Dysbiose vaginale et échecs d'implantation à répétition

Fu M, Zhang X, Liang Y, et al. Alterations in vaginal microbiota and associated metabolome in women with recurrent implantation failure. mBio 2020 ; 11 : e03242-19.

Les échecs d’implantation à répétition (EIR) sont définis par l’absence de grossesse clinique après le transfert d’au moins quatre embryons de bonne qualité chez une femme âgée de moins de 40 ans. Des facteurs embryonnaires et utérins ou des maladies systémiques maternelles peuvent être à l’origine des EIR, mais chez certaines femmes, l’étiologie ne peut être identifiée. Les auteurs se sont concentrés sur le microbiote vaginal et le métabolome des femmes présentant des EIR. Ils ont constaté que ces dernières souffraient de dysbiose vaginale et avaient des bactéries plus diversifiées et abondantes avec une augmentation de nombreuses bactéries anaérobies et aérobies qui pourraient être liées, respectivement, à une vaginose bactérienne et à une vaginite aérobie ou à une infection urinaire. À l’inverse, leur microbiote vaginal présentait une diminution du genre Lactobacillus (LB), la quantité de L. iners était réduite et L. crispatus était l’espèce la plus abondante dans le groupe EIR. L’augmentation de la diversité bactérienne vaginale, la déplétion en LB et les modifications métaboliques liées pourraient constituer des biomarqueurs pour prédire le risque d’EIR.

Rôle du microbiote vaginal dans les infections urinaires

Lewis A, Gilbert NM. Roles of the vagina and the vaginal microbiota in urinary tract infection: evidence from clinical correlations and experimental models. GMS Infect Dis 2020 ; 8 : Doc02.

Cette revue résume le rôle joué par le microbiote vaginal dans les infections urinaires (IU). En effet, de plus en plus d’éléments indiquent que le vagin pourrait servir de réservoir aux bactéries uropathogènes et augmenter la prédisposition aux IU. Escherichia coli est la cause la plus fréquente d’IU et peut coloniser le vagin, phénomène pouvant être accentué si la colonisation vaginale par Lactobacillus (LB) est réduite. Certaines bactéries vaginales sont fréquemment détectées dans les urines mais leur caractère uropathogène est sous-évalué car elles sont difficiles à détecter en pratique clinique de routine. Par exemple, la vaginose bactérienne (VB) est caractérisée par la présence de bactéries anaérobies à Gram négatif et d’espèces appartenant aux phyla Actinobacteria et Firmicutes, associée à une réduction de LB, et les patientes atteintes de VB présentent un risque plus élevé d’IU. Gardnerella vaginalis est détectée dans la VB et peut causer une IU aiguë ou récidivante. Les streptocoques du groupe B pourraient être à l’origine à la fois d’une vaginite aérobie et d’une IU. Pour finir, certaines bactéries vaginales pourraient pénétrer dans les voies urinaires et y transiter brièvement, causer une immunomodulation ou des lésions et déséquilibrer les interactions hôte-pathogène influençant ainsi l’issue de l’uropathogenèse.

Microbiote et cancer colorectal

Troisième cancer le plus fréquent chez l’homme, le cancer colorectal sporadique (CCR) se développe suite à des interactions entre l’hôte et l’environnement, et le MI pourrait être impliqué [1]. Le Pr Sobhani a présenté les résultats d’une étude qui s’est intéressée aux liens entre les mécanismes épigénétiques favorisés par des bactéries du MI dans la survenue des CCR [2]. Des souris transplantées avec des selles de patients atteints de CCR ont développé des lésions coliques précancéreuses, associées à une augmentation des gènes hyperméthylés. Les donneurs avec un CCR présentaient des anomalies de méthylation de certains gènes promoteurs associées à une dysbiose intestinale. En utilisant les signatures microbiennes et épigénétiques identifiées, une étude pilote (n = 266) a été menée chez l’homme afin de mettre au point un test sanguin pour le diagnostic de CCR. Un index cumulé de méthylation (CMI, mesurant le niveau d’hyperméthylation de 3 gènes) a été identifié comme facteur prédictif de la survenue de CCR. Ces résultats ont été validés dans une cohorte prospective de 1 000 patients. La dysbiose intestinale des patients avec un CMI positif était caractérisée par une augmentation d’espèces bactériennes prométhylatrices. Ces travaux indiquent que la dysbiose intestinale associée au CRC pourrait favoriser la carcinogenèse du côlon via une dérégulation de la méthylation de certains gènes. Le taux cumulé d’hyperméthylation (CMI) et/ou les bactéries pro-méthylatrices pourraient ainsi devenir des marqueurs diagnostiques ou être utilisés dans l’évaluation des effets des traitements modulateurs du MI dans le CCR.

Un nouveau marqueur de dysbiose dans la maladie de Crohn

Dans une étude coordonnée par le Pr Seksik, les auteurs ont étudié le rôle de la MAM (molécule anti-inflammatoire du microbiote, produite par Faecalibacterium prausnitzii et diminuée chez les patients atteints de la maladie de Crohn, MC [3]) comme biomarqueur de dysbiose intestinale et aide au diagnostic de MC. Les auteurs montrent que la perte de MAM est associée au diagnostic de la MC. Cette étude préliminaire réalisée sur un petit nombre des patients (24 patients en poussée, 24 en rémission et 12 témoins sains) ouvre la voie du diagnostic de la MC basé sur le MI, mais ces résultats préliminaires devront être validés dans des cohortes indépendantes.

Thérapeutique dans les MICI

On sait que les bactéries détectent et répondent à des signaux environnementaux (aptitude appelée « Quorum Sensing »). Parmi les molécules de ce système, la 3-oxo-C12:2 est diminuée chez les patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), et cette diminution semble corrélée à la dysbiose intestinale observée [4]. Dans une étude présentée par D. Aguanno, les auteurs ont étudié l’impact de cette molécule sur les cellules épithéliales de l’intestin et ont montré que celle-ci ne modifie pas la perméabilité paracellulaire mais atténue les altérations des jonctions serrées induites par les cytokines pro-inflammatoires. Dans une deuxième étude, Coquant et al. montrent que la 3-oxo-C12:2 exerce un effet anti-inflammatoire sur les cellules immunitaires, en partie médié par le récepteur T2R138. Ainsi, cette molécule pourrait avoir des effets protecteurs sur la barrière intestinale, moduler la réponse inflammatoire et donc représenter une nouvelle piste thérapeutique dans les MICI.

Que sait-on déjà à ce sujet ?

Le microbiote intestinal des nouveau-nés est caractérisé par une plus faible diversité bactérienne et une proportion plus importante de bactéries pathogènes. En outre, leur système immunitaire intestinal est immature. Ces deux facteurs altèrent la barrière épithéliale intestinale et favorisent la production de médiateurs pro-inflammatoires.

L’entérocolite ulcéro-nécrosante (ECUN) est une atteinte ischémique et inflammatoire digestive qui affecte les nouveau-nés prématurés. La physiopathologie de l’ECUN est encore mal connue mais une dysbiose intestinale est présente, de même qu’un processus inflammatoire. L’utilisation d’antibiotiques et d’anti-acides favorise la dysbiose et augmente aussi le risque de survenue d’ECUN.

D’autres atteintes ischémiques et inflammatoires peuvent aussi affecter les nouveau- nés, comme le volvulus du grêle et les perforations localisées digestives.

Quels sont les principaux résultats apportés par cette étude ?

