurs ont ensuite cherché à affiner cette signature microbienne. En la combinant avec l'âge et le taux d'albumine sérique, ils améliorent légèrement la précision avec laquelle elle distingue les patients cirrhotiques des témoins, et surtout valident son efficacité dans les cohortes chinoise et italienne. Enfin, l’inclusion d’un paramètre supplémentaire particulièrement discriminant (taux sérique d’aspartate aminotransférase accru chez les patients cirrhotiques) a permis de distinguer la cirrhose des stades précoces d’une fibrose légère ou modérée.

Un diagnostic non invasif voire un traitement ?

La robustesse de cette signature intestinale dans des populations géographiquement et culturellement distinctes, atteste de son utilité potentielle comme approche diagnostique de la cirrhose. Certaines espèces bactériennes du microbiote intestinal pourraient s’avérer utiles en tant que test de diagnostic non invasif et universel, voire devenir les cibles potentielles de nouvelles approches thérapeutiques.

Mais ils peuvent également avoir un impact délétère sur les microbiotes :

• une dysbiose induite par les antibiotiques, associée à des conséquences sanitaires à court et à long terme ;
• la multiplication de réservoirs de gènes et d'organismes de résistance spécifiques à l’hôte, suite à une utilisation abusive ou excessive des antibiotiques.

Il en ressort que les antibiotiques doivent être administrés avec précaution et que leur utilisation doit être plus rationnelle.

Que faire ? 

Pour prévenir la dysbiose :

• adopter une alimentation plus diversifiée, riche en fibres : l'alimentation a une influence considérable sur la composition du microbiote intestinal⁵ ;
• l'utilisation de probiotiques⁶ : lorsqu'ils sont administrés en quantités suffisantes, ces microorganismes vivants (levures ou bactéries) confèrent un avantage certain pour la santé de l'hôte⁷ ;
• utilisation de prébiotiques : substrat utilisé de manière sélective par les micro-organismes de l'hôte, conférant un avantage pour la santé⁸.

Pour promouvoir la reconstruction et la fonctionnalité du microbiote dysbiotique :

• l'utilisation de probiotiques⁶ (levures ou bactéries) peut être utile ;
• la transplantation de microbiote fécal pour traiter uniquement les infections récurrentes à Clostridioides difficile⁹.

Pour lutter contre la résistance aux antimicrobiens :

• explorer la thérapie par les phages¹⁰ : les bactériophages, prédateurs naturels des bactéries, étaient utilisés pour traiter les infections bactériennes avant l'avènement des antibiotiques ;
• étudier le système CRISPR/Cas9¹¹ : ces « ciseaux moléculaires » pourraient être utilisés pour mettre en oeuvre des corrections de gènes ;
• envisager des thérapies basées sur les nanomatériaux¹² : les propriétés physiques de certains nanomatériaux leur confèrent la capacité de cibler les biofilms.

Historiquement, les poumons des personnes en bonne santé étaient considérés comme stériles et la description du microbiote des VRI (voies respiratoires inférieures, du larynx aux alvéoles des poumons¹) est récente^2,3. Avec les communautés virales et fongiques, six phyla bactériens dominent un microbiote pulmonaire sain : les Firmicutes, Bacteroidetes, Fusobacteria, Proteobacteria, Acidobacteria, et Actinobacteria^1,2,4.

Une perte de diversité dans le microbiote pulmonaire 

Une dysbiose microbienne est observée dans une série de troubles respiratoires, notamment les infections pulmonaires, l'asthme, la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et la mucoviscidose^5,6. Mais seules quelques études ont exploré les effets directs des antibiotiques sur le microbiote pulmonaire. Des recherches récentes ont montré que le traitement par l'azithromycine diminuait la diversité bactérienne chez les patients souffrant d'asthme persistant non contrôlé¹ ; cependant, les avantages cliniques restent encore controversés^1,7,8. Chez les patients atteints de BPCO, le traitement à l'azithromycine réduit la diversité alpha¹ ; chez ceux souffrant de mucoviscidose, les antibiotiques semblent être les principaux responsables de la perte de diversité du microbiote des voies respiratoires⁵.

