Очевидно, у больных с ВЗК воздействию подвергаются не только бактериальные и вирусные составляющие микробиоты. Судя по всему, страдает также микобио- та, т. е. все грибы, присутствующие в эко- системе кишечника.

НАРУШЕННАЯ МИКРОБИОТА

Исследование, проведенное с участием 235 больных с ВЗК и 38 здоровых людей, выявило наличие у больных грибкового дисбиоза: увеличение соотношения Basidiomycetes/Ascomycetes, уменьшение доли Saccharomyces cerevisiae и увеличение доли Candida Albicans⁹. Считается, что у больных с БК размножение грибов происходит в ущерб бактериям, что приводит к утрате разнообразия. Кроме того, взаимодействие между двумя этими царствами (бактериями и грибами),очевидно, также ухудшается по сравнению с таковым у здоровых испытуемых, выявляя тем сам характерные для ВЗК изменения. Хотя данные о грибковой составляющей микробиоты по-прежнему очень разрозненные, эти первоначальные результаты позволяют предположить, что микобиота участвует в патогенезе ВЗК. Этот дисбиоз, характеризующийся изменением биоразнообразия и состава, добавляется к бактериальному дисбиозу.

УРБАНИЗАЦИЯ КАК ПРИЧИНА ЭТОГО ДИСБИОЗА?

Между тем, некоторые группы исследователей обратили внимание на зависимость между быстрой урбанизацией и возрастающей частотой аутоиммунных заболеваний, в том числе ВЗК⁷. Было предложено несколько гипотез, в том числе одна, связанная с микобиотой, о том, что западная диета, богатая углеводами, способствует размножению Candida в кишечнике; воздействие загрязненной атмосферы в городах может снижать биоразнообразие грибов, а городской воздух содержит меньше спор некоторых грибов (Actinomyces, Botrytis...), чем воздух сельской местности. Очевидно, урбанизация не только влияет на микобиоту, но также может быть связана с дисбио- зом других сообществ микроорганизмов (бактерий, вирусов, паразитов...).

Помимо бактерий, микробиота кишечника состоит также из вирусов. Хотя исследования, посвященные вирусам, все еще редки, наличие или отсутствие некоторых семейств вирусов, очевидно, являются специфическими маркерами БК и ЯК.

Вторым компонентом микробиоты, который может быть связан с ВЗК, является виром (вирусный компонент микробиоты), состоящий из вирусов, заражающих эукариоты, и бактериофагов, заражающих бактериальные клетки, которые наиболее изучены. У больных с ВЗК наблюдается дисбиоз этого вирома: утрата разнообразия наряду с большей вариабельностью кишечных вирусов у больных с БК. Иссле- дование, проведенное в Соединенных Штатах и Соединенном Королевстве в 2015 году, также показало увеличение численности и разнообразия кишечного вирома у больных с БК или ЯК⁷.

ВЛИЯНИЕ БАКТЕРИОФАГОВ НА БАКТЕРИАЛЬНУЮ МИКРОБИОТУ

Бактериофагов в десять раз больше, чем бактерий, и они участвуют в функци- онировании микробиоты, контролируя численность и разнообразие бактерий и оказывая либо защитное, либо вредное воздействие: у больных с БК размножение бактериофагов Caudovirales сопровождается утратой бактериального разнообразия и может быть связано с бактериальным дисбиозом и воспалением кишечника⁸.

ВИРОМНАЯ ПОДПИСЬ

Исследования вирома – редкость, а специальные исследования эукариотических вирусов тем более редки. В одном из таких исследований сравнивали слизистую оболочку кишечника здоровых людей и молодых пациентов, не получавших ранее лечения, у которых ВЗК диагностировали на ранней стадии⁸, и предположили, что некоторые вирусы эукариот могут влиять на возникновение воспаления кишечника и вносить вклад в патогенез ВЗК, и при каждом заболевании имеется специфическая подпись: при ЯК больше вирусов семейства Hepadnaviridae по сравнению с контрольной группой и больными с БК, и меньше вирусов Polydnaviridae и Tymoviridae; при БК повышенное количество Hepeviridae (семейство вирусов, включающее, например, ВГЕ) и меньшее количество Virgaviridae по сравнению с контрольной группой. Эти виромные подписи могут приобретаться в раннем возрасте (например, через питание) и позднее повышают восприимчивость организма к ВЗК⁸.

При ВЗК развивается двойной бактериальный дисбиоз кишечника, характеризующийся сокращением численности некоторых полезных штаммов и увеличением численности патогенных штаммов. Эти нарушения в составе штаммов могут быть как причиной, так и следствием ВЗК, порождая тем самым порочный круг.

У больных с ВЗК наблюдаются структурные и функциональные изменения микробио- ты кишечника. Также состав микробиоты отличается в период острого воспаления и в стадии ремиссии².