Cette étude pilote monocentrique a caractérisé le MF et le MM ainsi que les cellules mononucléées de la lamina propria et les cytokines pro-inflammatoires de deux groupes de nouveau-nés à terme ou prématurés. Sept enfants avaient une ischémie intestinale étendue (IIE) (5 ECUN, 1 volvulus du grêle et 1 ischémie colique totale) et 7 enfants une ischémie intestinale localisée (IIL) (4 perforations isolées et 3 atrésies intestinales). Le MF de 9 nouveau-nés à terme a été utilisé comme contrôle. Le MM des nouveau-nés ayant une IIE, en comparaison de ceux ayant une IIL, contient : plus de Proteobacteria (p = 0,049) et moins de Bacteroidetes (p = 0,007) et de Verrucomicrobia (p = 0,01) (Figure 1) ; moins de Bacteroides, Lachnospiracee, Ruminococcaceae et Akkermansia muciniphila (p < 0,05).

Le MF a une diversité (index de Shannon) plus faible chez les IIE que chez les IIL (p = 0,01). L’abondance relative est similaire au MM entre IIE et IIL pour les Proteobacteria et Firmicutes (p < 0,05). De même, on retrouve une distribution bactérienne avec plus d’Enterobacteriaceae chez les IIE et plus de Ruminococcaceae, Bacteroides, Lachnospiracee et Staphylococcaceae chez les IIL.

Le groupe IIE a une augmentation des lymphocytes B, T et NK (Natural Killer), notamment des lymphocytes T CD3+, TH17 (Figure 2A) et une diminution des lymphocytes T régulateurs (Tregs), avec une augmentation des cellules exprimant le TNFa (Figure 2B) et l’INFg (Figure 2C).

Quelles conséquences en pratique ?

Cette étude pilote confirme que la faible diversité bactérienne et la prédominance d’Enterobacteriaceae sont des facteurs de risque d’ECUN, de même que la réduction des taux d’A. muciniphila. Une correction de cette dysbiose pourrait permettre de modifier le déséquilibre TH17/Tregs et de réduire la production de médiateurs de l’inflammation (TNFa et INFg).

Que sait-on déjà à ce sujet ?

Le cholestérol est une molécule biologique clé qui fonctionne comme un composant structurel de toutes les membranes cellulaires animales et est un précurseur des hormones stéroïdes, de la vitamine D et des acides biliaires. Deux sources principales de cholestérol influencent sa concentration dans le sérum : le cholestérol endogène synthétisé dans le foie et le cholestérol exogène dérivé de composants alimentaires d’origine animale (Figure 1). Le cholestérol synthétisé dans les hépatocytes est transporté vers la vésicule biliaire et est ensuite sécrété dans l’intestin grêle avec d’autres sels biliaires. Dans l’intestin, le cholestérol biliaire (~ 1-2 g/jour) se mélange au cholestérol alimentaire (~ 0,2-0,4 g/jour dans le régime alimentaire américain moyen), et les deux sources sont finalement transportées dans les entérocytes pour être conditionnées en particules de lipoprotéines et sécrétées dans le plasma. L’hypercholestérolémie est un facteur de risque des maladies cardiovasculaires (MCV), qui sont à l’origine d’un quart de tous les décès dans les pays industrialisés.

La réduction du transport du cholestérol dans l’intestin est une stratégie cliniquement validée pour abaisser le taux de cholestérol sérique. Une gamme de bactéries intestinales métabolisent et modifient les molécules alimentaires et dérivées de l’hôte dans l’intestin grêle. Étant donné que les deux sources de cholestérol traversent cet environnement, le microbiote intestinal pourrait influencer les taux de cholestérol sérique. En effet, le transfert de microbiote de donneurs humains avec des taux sériques élevés de cholestérol peut transmettre ce phénotype hyperchlolestérolémique chez la souris [2, 3]. D’autres études ont rapporté que l’administration d’espèces bactériennes particulières peut avoir des effets hypocholestérolémiants [4]. Cependant, les mécanismes précis sous-tendant ces observations sont actuellement inconnus. Le microbiote intestinal pourrait exercer des effets hypocholestérolémiants en métabolisant le cholestérol intestinal en coprostanol (Figure 1), qui réduirait la quantité de cholestérol absorbée par l’intestin.

On sait depuis le début des années 1900 que cette transformation dépendante du microbiote se produit chez l’homme. Plusieurs bactéries intestinales générant du coprostanol avec des caractéristiques physiques et biochimiques similaires ont été signalées à partir de diverses sources, notamment des rats, des babouins et des humains. Cependant, la plupart de ces souches ne sont actuellement pas disponibles et n’ont jamais été séquencées. Les premiers travaux ont montré que la formation de coprostanol par ce groupe de bactéries intestinales passe par une voie de réduction indirecte impliquant l’oxydation initiale du cholestérol (1) en cholesténone (2), suivie de la réduction de la double liaison D4,5 pour former la coprostanone (3), et re-réduction ultérieure de la cétone pour générer du coprostanol (4) (Figure 1). Les enzymes bactériennes responsables de ce métabolisme n’ont jamais été identifiées. Plus récemment, d’autres rapports ont impliqué d’autres bactéries intestinales phylogénétiquement diverses dans la formation du coprostanol [5]. Alors que les efforts visant à élucider comment le métabolisme microbien intestinal du cholestérol affecte le taux de cholestérol sérique humain s’étendent sur plus de 100 ans, les éléments mécanistiques sont restés insaisissables en raison d’une compréhension limitée des bactéries intestinales, gènes et enzymes responsables de la formation du coprostanol.

Quels sont les principaux résultats apportés par cette étude ?

Les auteurs ont utilisé une stratégie multidisciplinaire pour la découverte d’enzymes bactériennes intestinales. Cette stratégie, basée sur des corrélations entre données de métagénomique et de métabolomique provenant de cohortes humaines existantes, a permis d’identifier et de caractériser une famille étendue d’enzymes de cholestérol déshydrogénase à partir d’un groupe de bactéries intestinales non cultivées qui interviennent dans le métabolisme du cholestérol en coprostanol. Tout d’abord, l’enzyme responsable de la première étape de dégradation du cholestérol, nommé ismA, a été identifiée dans Eubacterium coprostanoligenes, une bactérie déjà connue pour cette fonction. L’analyse des données de séquençages sur cohortes humaines a ensuite permis d’identifier des enzymes homologues dans un groupe de bactéries anaérobies non cultivées. La présence de ces gènes ismA dans le microbiome était associée à la présence de coprostanol dans les selles et à une réduction fécale des taux de cholestérol. Enfin, pour démontrer le potentiel de ces bactéries à influencer la santé humaine, les auteurs montrent que la présence de gènes ismA dans les métagénomes humains est associée à une diminution des concentrations de cholestérol total dans le sérum, comparable aux effets observés à partir de variants des gènes humains impliqués dans l’homéostasie lipidique.

Quelles conséquences en pratique ?

Ensemble, ces résultats confirment le rôle du métabolisme bactérien intestinal dans la modulation des niveaux de cholestérol de l’hôte dans l’intestin mais, plus important, aussi au niveau systémique. Ces travaux ouvrent la voie à l’utilisation du microbiote intestinal comme biomarqueur prédictif du risque d’hypercholestérolémie et jettent les bases d’interventions thérapeutiques ciblées sur le microbiote.

La menace constante liée aux infections respiratoires d’origine virale

Les infections des voies respiratoires d’origine virale constituent une préoccupation majeure à l’échelle planétaire. En effet, elles entraînent des problèmes considérables sur les plans socio-économique et sanitaire. Malgré des campagnes vaccinales et les traitements antiviraux, l’infection par le virus grippal (influenza) reste la plus impactante quant au nombre d’individus infectés (5 à 10 % de la population mondiale) et de décès (> 600 000 par an). Parallèlement aux épidémies annuelles, la grippe est également responsable de pandémies tous les 10 à 20 ans. La plus connue est la grippe espagnole de 1918- 1919 (50 millions de décès), la plus récente est la grippe pandémique de 2009 à H1N1 (surmortalité de 400 000 décès) [1]. Les pandémies ne se limitent pas à la grippe, comme en témoigne l’exemple de la COVID-19 [2]. La fréquence accrue des pandémies survenues au cours des dernières décennies est particulièrement préoccupante. Ce phénomène s’explique en partie par les changements climatiques et les pratiques humaines.