Le fléau des antibiotiques à large spectre 

Bien que l'on sache que le mésusage des antibiotiques conduit à l'émergence et de la sélection de bactéries résistantes, la prophylaxie antibiotique, sans diagnostic microbien, est encore largement utilisée pour traiter les infections pulmonaires⁴. Sur les 12 « agents pathogènes prioritaires » résistants aux antibiotiques répertoriés par l'OMS, 4 affectent les poumons : P. aeruginosa, S. pneumoniae, H. influenzae et S. aureus^4,9. La communauté scientifique s'accorde à dire que la gestion des infections pulmonaires doit être améliorée pour minimiser la résistance aux antimicrobiens^4,10,11.

ORL

Ce que l'on appelle communément le microbiote « ORL » (Oto pour les oreilles, Rhino pour le nez et Laryngo pour la gorge) désigne en réalité plusieurs microbiotes. Les antibiotiques sont susceptibles d'agir distinctement sur ces différents microbiotes qui vont de celui présent dans la cavité buccale jusqu’à celui du pharynx, en passant par ceux des sinus et de l'oreille moyenne. Ce chapitre est principalement consacré aux effets des antibiotiques sur le microbiote des voies aériennes supérieures (VAS), qui constitue un excellent cas d'école : alors qu’il apparaît comme l'un des garants de la santé auriculaire, ce microbiote est menacé par les antibiotiques justement prescrits à cette fin, notamment en cas d'otite moyenne aiguë (OMA).

Le microbiote des VAS, un allié dans la santé auriculaire ?

Le microbiote des VAS est colonisé dès la naissance par différentes bactéries commensales (Dolosigranulum Corynebacterium, Staphylococcus, Moraxella, Streptococcus). Une abondance relative plus élevée de certaines espèces commensales (Dolosigranulum spp. et Corynebacterium spp.) ainsi qu'une plus grande diversité du microbiote nasopharyngé¹ sont associées à une incidence plus faible de la colonisation par Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae et Moraxella catarrhalis^2,3, trois otopathogènes impliqués dans les OMA.

Traitement antibiotiques : beaucoup de risques pour peu de bénéfices

Or, l'exposition aux antibiotiques affecte le microbiote des VAS en diminuant l'abondance des espèces protectrices et en augmentant l'abondance des bactéries à Gram-négatif (Burkholderia spp., Enterobacteriaceae, Comamonadaceae, Bradyrhizobiaceae)^4,5, ainsi que celle de S. pneumoniae, H. influenzae et M. catarrhalis⁵. En cas de traitement antibiotique, si ces bactéries ont acquis une résistance elles ont alors la possibilité de se multiplier au point de devenir pathogènes⁶ (alors qu’elles ne parviendraient pas à rivaliser avec les autres sinon.) En outre, on considère qu'il est peu probable que les antibiotiques confèrent un quelconque avantage dans la plupart des cas d'OMA pédiatrique (le principal motif de prescription d'antibiotiques aux enfants⁷) et d'autres infections des VAS (maux de gorge ou rhumes)^7,8, en raison de la nature souvent non bactérienne de ces affections : de 60 à 90 % des enfants atteints d'une OMA guérissent sans antibiotiques^9,10. Enfin, les antibiotiques conduisent à une dysbiose du microbiote intestinal qui peut se traduire par des effets secondaires tels que la diarrhée associée aux antibiotiques^3,11 (voir la section p.4 sur le microbiote intestinal).

Cutané

S’il a longtemps été majoritairement perçu comme une source d'infection, le microbiote de la peau est aujourd'hui largement considéré comme un facteur important de santé et de bien-être¹. En favorisant les réponses et les défenses immunitaires, il joue un rôle clé dans la réparation des tissus et les fonctions barrière en inhibant la colonisation ou l'infection par des agents pathogènes opportunistes².

À chaque site cutané, son propore microbiote 

Le microbiote de la peau abrite des millions de bactéries, ainsi que des champignons et des virus en plus faible abondance. Corynebacterium, Cutibacterium (anciennement connu sous le nom de Propionibacterium), Staphylococcus, Micrococcus, Actinomyces, Streptococcus et Prevotella sont les genres de bactéries les plus fréquemment rencontrés sur la peau humaine³. Toutefois, l'abondance relative des différents taxons bactériens dépend fortement du microenvironnement local du site cutané considéré, et notamment de ses caractéristiques physiologiques, à savoir s'il est sébacé, humide ou sec. Ainsi, les espèces lipophiles du genre Cutibacterium dominent les sites sébacés, tandis que les espèces des genres Staphylococcus et Corynebacterium s’avèrent particulièrement abondantes dans les zones humides⁴.