Rôle du microbiote intestinal dans la santé et les maladies

Le microbiote intestinal joue un rôle crucial en santé humaine et il est déterminant dans le contrôle des infections, dont les infections respiratoires [3, 4]. De nombreux facteurs peuvent modifier la diversité et la composition du microbiote intestinal, conduisant à une dysbiose. Parmi ces facteurs, des situations pathologiques telles que des infections et des troubles inflammatoires ou métaboliques chroniques peuvent entraîner une profonde modification de la composition du microbiote intestinal et de sa fonction. La dysbiose intestinale influence l’évolution des maladies, même celles affectant d’autres organes comme le poumon [3, 4]. Nous récapitulons ci-dessous les effets des infections respiratoires aiguës d’origine virale sur le microbiote intestinal.

Les infections virales des voies respiratoires entraînent une dysbiose intestinale

Des études chez l’homme ont montré la présence d’une dysbiose intestinale lors de l’infection grippale. L’abondance relative d’Actinobacteria, Erysipelotrichea, Clostridia et des producteurs de butyrate (familles des Lachnospiraceae et Ruminococcaceae) diminuent chez les patients H1N1. En revanche, les agents pathogènes opportunistes tels que Escherichia-Shigella et Prevotella se développent [5]. Dans des modèles expérimentaux (souris), une dysbiose intestinale transitoire survient également, avec un pic à 5 à 7 jours après l’infection [6-9]. On observe des changements aux niveaux taxonomiques sans modification de la diversité alpha. L’infection réduit la croissance de bactéries bénéfiques pour la santé telles que Lactobacilli ou Bifidobacteria, et des bactéries filamenteuses segmentées. De nombreuses espèces capables de transformer par fermentation les fibres alimentaires en acides gras à chaîne courte (AGCC) sont affectées. La production des AGCC chute drastiquement pendant l’infection grippale [9]. La diminution de la fréquence relative des bactéries commensales bénéfiques s’accompagne d’une prolifération des bactéries délétères, notamment Gammaproteobacteria (Escherichia coli) et Verrucomicrobia (du genre Akkermansia) et Ruminococcus, ces dernières étant capables de dégrader le mucus intestinal. Des travaux récents montrent que l’infection par le SARS-CoV-2 (l’agent de la COVID-19) déclenche également des modifications du microbiote intestinal chez l’homme avec notamment une réduction de la fréquence des producteurs de butyrate tels que plusieurs genres bactériens appartenant aux familles Ruminococcaceae et Lachnospiraceae (Roseburia) [5, 10]. En revanche, une proportion relative significativement plus élevée de bactéries pathogènes opportunistes comprenant Streptococcus (de la classe Bacilli), Rothia et Actinomyces a été observée. Il convient de noter qu’une prolifération de pathogènes opportunistes fongiques (Aspergillus et Candida spp.) a également été décrite chez les patients atteints de COVID-19 [11]. De manière générale, les infections respiratoires d’origine virale entraînent un appauvrissement des bactéries commensales bénéfiques et une augmentation des bactéries opportunistes délétères. Les changements putatifs de la structure du microbiote intestinal, de sa composition et de son activité fonctionnelle pourraient constituer des biomarqueurs de la sévérité de la maladie.

Mécanismes entraînant une dysbiose intestinale

Les causes de la dysbiose intestinale survenant lors des infections respiratoires d’origine virale sont probablement multiples. Elles peuvent comprendre la libération de cytokines inflammatoires et la réduction de la prise alimentaire (Figure 1). L’infection induit une perte de poids importante due à une perte de l’appétit. Des expériences de transfert de flore fécale indiquent clairement qu’une baisse rapide de l’absorption de nourriture reproduit les modifications du microbiote intestinal observées lors de la grippe [8]. Des preuves récentes suggèrent un rôle du TNFa dans la dysbiose associée à l’inappétence lors d’infections respiratoires d’origine virale [12]. Les interférons de type I et de type II, essentiels pour assurer la réponse antivirale de l’hôte, jouent également un rôle dans la dysbiose intestinale [5,6].

L’hypoxie (une caractéristique de l’infection respiratoire aiguë d’origine virale), les modifications au niveau du système nerveux entérique et la dérégulation de la réponse immunitaire locale pourraient aussi participer à la dysbiose intestinale [13] (Figure 1). Dans le cas de la COVID-19, parallèlement à ces mécanismes, la réplication virale locale est susceptible de jouer un rôle dans la dysbiose intestinale. L’enzyme de conversion de l’angiotensine II (ACE2), le récepteur du SARS-CoV-2, est essentielle pour maintenir l’écologie microbienne de l’intestin. Il a été montré que l’infection par le SARS-CoV-2 altère l’expression d’ACE2, ce qui pourrait perturber la composition et les fonctions du microbiote intestinal [13].

Conséquences d’une dysbiose intestinale sur les évolutions secondaires

La dysbiose intestinale observée lors des infections respiratoires d’origine virale a des conséquences locales et distales. Elle pourrait contribuer de façon importante à la sévérité de la maladie et à une évolution fatale (Figure 2). Les patients présentant une infection respiratoire d’origine virale peuvent développer des symptômes de type gastro-entérite tels que des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et des diarrhées. Les modifications du microbiote intestinal peuvent expliquer ces troubles. Il est également probable que la modification du microbiote intestinal joue un rôle dans l’inflammation locale et dans la rupture de l’intégrité de la barrière intestinale [6]. Cette rupture de barrière pourrait augmenter les concentrations d’endotoxines dans le sang, déclenchant une inflammation, une surproduction de cytokines et des dysfonctionnements pulmonaires [14]. Les infections respiratoires aiguës d’origine virale peuvent entraîner des infections entériques secondaires et une septicémie. La dysbiose intestinale et la diminution des AGCC pourraient être importantes dans ce contexte. En effet, les AGCC jouent un rôle essentiel dans l’homéostasie, l’intégrité de la barrière intestinale et le contrôle des agents pathogènes entériques [15]. Parallèlement aux troubles locaux, nos données récentes montrent que la dysbiose intestinale peut entraver à distance les défenses de l’hôte au niveau pulmonaire [9] (Figure 2). À l’homéostasie, le microbiote intestinal arme les poumons contre les infections bactériennes, en partie en renforçant l’activité bactéricide des macrophages alvéolaires [16].

Pendant une grippe, cet axe est modifié et des bactéries opportunistes envahissent les poumons. Cela entraîne une surinfection bactérienne, une cause majeure de décès lors des épidémies et pandémies grippales [1]. Nous avons montré que la réduction de la production d’acétate (un AGCC majeur) par le microbiote intestinal est en partie responsable de cet effet [9]. Pour conclure, la dysbiose provoquée par l’infection respiratoire virale pourrait participer aux symptômes gastro-intestinaux et à la sévérité de la maladie, dont les surinfections bactériennes. Pouvons-nous exploiter l’axe intestin-poumon pour mieux contrôler la sévérité des infections respiratoires virales et réduire le taux de mortalité ?

Perspectives interventionnelles

Le microbiote intestinal est essentiel dans les défenses pulmonaires contre les infections respiratoires. Des stratégies interventionnelles ciblant les bactéries commensales de l’intestin pourraient donc être développées pour armer de façon préventive les poumons contre les agents pathogènes. Cette approche permettrait de protéger le microbiote des perturbations associées aux infections virales (Figure 3). Cela est particulièrement vrai chez les individus qui présentent un déséquilibre général du microbiote intestinal, tels que les personnes âgées et les individus présentant des comorbidités, plus sensibles aux infections.

Des approches telles que (i) des compléments alimentaires enrichis en fibres végétales destinés à nourrir nos micro-organismes bénéfiques et (ii) la supplémentation en probiotiques pourraient être pertinentes. Ces stratégies, en particulier lorsqu’elles sont personnalisées (c’està- dire basées sur l’analyse du microbiote intestinal dans la population « à risque ») pourraient améliorer les paramètres cliniques et accélérer la récupération des patients souffrant d’infections virales. Les probiotiques tels que certaines bifidobactéries et Lactobacillus spp. peuvent réduire la gravité de la grippe bien que les mécanismes soient encore peu compris [17]. Sujet d’actualité, une étude récente a montré qu’une bactériothérapie orale, en combinaison avec le traitement médicamenteux classique, pourrait améliorer le devenir des patients atteints de la COVID-19 [18].

Microbiote intestinal et barrière intestinale

Le microbiote intestinal constitue une première barrière pour protéger la muqueuse intestinale des pathogènes. Cet écosystème complexe habite de manière stable le tractus gastro-intestinal et limite l’accès aux niches de l’intestin ainsi qu’aux nutriments nécessaires à la multiplication des bactéries exogènes à celui-ci par le phénomène de « résistance à la colonisation » [1] (Figure 1). Les entérocytes, qui assurent une barrière physique entre la lumière intestinale et l’hôte, absorbent l’eau et les nutriments, et sécrètent des peptides antimicrobiens PAMs (RegIIIg, b-defensins et cathelicidin) [2]. Grâce à la reconnaissance des motifs moléculaires associés aux micro-organismes (Microbe-Associated Molecular Patterns, MAMPs) par des récepteurs spécifiques (dont les Toll-Like-Receptors, TLR), ces cellules seront capables de transduire le signal en cytokines et chemokines pour signaler une infection et recruter les cellules immunitaires (Figure 2). Les cellules de Paneth participent à la résistance à la colonisation en sécrétant également des PAMs (lysosyme, a-defensins, RegIIIg) [2]. Les cellules caliciformes – sécrétrices de mucus – et les cellules M ont la capacité de faire passer des antigènes intacts et captés au hasard dans la lumière intestinale provenant des bactéries commensales ou des pathogènes ou des antigènes alimentaires. Ceux-ci seront ensuite apprêtés par les cellules dendritiques (CD) et présentés aux cellules de l’immunité adaptative. Cette fonction est primordiale pour la tolérance intestinale et l’induction des réponses immunitaires mucosales [2] : une balance entre des réponses pro- et anti-inflammatoires s’opère donc en permanence (Figure 2). Cela a été notamment démontré dans des modèles murins de colite induite et chez des souris déplétées en récepteurs TLR : l’absence de microbiote ou de reconnaissance de celui-ci réduit la prolifération des cellules épithéliales intestinales ou la réparation de la barrière [2]. Enfin, le mucus assure aussi une protection en capturant les PAM qui vont maintenir les pathogènes éloignées de l’épithélium. Dans un modèle de souris déficiente en Muc2 (gène codant pour une des protéines composant le mucus), on observe une augmentation de la translocation de bactéries commensales et ces animaux développent des maladies inflammatoires intestinales [3].

Dialogue entre le microbiote intestinal et le système immunitaire inné

Parmi les acteurs du système immunitaire inné qui participent à l’homéostasie intestinale, les cellules présentatrices d’antigènes (CPA), tels que les macrophages (Mj) et les CD ont un rôle majeur. Les Mj et les CD synthétisent l’IL-10 et favorisent ainsi la différenciation en Treg [4] ainsi que la maturation des lymphocytes Th17 via l’implication de bactéries commensales : les bactéries segmentées filamenteuses (Segmented Filamentous Bacteria, SFB). Celles-ci ont la particularité d’adhérer aux cellules épithéliales intestinales entrainant une active stimulation du système immunitaire [5] (Figure 3). Une étude montre que la colonisation de souris par ces SFB induit la différenciation de Th17 et exerce ainsi une protection vis-à-vis de Citrobacter rodentium (équivalent murin des EPEC et EHEC). Cette protection serait attribuée à la capacité des SFB à stimuler la synthèse d’IL-22 par Th17, cytokine connue pour stimuler la synthèse des PAM [6]. Les CD, quant à elles, sont capables, grâce à une extension de leurs dendrites entre les cellules épithéliales, de phagocyter des bactéries présentes dans la lumière intestinale. Ces bactéries commensales sont ensuite transportées jusqu’aux ganglions lymphatiques mésentériques pour induire la production d’IgA sécrétées par les plasmocytes [1]). Les cellules lymphoïdes innées (Innate Lymphoid Cells, ILC) jouent également un rôle important dans l’homéostasie intestinale, lié à leur capacité à initier et orienter les réponses immunes intestinales. Plus particulièrement, les ILC de type 3 (ILC3) ont une place à part dans l’interaction avec le microbiote intestinal. Au travers de synthèse d’IL-22, ces cellules stimulent la production de mucus, de PAM ainsi que la sécrétion de chemokines et le recrutement de cellules polymorphonucléaires (PMN) (Figure 2) [1].

Dialogue entre le microbiote et le système immunitaire adaptatif

La maturation finale du système immunitaire adaptatif se caractérise par le peuplement de la muqueuse intestinale par des
lymphocytes matures effecteurs T pro-inflammatoires (Th17), anti-inflammatoires (Treg) et des lymphocytes B (Figure 2). En dehors des effets sur les macrophages et la différenciation des Th17, les SFB stimulent également le développement des organes lymphoïdes et participent à la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes producteurs d’IgA qui vont contenir les bactéries pathogènes dans le mucus [5]. D’autres bactéries commensales peuvent stimuler les réponses immunitaires adaptatives : un mélange de 17 souches de Clostridia, isolée d’un échantillon fécal humain et introduit chez la souris induit une réponse anti-inflammatoire en stimulant les Treg [7]. Faecalibacterium prausnitzii a aussi été identifié pour son action anti-inflammatoire in vitro et in vivo en agissant sur le facteur NF-kB, les CD et Mj qui sécrète de l’IL-10 et favorise la différenciation des Treg au détriment des Th17 [8]. Parmi les Bacteroidetes, Bacteroides fragilis et B. thetaiotaomicron ont aussi été décrits comme exerçant une activité anti-inflammatoire. B. fragilis synthétise un polysaccharide A (PSA) qui supprime la production pro-inflammatoire d’IL-17, et stimule la sécrétion anti-inflammatoire d’IL- 10 (Figure 3). Dans un modèle spécifique de colite induite par Helicobacter hepaticus, PSA stimule le développement des organes lymphoïdes, stimule le lymphocyte Treg et protège les souris [9].

Les métabolites microbiens : d'importants médiateurs du dialogue entre le microbiote et l'immunité adaptative

Les acides gras à chaîne courte (AGCC), les métabolites dérivés du tryptophane et les sels biliaires sont les principaux métabolites issus du microbiote intestinal exerçant un effet protecteur contre les infections [9, 10]. Le butyrate, propionate, et succinate sont connus pour leurs actions sur l’homéostasie intestinale, sur la sécrétion du mucus, mais également sur les différentes cellules du système immunitaire. Le butyrate exerce entre autres des effets anti-inflammatoires et anti-microbiens. Cette action passe par les récepteurs couplés aux protéines G (GPR) retrouvés sur les cellules épithéliales et les macrophages [9]. F. prausnitzii est un grand producteur de butyrate ce qui peut en partie expliquer son effet anti-inflammatoire. En effet, il inhibe l’activation de NF-kB et inhibe ainsi la synthèse de cytokines pro-inflammatoires IFN-g, TNF-a, IL-1b, IL-8 par les entérocytes [8] (Figure 3). Il induit également des modifications métaboliques et épigénétiques (via les histones deacétylases HDAC) des macrophages chez la souris, amplifiant ainsi leurs activités anti-microbiennes in vitro et in vivo [11]. Les bactéries commensales peuvent aussi métaboliser le tryptophane et produire des substances antimicrobiennes. Ainsi, les Lactobacilli l’utilisent comme source d’énergie pour synthétiser un indole qui se lie aux récepteurs aryl hydrates de carbone (AhR) présents sur les ILC3. AhR va induire la sécrétion d’IL-22 par les ILCs et par la suite la sécrétion d’AMP et induire une protection vis-à-vis des infections [9].