De la physiologie à la pathologie : le rôle ambivalent de C. acnes 

La bactérie anaérobie aérotolérante C. acnes est l'une des espèces bactériennes les plus abondantes dans le microbiote de la peau. Elle est impliquée dans l'acné, maladie inflammatoire chronique de la peau à la pathogenèse complexe⁵. Contrairement à ce que l'on pensait auparavant, des études récentes indiquent que l'hyperprolifération cutanée de C. acnes n'est pas le seul facteur impliqué dans le développement de l'acné6. En réalité, une perte de l'équilibre entre les différentes souches de C. acnes, associée à une dysbiose du microbiote de la peau, constituerait le facteur déclenchant⁶. De plus, les interactions entre S. epidermidis et C. acnes revêtent une importance capitale dans la régulation de l'homéostasie de la peau : S. epidermidis inhibe la croissance de C. acnes et l'inflammation de la peau. En retour, C. acnes, en sécrétant de l'acide propionique qui participe, entre autres, au maintien du pH acide des follicules pilo-sébacés, inhibe le développement de S. epidermidis. Des données suggèrent également que Malassezia, le champignon cutané le plus abondant, jouerait un rôle dans l'acné réfractaire en mobilisant les cellules immunitaires, mais son implication mérite d’être étudiée plus en détail⁶.

Le traitement de l'acné, source importante de résistance aux antibiotiques

Bien qu'ils soient couramment utilisés pour traiter l'acné, les antibiotiques topiques et oraux se révèlent problématiques à plusieurs égards. Une première préoccupation exprimée par les experts à leur sujet est la perturbation du microbiote cutané, bien que les données précises sur le sujet restent rares. Dans cette optique, une récente étude longitudinale a comparé le microbiote des joues de 20 patients souffrant d'acné avant et après six semaines de traitement oral à la doxycycline. Dans cette étude, l'exposition aux antibiotiques était associée à une augmentation de la diversité bactérienne ; selon les auteurs, cela pourrait être dû à une diminution de la colonisation par C. acnes, ce qui ce qui laisserait alors la place nécessaire à d’autres bactéries pour se développer⁷.

Toutefois, la principale préoccupation relative à l'utilisation d'antibiotiques pour le traitement de l'acné concerne le développement de résistances bactériennes. Mises en évidence pour la première fois dans les années 70, elles constituent une préoccupation majeure en dermatologie depuis les années 80⁸. Les résistances observées chez C. acnes sont de loin les plus documentées : les données les plus récentes indiquent que les taux de résistance atteignent plus de 50 % pour l'érythromycine dans certains pays, 82-100 % pour l'azithromycine et 90 % pour la clindamycine. Quant aux tétracyclines, bien qu'elles soient encore largement efficaces contre la majorité des souches de C. acnes, leurs taux de résistance augmentent, allant de 2 % à 30 % selon les régions⁹. Et la résistance aux antibiotiques ne se limite pas à C. acnes : alors que les antibiotiques topiques utilisés par les patients atteints d'acné (en particulier en monothérapie) augmentent l'émergence de bactéries cutanées résistantes telles que S. epidermidis, les antibiotiques oraux ont quant à eux été associés à l'émergence accrue de souches de S. pyogenes résistantes aux antibiotiques dans la flore oropharyngée^8,10. En outre, des augmentations des taux d'infections des voies respiratoires supérieures et de pharyngites ont été rapportées en lien avec le traitement antibiotique de l'acné^11,12.

Un appel à une utilisation limitée des antibiotiques pour l'acné 

Les conséquences potentielles de la résistance aux antibiotiques déclenchée par le traitement de l'acné sont nombreuses : échec du traitement de l'acné lui-même (voir Cas clinique), infection (locale ou systémique) par des agents pathogènes opportunistes et diffusion de la résistance au sein de la population⁸. Malgré cela, les niveaux de prescription d'antibiotiques pour l'acné restent élevés, et pour des durées plus longues que celles recommandées dans les directives¹³. Dans ce contexte de préoccupation croissante, les experts préconisent une utilisation plus limitée des antibiotiques pour le traitement de l'acné¹³. Une stratégie a notamment été proposée à cet égard par un groupe international d’experts en dermatologie, la Global Alliance to Improve Outcomes in Acne (voir encadré ci-dessous).