Dialogue microbiote-système immunitaire intestinal pour se protéger des infections virales 

Parmi les virus entériques, le norovirus et le rotavirus sont les principales causes de gastro-entérites [12]. Les virus entériques infectent différents types cellulaires : les entérovirus 71 infectent spécifiquement les cellules caliciformes, tandis que le tropisme des rotavirus est dirigé vers les entérocytes principalement [13] (Figure 4A). Le microbiote intestinal agit comme une barrière contre les infections virales entériques. Les virus ont évolué et se sont adaptés à leur hôte pour mettre en place des mécanismes qui leur permettent de passer la barrière intestinale et d’échapper à l’immunité de barrière : en effet, il est difficile d’infecter efficacement, par voie orale, les souris par des virus entériques humains [13]. La pénétration du virus dans l’entérocyte entraîne la sécrétion d’interféron (IFN) de type III. La détection virale peut induire IL-la qui active les ILC3 pour produire l’IL-22. Cette IL protège des infections virales entériques et agit en synergie avec les IFN de type III pour induire l’expression d’effecteurs antiviraux et d’IL-15. La reconnaissance virale par les TLR-3 conduit à l’activation de la voie NF-kB et également à la production d’IL-15. L’IL-15 active les lymphocytes cytotoxiques (cellules NK). Les virus ayant traversé la barrière intestinale induisent la production d’IFN de type I par les macrophages de la lamina propria (Figure 4B). Certains virus entériques (rotavirus, réovirus, entérovirus) sont capables de se lier aux bactéries intestinales, favorisant la pénétration dans les cellules épithéliales intestinales [13]. Les SFB, qui permettent un renouvellement épithélial, entraînent une protection à l’infection par le rotavirus chez la souris en expulsant les cellules infectées [14]. Les acides biliaires métabolisés par le microbiote intestinal jouent également un rôle en protégeant l’intestin grêle (mais pas le côlon) de l’infection aiguë par le norovirus chez la souris en favorisant la production d’IFN de type III au niveau du grêle [15].

Les milliers de milliards de micro-organismes qui peuplent l’intestin humain possèdent un nombre de gènes bien plus important que le génome de l’hôte. Beaucoup de ces gènes codent pour des catalyseurs protéiques (enzymes) qui permettent aux micro-organismes intestinaux d’opérer un large éventail de réactions chimiques venant enrichir la chimie associée au corps humain. L’une des caractéristiques principales du métabolisme microbien intestinal est sa variabilité : à l’image de la composition du microbiote, les capacités métaboliques de cette communauté diffèrent selon les individus. À mesure que se poursuit le travail d’identification des liens entre le microbiote intestinal et la santé, il devient de plus en plus important de caractériser les transformations métaboliques microbiennes au niveau moléculaire.

L’une des propriétés majeures du microbiote intestinal est sa capacité à modifier chimiquement les structures des médicaments à petites molécules [1]. Les médicaments administrés par voie orale peuvent rencontrer les micro-organismes intestinaux soit avant d’être absorbés dans l’intestin grêle, soit dans le côlon si leur biodisponibilité orale est faible. Les médicaments administrés par voie orale ou injectés, ou leurs métabolites, entrent également en contact avec le microbiote s’ils sont excrétés par voie biliaire dans l’intestin. Dans la mesure où l’activité pharmacologique d’un médicament est directement liée à sa structure chimique, le métabolisme microbien peut avoir un effet important sur son action.

Effets de la métabolisation des médicaments par le microbiote intestinal

Le métabolisme microbien intestinal produit plusieurs conséquences en aval sur l’action et l’efficacité des médicaments (Figure 1). Comme le montrent les exemples des médicaments azoïques, la métabolisation de « promédicaments » (précurseurs inactifs) par des micro-organismes pourrait être nécessaire pour générer l’agent pharmacologique actif. La connaissance de ce phénomène est à l’origine de la conception de nouvelles stratégies basées sur les activités métaboliques microbiennes visant à libérer les médicaments de manière ciblée dans le côlon. La métabolisation assurée par le microbiote intestinal peut également avoir des effets négatifs sur l’activité des médicaments en perturbant les interactions avec les cibles prévues chez l’hôte. Prenons l’exemple de la digoxine, une molécule naturelle utilisée pour traiter certaines affections cardiaques. Chez 5 à 10 % des patients, le microbiote intestinal réduit le cycle lactone αβ-insaturé de la digoxine pour donner la dihydrodigoxine. Cette modification subtile opérée par la bactérie intestinale Eggerthella lenta réduit fortement l’affinité de liaison de la digoxine pour sa cible (la Na+/K+ ATPase) et entraîne donc une perte d’efficacité [2]. Un autre exemple est celui du principal médicament utilisé pour traiter la maladie de Parkinson, la L-dopa. La métabolisation de la L-dopa en dopamine par des enzymes de l’hôte au niveau du cerveau est essentielle pour le soulagement des symptômes. La métabolisation de la L-dopa par le microbiote intestinal produit également de la dopamine [3,4]. Étant donné que la dopamine générée au niveau périphérique ne peut pas franchir la barrière hémato-encéphalique, cette activité pourrait réduire la quantité de L-dopa atteignant le cerveau.

Pour finir, en plus de réduire l’activité, les modifications chimiques opérées par les micro-organismes intestinaux peuvent également produire une toxicité non voulue. Par exemple, le métabolisme microbien intestinal a été impliqué dans la létalité associée à la co-administration du médicament antiviral sorivudine et d’agents chimiothérapeutiques de type fluoropyrimidine. Il s’est avéré que le mécanisme en cause était la métabolisation, par le microbiote intestinal, de la sorivudine en bromovinyluracile. Ce métabolite inhibe en effet une enzyme clé de l’hôte impliquée dans la détoxification du 5-fluorouracile, ce qui augmente sa concentration à des niveaux létaux.

Une caractéristique importante de la métabolisation des médicaments par le microbiote intestinal est sa variabilité entre les patients, dont l’origine est la variabilité du microbiote intestinal. Même si certaines activités métaboliques sont retrouvées dans de nombreux micro-organismes, d’autres sont assurées par un petit sous-groupe peu abondant de la communauté intestinale. Le métabolisme peut varier entre des souches de la même espèce, et des bactéries même étroitement liées peuvent présenter des différences importantes au niveau de leur génome. Il n’est donc peut-être pas surprenant que la composition de la communauté soit souvent un mauvais facteur prédictif du métabolisme et que le métabolisme de certains médicaments puisse être rapide chez certaines personnes et absent chez d’autres. Cette variabilité a probablement des conséquences importantes mais incomplètement comprises pour les patients prenant différents médicaments à petites molécules.

Compréhension du métabolisme des médicaments au niveau moléculaire

Afin de bien comprendre la métabolisation des médicaments par le microbiote intestinal, il faut établir des liens entre les activités individuelles et les micro-organismes, les gènes et les enzymes. L’identification des micro-organismes métabolisant des médicaments spécifiques est typiquement nécessaire pour permettre de réaliser les études des mécanismes en aval. Pour ce faire, on peut cribler les isolats microbiens intestinaux disponibles ou isoler les micro-organismes métabolisateurs directement dans des échantillons de microbiote intestinal complexe. Il faut ensuite relier les transformations d’intérêt aux gènes et aux enzymes. Cette étape est cruciale pour étudier le métabolisme dans des communautés intestinales complexes car les gènes codant pour les enzymes métaboliques permettent de détecter et de prédire les activités individuelles dans les génomes microbiens et les données de séquençage du microbiome. Le lien entre le métabolisme des médicaments et les gènes microbiens peut être établi de différentes manières, notamment par l’analyse rationnelle des génomes à la recherche d’enzymes possédant les capacités catalytiques requises, l’utilisation du séquençage de l’ARN pour identifier les gènes dont l’expression est spécifiquement augmentée en réponse à un médicament, et l’utilisation de la génomique comparative pour associer les gènes à des capacités métaboliques.

Identification de nouvelles activités métaboliques

En 2019, environ 60 exemples de métabolisation des médicaments par le microbiote intestinal avaient été rapportés. Deux récentes études ont utilisé des approches issues du criblage à haut débit et de l’expérimentation pour réaliser des recherches à grande échelle sur la métabolisation des médicaments par le microbiote intestinal, et ont ainsi fortement élargi l’éventail des transformations connues. Goodman et son équipe ont criblé 76 isolats bactériens intestinaux humains pour analyser leur capacité à métaboliser 271 médicaments à petites molécules et ils ont constaté que les deux tiers des médicaments étaient modifiés par au moins un micro-organisme [8]. Le groupe de Donia a réalisé un criblage analogue sur 575 médicaments en utilisant un échantillon de microbiote intestinal de patient ex vivo et il a découvert 45 nouvelles transformations [6]. Ces travaux suggèrent que les médicaments susceptibles d’être ainsi métabolisés pourraient être plus nombreux que ceux précédemment identifiés. Toutefois, la grande majorité de ces activités nouvellement rapportées n’ont pas encore été confirmées in vivo, donc on ne connaît pas leur signification pour les patients.

Manipulation de la métabolisation des médicaments par le microbiote intestinal

Une fois que l’on sait que le microbiote intestinal transforme un médicament à petites molécules, la prochaine étape logique est de chercher à savoir comment cette activité peut être contrôlée, à la fois pour évaluer les conséquences du métabolisme sur l’action du médicament et pour améliorer le traitement du patient si ce métabolisme s’avère nocif. Différentes méthodes ont été utilisées à cette fin. Grâce aux modèles animaux gnotobiotiques (animaux axéniques colonisés de manière contrôlée avec un microbiote défini), on peut comparer des communautés contenant des souches intestinales métabolisant les médicaments ou des mutants de délétion dépourvus d’activités spécifiques. L’utilité de cette approche a été parfaitement illustrée par les études du laboratoire de Goodman sur la brivudine [5].

Cependant, la manipulation génétique est difficile dans les communautés microbiennes complexes natives et des approches alternatives sont donc évaluées. Une stratégie potentielle consiste à utiliser les connaissances en matière de physiologie bactérienne intestinale pour guider la manipulation de l’environnement intestinal via des interventions alimentaires. Pour la digoxine par exemple, Turnbaugh et son équipe ont observé que la présence de L-arginine diminue la métabolisation de la molécule par E. lenta [2]. Ils ont ensuite montré que l’administration d’aliments riches en protéines à des souris gnotobiotiques colonisées avec E. lenta réduisait l’inactivation de cette molécule in vivo.

Une autre stratégie très intéressante consiste à identifier des petites molécules qui inhibent l’activité d’enzymes microbiennes intestinales métabolisant les médicaments, comme l’a montré le laboratoire de Redinbo dans ses études sur le métabolisme de l’irinotécan. L’irinotécan est un promédicament qui est métabolisé par les cellules de l’hôte en SN-38, inhibiteur actif des topo-isomérases. Le SN-38 est métabolisé par l’hôte par glucuronoconjugaison, produisant un conjugué inactif (SN-38G). Ce métabolite est excrété dans l’intestin où le glucuronide est éliminé par les enzymes bactériennes intestinales β-glucuronidases (GUS). Cette réactivation produit une toxicité dose-limitante au niveau du tube digestif. Le groupe de Redinbo a utilisé le criblage à haut débit pour identifier des inhibiteurs sélectifs des enzymes bactériennes intestinales GUS, et il a montré que ceux-ci empêchaient la survenue des effets indésirables sévères causés par l’irinotécan dans un modèle murin [9]. Des travaux ultérieurs ont révélé que ces molécules augmentaient l’efficacité de l’irinotécan en limitant sa toxicité [10]. Ces travaux ont fourni une preuve très intéressante du concept du ciblage thérapeutique du métabolisme bactérien intestinal et sont à l’origine d’autres initiatives pour découvrir des inhibiteurs.

Les prochaines étapes

Le développement d’inhibiteurs de GUS comme candidats thérapeutiques est une illustration de la manière dont la compréhension des mécanismes moléculaires de la métabolisation des médicaments par le microbiote intestinal pourrait bénéficier aux patients. Un autre domaine qui pourrait être transformé par ces connaissances est la médecine de précision. En effet, en comprenant comment des traitements spécifiques sont métabolisés par les micro- organismes intestinaux, les médecins pourraient un jour utiliser les données de séquençage du microbiome ou des tests diagnostiques basés sur le microbiote pour décider si, et de quelle manière, il convient de prescrire des médicaments particuliers.

La reconnaissance croissante du rôle de la métabolisation des médicaments par le microbiote intestinal pourrait également influer sur le processus-même de découverte des médicaments. En raison de leurs associations passées avec des toxicités et des effets indésirables, de nombreux groupes fonctionnels dont on sait qu’ils sont transformés par les bactéries intestinales sont typiquement évités par les chimistes médicinaux. On pourrait imaginer découvrir de nouvelles transformations inattendues dans les premières phases du développement des médicaments, en criblant des micro-organismes intestinaux individuels ou des communautés complexes de patients à des fins de détermination du métabolisme ex vivo, de la même manière que l’on teste typiquement les candidats-médicaments afin d’analyser leur métabolisation par les enzymes de l’hôte. Les différences entre les modèles animaux et les êtres humains en termes de composition et de fonctions du microbiote intestinal devraient être prises en compte dans les études précliniques et cliniques. Enfin, il pourrait être opportun d’intégrer dans les essais cliniques le recueil d’échantillons de microbiote et leur analyse en termes de métabolisme du médicament. La mise en corrélation du métabolisme avec les différences au niveau de la toxicité ou de l’efficacité pourrait aider à interpréter les résultats de ces essais et à définir les populations de patients cibles.

La Covid-19 est une maladie respiratoire provoquée par un nouveau coronavirus (SARS-CoV-2) qui touche encore des dizaines de millions de personnes aujourd’hui dans le monde. Même si la majorité des patients Covid-19 présentent des symptômes respiratoires, près de 20 % d’entre eux ont des symptômes gastro-intestinaux, notamment des diarrhées [1], suggérant que le tube digestif est un site extrapulmonaire d’expression de la maladie et d’infection au SARS-CoV-2. De plus, la Covid- 19 présente un large éventail de sévérité de la maladie, allant de formes asymptomatiques à des formes légères, des formes sévères et jusqu’à des formes critiques associées à une insuffisance respiratoire voire au décès [2].