Historiquement, jusqu'à des travaux scientifiques récents, l'urine était considérée comme stérile. Comparé à d'autres microbiotes, cet écosystème possède une faible biomasse¹. Bien qu'un consensus concernant la composition précise de cet écosystème reste à établir, une centaine d'espèces ont été identifiées à partir de 4 principaux phyla (Protéobactéries, Firmicutes, Actinobactéries et Bacteroidetes)². Et bien que le rôle du microbiote urinaire fasse actuellement l'objet d'un débat, il est clair qu'une diversité réduite semble être un facteur de risque pour les infections urinaires.

A l’inverse du microbiote urinaire, le microbiote vaginal gagne à avoir une faible diversité et à être largement dominé par les lactobacilles³. Malgré une variabilité très importante chez les femmes, 5 types de flores vaginales (ou CST en anglais) ont été décrits : 4 dominées par une ou plusieurs espèces du genre Lactobacillus (L. crispatus, L. gasseri, L. iners ou L. jensenii) et une polymicrobienne⁴. Dans les deux cas, une dysbiose consécutive à un traitement antibiotique peut augmenter le risque d'infection⁵.

Un spectre de champignons pour chaque traitement antibiotique 

C'est ce que redoutent de nombreuses femmes traitées aux antibiotiques : développer une candidose vulvovaginale post-antibiotique. Cette anxiété est plus que justifiée : la thérapie antibactérienne, qu'elle soit systémique ou appliquée localement (vagin), est considérée comme l'un des principaux facteurs qui contribuent à la candidose vulvovaginale⁵. Cette infection peut être associée à une perturbation du microbiote vaginal ainsi qu'à la prolifération de la levure Candida (C. albicans dans la majorité des cas). Les signes cliniques les plus courants de cette infection sont le prurit vulvaire, une sensation de brûlure accompagnée de douleurs ou d'irritations vaginales qui peuvent déboucher sur une dyspareunie ou une dysurie⁶.

Le cercle vicieux de la vaginose bactérienne 

Bien que son étiologie reste incertaine, une dysbiose induite par les antibiotiques pourrait participer au développement ultérieur d’une vaginose bactérienne (VB), l'infection vaginale la plus courante : les lactobacilles dominants sont supplantés par une flore polymicrobienne dérivée de nombreux genres bactériens (Gardnerella, Atopobium, Prevotella, etc.). Un cercle vicieux pourrait s'enclencher : si les antibiotiques peuvent être utilisés pour traiter la VB, ils font également partie, avec les antécédents sexuels, les douches vaginales, l'utilisation de contraceptifs, l'âge, le stade du cycle menstruel, le tabagisme, etc., des nombreux facteurs de risque associés à ce type d'infection⁷.

Microbiote urinaire : un cas d'école de résistance aux antibiotiques 

Les infections des voies urinaires (IVU) touchent chaque année des millions d'hommes (taux d'incidence annuel de 3 % aux États-Unis) et de femmes (10 %)⁸. Les IVU récurrentes contribuent largement à cette incidence : malgré un traitement antibiotique adapté, plus de 30 % des femmes connaîtront une nouvelle infection dans les 12 mois qui suivent⁸. Les IVU sont de plus en plus difficiles à traiter en raison de la propagation rapide de résistances parmi les organismes Gram-négatif, notamment l'UPEC (Escherichia coli uropathogène) qui est à l'origine d'environ 80 % des IVU⁸.

Paradoxalement, les antibiotiques à large spectre utilisés pour traiter les infections urinaires d'origine communautaire et nocosomiales sont devenus un facteur de risque de leur apparition⁸. On soupçonne des mécanismes impliquant à la fois l'intestin et le microbiote vaginal : dans l'intestin, le réservoir ultime de l'UPEC, l'exposition aux antibiotiques augmente l'inflammation et favorise la prolifération d’E. coli ; dans le vagin, ils diminuent la colonisation par les espèces de Lactobacillus qui limitent l'invasion vaginale de l'UPEC et l'ascension bactérienne consécutive depuis le vagin vers les voies urinaires. C'est la raison pour laquelle les experts recommandent aujourd'hui de les utiliser avec prudence et de mettre au point des traitements épargnant les microbiotes⁸.

Les antibiotiques constituent un outil puissant dans la lutte contre les infections bactériennes. Cependant, la recherche a également démontré leurs effets néfastes sur les milliards de bactéries commensales qui vivent dans le tractus intestinal. La dysbiose qui en résulte rend le microbiote intestinal moins apte à remplir ses fonctions de protection. À court terme, la dysbiose laisse la porte ouverte aux agents pathogènes opportunistes et à la sélection de bactéries multirésistantes. À long terme, le microbiote intestinal, malgré un certain degré de résilience, peut parfois ne pas se restaurer complètement^1,2; ouvrant alors la voie à toute une série de maladies. Des recherches récentes ont ainsi montré que les antibiotiques peuvent altérer la diversité et l'abondance bactériennes du microbiote et que cet impact peut être prolongé (généralement 8 à 12 semaines après l'arrêt des antibiotiques)^3,4.

La diarrhée, l'effet indésirable le plus courant 

Principale conséquence à court terme d’un traitement antibiotique : certains patients subissent une modification de leur transit intestinal, qui se traduit le plus souvent par une diarrhée. L'incidence de la diarrhée associée aux antibiotiques (DAA) dépend de plusieurs facteurs (âge, contexte, type d'antibiotique, etc.) et peut affecter entre 5 et 35 % des patients prenant des antibiotiques^3,5,6.

Chez les enfants, ce pourcentage peut atteindre jusqu'à 80 %³. La plupart du temps, la diarrhée est purement fonctionnelle, causée par la dysbiose induite par les antibiotiques. Elle est généralement d'intensité légère et s'arrête d'elle-même, après 1 à 5 jours. Les antibiotiques présentant le spectre le plus large d'activité antimicrobienne, comme la clindamycine, les céphalosporines et l'ampicilline/amoxicilline, sont associés à des taux plus élevés d’apparition de diarrhée⁶.

Le cas particulier de la diarrhée à C. Difficile 

Dans 10 à 20 % des cas, la diarrhée résulte d'une infection par Clostridioides difficile (anciennement appelé Clostridium difficile) colonisant le microbiote⁶. Ce microorganisme, qui persiste dans l'environnement via des spores, est une bactérie anaérobie obligatoire à Gram positif sporulante. L'infection se produit via l'ingestion de spores. Dans des circonstances spécifiques (par ex., une dysbiose induite par un antibiotique), les spores peuvent germer et les cellules bactériennes végétatives de cet agent pathogène opportuniste peuvent coloniser l’ intestin. Dans la phase infectieuse, C. difficile produit 2 toxines qui endommagent les colonocytes et déclenchent une réponse inflammatoire avec des conséquences cliniques allant d'une diarrhée modérée à une colite pseudomembraneuse, un mégacôlon toxique voire la mort.

Les facteurs de risque les plus courants reconnus pour une infection à C. difficile (ICD) sont un âge de plus de 65 ans, l'utilisation d'inhibiteurs de pompe à protons, les comorbidités et bien sûr, l'utilisation d'antibiotiques. Cette dernière constitue le facteur de risque modifiable le plus pertinent pour l'ICD. L'association des antibiotiques avec l'ICD a été démontrée dans les hôpitaux et, plus récemment, dans la communauté⁷, où le risque d'infection varie d'un niveau intermédiaire pour les personnes exposées aux pénicillines, à un niveau élevé pour celles exposées aux fluoroquinolones et à un niveau très élevé pour celles qui reçoivent de la clindamycine. Quant aux tétracyclines, elles n'entraînent pas de risque accru8. En milieu hospitalier, le risque le plus élevé de développer une ICD a été observé avec les céphalosporines (de 2e à 4e génération), la clindamycine, les carbapénèmes, les triméthoprime - sulfonamides, les fluoroquinolones et les associations de pénicilline⁹.

Lorsque que le microbiote intestinal devient un réservoir de résistance aux antibiotiques 

Lorsqu'elles sont exposées aux antibiotiques, les communautés microbiennes réagissent à court terme non seulement en modifiant leur composition, mais aussi en évoluant, en optimisant et en disséminant des gènes de résistance aux antibiotiques. Ainsi le microbiote intestinal humain trop exposé aux antibiotiques est désormais considéré comme un réservoir important de gènes de résistance, tant chez les adultes que chez les enfants². Augmentant la difficulté de la lutte contre les infections bactériennes, la résistance aux antibiotiques est devenue une préoccupation majeure de santé publique.