Le tractus gastrointestinal est le plus vaste organe immunitaire chez l’être humain, jouant un rôle essentiel dans la défense de l’hôte contre les infections pathogènes. Des milliers de milliards de micro-organismes vivent dans l’intestin humain et le colonisent – des bactéries, des champignons, des virus et d’autres formes de vie, collectivement appelés microbiote – régulant l’immunité de l’hôte. Il est donc de la plus haute importance de comprendre si le microbiote intestinal module la sensibilité de l’hôte à l’infection au SARS-CoV-2 et la sévérité de celle-ci ainsi que l’impact de l’infection au SARS-CoV-2 sur le GM de l’hôte et ses effets en aval à long terme sur la santé humaine.

Microbiote bactérien intestinal et COVID-19

Les patients Covid-19 présentent des altérations importantes du microbiote bactérien intestinal comparativement aux personnes en bonne santé, caractérisées par une déplétion des commensaux bénéfiques et un enrichissement en agents pathogènes opportunistes dans l’intestin (Figure 1) [3]. La déplétion des symbiotes intestinaux a persisté y compris après la résolution de la Covid-19. L’abondance initiale (lors de l’hospitalisation du patient) des bactéries Coprobacillus, Clostridium ramosum et Clostridium hathewayi a montré une corrélation positive avec la sévérité de la Covid 19, tandis qu’une corrélation inverse entre l’abondance de Faecalibacterium prausnitzii (connue pour être une bactérie anti-inflammatoire) et la sévérité de la maladie a été observée. Le SARS-CoV-2 utilise le récepteur de l’enzyme 2 de conversion de l’angiotensine (ACE2) pour pénétrer chez l’hôte et ce récepteur est fortement exprimé à la fois dans les voies respiratoires et dans les voies digestives [4]. L’ACE2 joue un rôle important pour contrôler l’inflammation intestinale et l’écologie microbienne intestinale [5]. Quatre espèces Bacteroides, B. dorei, B. thetaiotaomicron, B. massiliensis et B. ovatus, ont été rapportées comme étant inversement associées à l’expression de l’ACE2 dans l’intestin murin [6]. Il est intéressant de noter que leur abondance respective dans le microbiome fécal a également montré une corrélation inverse avec la charge virale du SARS-CoV-2 dans les matières fécales chez les patients Covid- 19 au cours de l’évolution de la maladie. Ces observations suggèrent que le MI bactérien humain est affecté par la Covid-19 et pourrait calibrer les défenses de l’hôte contre l’infection au SARS-CoV-2.

Microbiome fongique et COVID-19

Le tractus gastro-intestinal abrite également un grand nombre de champignons, collectivement connus sous le nom de mycobiome (microbiome fongique), qui ont été impliqués dans l’assemblage du MI et le développement immunitaire [7]. Les patients atteints de la Covid-19 présentaient également une altération du mycobiome intestinal, caractérisée par un enrichissement en Candida albicans et des configurations du mycobiome hautement hétérogènes (Figure 1) [8]. La diversité du mycobiome fécal chez les patients atteints de la Covid-19 lors de leur sortie de l’hôpital était 2,5 fois plus élevée que chez les personnes en bonne santé. Les agents pathogènes fongiques opportunistes, Candida albicans, C. auris et Aspergillus flavus, étaient fortement présents dans les fèces des patients Covid-19 au cours de l’évolution de la maladie. Deux agents pathogènes fongiques associés à des symptômes respiratoires, A. flavus et A. niger, ont été détectés dans les échantillons fécaux d’un sous-ensemble de patients atteints de la Covid-19, y compris après la résolution de la maladie. Un mycobiome intestinal instable et une dysbiose prolongée ont persisté chez environ 30 % des patients atteints de la Covid-19.

Virome intestinal et COVID-19

Grâce au séquençage aléatoire de l’ARN viral, une signature d’infection virale intestinale active a été retrouvée chez 47 % des patients atteints de la Covid-19, y compris en l’absence de symptômes gastro-intestinaux et après élimination respiratoire du SARS-CoV-2 [9], suggérant une infection « quiescente » au SARS-CoV-2 dans le tractus gastro-intestinal et un risque potentiel de transmission féco-orale. Les patients avec une telle activité gastro-intestinale du SARS-CoV-2 avaient un MI ayant une composition et des fonctions anormales, avec notamment une abondance élevée d’agents pathogènes opportunistes et une capacité renforcée de biosynthèse des nucléotides et des acides aminés et de métabolisme des glucides (glycolyse) [9].

Le tractus gastro-intestinal humain abrite également en abondance des virus et des phages collectivement connus sous le nom de virome intestinal. Les patients Covid-19 avaient une sous-représentation du virus de la marbrure légère du piment (virus à ARN) et de multiples lignées de bactériophages (virus à ADN) ainsi qu’un enrichissement en virus à ADN eucaryotes issus de l’environnement dans les échantillons fécaux comparativement aux patients non-Covid-19 (Figure 1) [10]. Le virome fécal dans l’infection au SARS-CoV-2 montrait une augmentation de la capacité de codage des gènes associés au stress, à l’inflammation et à la virulence. Initialement (lors de l’hospitalisation du patient), l’abondance fécale du virus à ARN, le virus des taches chlorotiques du piment et de multiples espèces de bactériophages étaient inversement corrélés à la sévérité de la Covid-19. Ces virus étaient également inversement associés aux taux sanguins de protéines pro-inflammatoires, de globules blancs et de neutrophiles, indiquant que les virus intestinaux pourraient adapter la réponse immunitaire de l’hôte à l’infection au SARSCoV- 2. Parmi les espèces de virus à ADN associées à la sévérité de la Covid-19, 40 % ont montré une corrélation inverse avec l’âge, ce qui pourrait étayer l’observation selon laquelle les sujets âgés présentent un risque plus élevé de développer une forme plus sévère de la Covid-19.

Qu’est-ce que le microbiote intestinal humain exactement ?

Vous avez sans doute déjà entendu parler de la « flore intestinale ». Eh bien, son nom scientifique est « microbiote intestinal ». Quelle est la définition du microbiote intestinal ? Il est composé de trillions¹ de micro-organismes (sidenote: Micro-organismes Organismes vivants qui sont trop petits pour être vus à l'œil nu. Ils incluent les bactéries, les virus, les champignons, les archées, les protozoaires, etc… et sont communément appelés "microbes". What is microbiology? Microbiology Society.   ) qui peuplent notre intestin, tels que des bactéries, des virus, des champignons (y compris des levures) et même des parasites.

Signalons en passant que les mots « microbiote » et « microbiome » sont souvent utilisés indistinctement alors qu’ils n’ont pas tout à fait le même sens. En effet, le microbiote se rapporte aux micro-organismes individuels et répond à la question « qui est là ? », tandis que le terme « microbiome » s’applique à leur génome, à “ce qu’il y a dedans”² et répond plutôt à la question « que font-ils ? » ou « quelle est leur fonction ? ».

Chacun de nous possède un microbiote unique, un peu comme une empreinte digitale¹. À la naissance, les micro-organismes d’origine fécale et vaginale transmis par la mère au cours de l’accouchement par voie basse, ou les micro-organismes de l’environnement en cas de césarienne³, induisent le démarrage de la colonisation du microbiote intestinal⁴. Celui-ci met environ trois ans à se former, à se diversifier et à se stabiliser⁵. À l’âge adulte⁶, sa composition reste relativement stable jusqu’à la vieillesse, lorsqu’il il subit une profonde transformation dont il ressort quelque peu appauvri⁷.

Pourquoi le microbiote intestinal est-il important pour la santé ?

Le microbiote intestinal peut être considéré comme un organe fonctionnel du corps humain. Pourquoi faut-il prendre soin de son microbiote ? Il travaille en étroite collaboration avec les intestins et exerce quatre fonctions principales :

Quels sont les facteurs qui ont un impact sur le microbiote intestinal ?

La composition du microbiote intestinal se caractérise par sa grande diversité (nombre d’espèces différentes présentes chez un individu donné) et par son abondance (quantité totale de microbes présents). Lorsque cette composition est perturbée, l’équilibre est rompu et une dysbiose (sidenote: Dysbiose La « dysbiose » n’est pas un phénomène homogène : elle varie en fonction de l’état de santé de chaque individu. Elle est généralement définie comme une altération de la composition et du fonctionnement du microbiote, provoquée par un ensemble de facteurs environnementaux et liés à l’individu, qui perturbent l’écosystème microbien. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) apparaît,¹³ qui peut être associée à différentes maladies.

De nombreux facteurs peuvent exercer un impact sur la diversité et la composition du microbiote intestinal. Parmi ces facteurs, citons les suivants :

Des facteurs individuels, tels que :

• L’âge ⁶
• La génétique ¹³ 
• Certaines maladies et blessures ¹³ 

Des facteurs environnementaux, tels que:

• L’utilisation de médicaments : antibiotiques, anti-inflammatoires, etc. ⁸ 
• Les infections (gastro-entérite virale…) ¹³
• Le mode de vie : une alimentation déséquilibrée (riche en graisses, par exemple), ou des modifications du régime alimentaire, le stress, le tabagisme, l’abus d’alcool, etc. ¹³

Quelles sont les maladies pouvant être associées à un déséquilibre du microbiote intestinal ?

La dysbiose, cause ou conséquence de ces maladies ? À ce jour, les études scientifiques n’ont toujours pas permis de répondre à cette question avec certitude. 

Mais le rôle du microbiote intestinal humain ne se limite pas à l’intestin et des études récentes ont montré que son action s’étendrait bien au-delà du tube digestif. En effet, le microbiote intestinal a été associé à plusieurs maladies extraintestinales telles que l’acné²³, certaines allergies²⁴, l’obésité²⁵, les troubles anxieux²⁶, les troubles du spectre autistique²⁶…Et ce n’est pas tout ! Le microbiote intestinal serait également associé à certaines pathologies dégénératives comme la maladie d’Alzheimer²⁷ ou celle de Parkinson²⁸. D’ailleurs, il existe un système de communication bidirectionnel entre l’intestin et le cerveau, qui a été baptisé « axe intestin-cerveau ». C’est pourquoi l’intestin est parfois appelé le deuxième cerveau.

Comment prendre soin de son microbiote ?

Vous connaissez désormais le rôle central que joue le microbiote intestinal dans la santé humaine. Dans ces conditions, comment prendriez-vous soin de votre propre microbiote ? Comment renforcer son microbiote intestinal ? De nombreuses études scientifiques se sont demandé comment éviter toute perturbation de sa composition et comment en préserver l’équilibre le mieux possible ²⁹. Hélas, la réponse n’est pas aussi simple qu’elle ne le paraît : il ne suffit pas d’apporter des bactéries ou des levures bénéfiques pour peupler le microbiote existant ou remplacer les micro-organismes nocifs. En réalité, l’idée est plutôt d’exercer une influence sur le microbiote pour l’aider à fonctionner correctement et améliorer ainsi la santé de l’hôte ³⁰.

Toutes les informations contenues dans cet article proviennent de sources scientifiques autorisées. Veuillez noter qu’elles ne sont pas exhaustives. Voici la liste des études dont nous avons extrait toutes ces informations.

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Comment les antibiotiques déséquilibrent-ils la flore intestinale ? 

Les antibiotiques, s'ils éradiquent les germes pathogènes (sidenote: Pathogène Un pathogène est un microorganisme qui cause, ou peut causer, une maladie. Pirofski LA, Casadevall A. Q and A: What is a pathogen? A question that begs the point. BMC Biol. 2012 Jan 31;10:6. ) responsables de votre infection, peuvent  également détruire certaines bactéries bénéfiques au sein de votre microbiote, provoquant  systématiquement un déséquilibre plus ou moins important au sein de cet écosystème. Ce phénomène, connu sous le terme de dysbiose (sidenote: Dysbiose La « dysbiose » n’est pas un phénomène homogène : elle varie en fonction de l’état de santé de chaque individu. Elle est généralement définie comme une altération de la composition et du fonctionnement du microbiote, provoquée par un ensemble de facteurs environnementaux et liés à l’individu, qui perturbent l’écosystème microbien. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) , serait à l'origine de la diarrhée associée aux antibiotiques, le  microbiote intestinal étant alors moins apte à remplir ses fonctions protectrices. Celle-ci peut toucher jusqu’à 35% des patients^1-3 et chez les enfants, ce pourcentage peut atteindre jusqu'à 80%¹.

De plus, le microbiote intestinal, malgré un certain degré de résilience (c’est-à-dire que sa composition  revient à une composition proche de celle qu’il avait avant le déséquilibre induit par les antibiotiques),  peut parfois ne pas se restaurer complètement^4,5. Des recherches récentes ont montré que les antibiotiques peuvent altérer la diversité et l'abondance des bactéries, et ce déséquilibre peut être  prolongé (généralement 8 à 12 semaines après l'arrêt du traitement)^1,6.

Dans la plupart des cas, une diarrhée sans autre symptôme  

La principale conséquence à court terme d’un traitement antibiotique est la modification du transit intestinal chez certains patients, qui se traduit le plus souvent par une diarrhée. Celle-ci est définie par  l’émission d’au moins trois selles très molles à liquides, dans les 24 heures suivant le début d’un  traitement antibiotique, ou jusqu’à 2 mois après son arrêt^7-9. L'incidence de la diarrhée associée aux  antibiotiques dépend de plusieurs facteurs (âge, contexte, type d'antibiotique, etc.). Dans la grande  majorité des cas, la diarrhée est d'origine fonctionnelle, c’est-à-dire associée au déséquilibre du  microbiote intestinal, et elle est généralement d'intensité légère à modérée¹. Les antibiotiques présentant le spectre le plus large d'activité antimicrobienne (c’est-à-dire qu’ils auront une action sur un  très grand nombre de bactéries) sont associés à des taux plus élevés d’apparition de diarrhée³. 

Cependant, dans 10 à 20% des cas, la diarrhée résulte d'une infection par Clostridioides difficile (C.  difficile): une bactérie qui peut devenir pathogène sous l’influence de certains facteurs, comme une prise d’antibiotiques par exemple, mais également un âge supérieur à 65 ans ou encore certaines pathologies associées³. La colonisation de cette bactérie dans le microbiote intestinal déclenche une  réaction inflammatoire, avec des conséquences cliniques allant d’une diarrhée modérée à des  symptômes beaucoup plus graves, voire la mort³.

L'arrêt des antibiotiques, le traitement le plus efficace ? 

La prise en charge de la diarrhée associée aux antibiotiques dépend des symptômes et de l’agent  pathogène (C. difficile par exemple)¹⁰. Dans le cas d’une diarrhée légère à modérée, le traitement repose  sur l'arrêt de l’antibiotique en cause (ou le remplacement par un antibiotique moins à risque de  provoquer une diarrhée), afin de permettre au microbiote de se restaurer et au patient de se  réhydrater¹⁰.

De nombreuses études ont montré l’intérêt des probiotiques pour permettre la reconstitution du microbiote intestinal : certains probiotiques ont une efficacité démontrée pour prévenir et traiter la diarrhée associée aux antibiotiques^{6, 11-12}. 
D’autres ont montré que leur prise pendant un traitement antibiotique réduit le risque de première infection à C. difficile ainsi que les infections récurrentes^13-15. Enfin, la transplantation de microbiote fécal qui consiste à implanter par voie naturelle un microbiote  sain chez un individu malade pour restaurer son écosystème microbien, est limitée pour l'instant aux cas  d'infections les plus graves : elle est uniquement indiquée dans le traitement des rechutes des infections  à la bactérie pathogène C. difficile^16,17.

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