Introduction

Un recours « moins automatique » aux antibiotiques est depuis longtemps demandé. Il ne doit pas pour autant faire oublier qu'au cours des 80 dernières années, leur utilisation généralisée a permis de sauver plusieurs millions de vies. Ils ont été notre principale arme dans la lutte contre les infections bactériennes. Parallèlement aux vaccinations, ils ont fait gagner près de 20 ans d’espérance de vie¹.

De l'ère des antibiotiques à l'ère du microbiote 

Malheureusement, les antibiotiques éliminent non seulement les bactéries pathogènes, mais aussi les bactéries commensales². Le microbiote intestinal est affecté, ainsi que tous les autres microbiotes humains (cutané, pulmonaire, urogénital...) qui protègent l’organisme contre la prolifération de pathogènes. Bien qu'il reste difficile de définir avec précision un microbiote « sain » ou de fournir une description adéquate de la dysbiose, la science commence à comprendre la manière dont les antibiotiques affectent le fonctionnement de ces écosystèmes et les conséquences de ces changements sur la santé à court et à long terme³ (voir figure 1).

La résistance aux antimicrobiens, un problème mondial de santé publique 

En raison d’une utilisation excessive et parfois inadéquate des antibiotiques chez l’homme et les animaux, des bactéries responsables à la fois d'infections bénignes et de possibles infections mortelles leur sont de plus en plus résistantes. En 2015, on estimait que les agents pathogènes résistants aux antibiotiques causaient plus de 50 000 décès annuels en Europe et aux États-Unis³. « La résistance aux antibiotiques est aujourd'hui l'une des plus grandes menaces pour la santé, la sécurité alimentaire et le développement dans le monde », déclarait l'OMS.

Des preuves de plus en plus nombreuses ont permis d'identifier Fusobacterium comme une importante bactérie pathogène de l'intestin associée au cancer colorectal. Néanmoins, son rôle dans le cancer rectal localement avancé, son devenir après une chimiothérapie et son implication dans l’évolution de la tumeur restaient inconnus jusqu’à une récente étude rétrospective. Cette dernière a quantifié F. nucleatum dans le microenvironnement de la tumeur de 143 malades, traités (87 patients) ou non (56 témoins) par radio-chimiothérapie néo-adjuvante avant excision de leur tumeur.

Moins de F. nucleatum après une chimiothérapie pré-opératoire

La visualisation de F. nucleatum et son dénombrement par hybridation in situ, ont montré que la bactérie était principalement localisée à la surface luminale de la tumeur et que la radio-chimiothérapie réduisait de manière significative son abondance : la densité de F. nucleatum était largement plus élevée dans les tumeurs non traitées que dans les tumeurs traitées (score médian de 7,4 versus 1,6) ; et 58 % des tumeurs s’avéraient positives à F. nucleatum chez les patients témoins, contre 26 % chez les patients ayant bénéficié d’une chimiothérapie.

L’abondance ne nuit pas, la persistance signe la rechute

Les effets du traitement ont été évalués dans des échantillons appariés (prélevés avant et après radio-chimiothérapie), chez 71 malades. L’abondance de F. nucleatum n’était pas prédictive de la réponse au traitement. En revanche, sa persistance après la radio-chimiothérapie augmentait d’un facteur 9 le risque de rechute. Un manque d'activation de la cytotoxicité immunitaire pourrait être en jeu, même si aucune relation de cause à effet n’a été prouvée : les tumeurs devenues F. nucleatum négatives après le traitement montraient une forte augmentation des cellules T CD8+ post-traitement ; à l’inverse, les tumeurs restées positives à F. nucleatum après la chimiothérapie ne présentaient pas d'induction de ces cellules T CD8+ dans les échantillons après traitement.

La persistance de F. nucleatum, futur biomarqueur ?

Ainsi, la persistance de F. nucleatum après la chimiothérapie serait associée à des taux de rechute élevés dans le cancer rectal localement avancé, un phénomène potentiellement lié à la suppression de la cytotoxicité immunitaire. De quoi espérer une prise en charge clinique des cancers rectaux plus personnalisée, via ce biomarqueur prédictif prometteur du risque de rechute après une radio-chimiothérapie néo-adjuvante.