СНИЖЕНИЕ ЧИСЛЕННОСТИ ПОЛЕЗНЫХ БАКТЕРИЙ И РОСТ ЧИСЛЕННОСТИ ПАТОГЕНОВ

Первая особенность: изменения соотношения фирмикутов и бактероидов. Наблюдается снижение численности некоторых полезных бактерий из группы фирмикутов. Например, сокращается количество Faecalibacterium prausnitzii, комменсальных бактерий с противовоспалитель- ными свойствами, что считают маркером болезни Крона³; сокращается численность фирмикутов, что типично для больных с ВЗК⁴; значительно сокращается количество Bacteroides fragilis (бактероидов), обладаю- щих доказанным защитным эффектом на мы- шиных моделях индуцированного колита5. У больных в острой фазе ВЗК также сокра-щается численность Clostridium coccoides, Clostridium leptum, Faecalibacterium prausnitzii и Bifidobacterium². Вторая особенность: избыточное количество потенциально патогенных микроорга- низмов, особенно гамма-протеобактерий и актинобактерий. У одного из трех больных с БК слизистая оболочка поражена штаммом Escherichia coli под названием AIEC (адгезив- но-инвазивная кишечная палочка)³. В отличие от других возбудителей инфекции, эти штаммы способны проникать через слизистую оболочку кишечника, прилипать к ней, а затем проникать в клетки кишечного эпите- лия, выживать и размножаться в макрофагах. Это приводит к секреции большого количества ФНО-α, что, в свою очередь, вызывает воспаление.

ДИСБИОЗ: ПРИЧИНА ИЛИ СЛЕДСТВИЕ ВЗК?

Этот бактериальный дисбиоз кишечника, который считают маркером ВЗК, предположительно участвует в его патогенезе. Исследование, проведенное на мышах с генетической предрасположенностью к ЯК, выявило двустороннюю связь между этим заболеванием и дисбиозом кишечника⁶. Таким образом, бактериальный дисбиоз может не только способствовать возникновению ВЗК, но и быть вторичным следствием воспаления кишечника. Для объяснения этого двойственного яв- ления выдвигались различные гипотезы: некоторые виды группы фирмикутов обладают противовоспалительными свойствами и являются основными производителями короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), особенно бутирата, которые являются основ- ным производящим энергию субстратом для колоноцитов. Кроме того, снижение численности фирмикутов может провоцировать или усиливать местное воспаление за счет снижения уровня противовоспалительных цитокинов (ключевых регуляторов иммуни- тета слизистой оболочки) и/или изменения барьерной функции толстой кишки из-за недостатка КЦЖК⁴.

Почему психиатрия заинтересована в микробиоте?

Этот интерес возник относительно недавно. Это вытекает из исследований, опубликован- ных менее 10 лет назад, демонстрирующих, что некоторые стрессовые факторы оказывают влияние на пищеварительный барьер, делая его более проницаемым, тем самым позволяя кишечным бактериям проникать в кровоток. Это явление приводит к выработке воспалительных молекул на кишечном уровне, которые затем попадают в мозг и разрушают его. Это воспаление нарушает синтез серотонина – химического вещества, которое вырабатывается в кишечнике и центральной нервной системе и играет роль в механизме депрессии.Вместо выработки серотонина организм вырабатывает токсичное вещество, которое разрушает нейроны и нервные связи. Мы считаем, что дисбаланс кишечной микробиоты может вызвать эту совокупность явлений.

Какова связь между микробиотой и рас- стройствами настроения?

Депрессивные люди имеют чрезмерное количество некоторых бактериальных семейств – бактерий, которые не обнаруживаются у здоровых людей, а также бактериальных видов, влияющих на степень тяжести депрессивного эпизода. Нам также известно, что некоторые кишечные бактерии синтезируют дофамин и серотонин – две молекулы, которые, помимо прочего, влияют на изменение настроения. Таким образом, дисбаланс этих бактерий будет влиять на функционирование мозга.

От депрессии до зависимости лишь один шаг?

Связь между кишечной микробиотой и зависимостью должна быть изучена. В настоящее время основное внимание уделяется алкогольной зависимости, которая, как известно, изменяет пищеварительный ба- рьер. Несколько лет назад в Бельгии ученые продемонстрировали, что существует взаимосвязь между потреблением алкоголя, зависимостью и микробиотой: у зависи- мых пациентов, у которых наблюдается сильное нарушение пищеварительного ба- рьера, проявляются самые тяжелые расстройства тревожности и депрессии и самое сильное желание выпить. Они также являются пациентами, которые наиболее подвержены риску рецидива. Их кишечная флора отличается от таковой у пациентов с низким риском рецидива.

Пациенты с биполярными расстройства- ми (а также шизофренией) имеют повышенные уровни антител против грибков (Saccharomyces cerevisiae и Candida albicans), которые в норме присутствуют в желудочно-кишечном тракте. Наличие специфического белка в крови указывает на то, что бактерии, обычно находящиеся в кишечнике, могли мигрировать. Более того, концентрации антител против Saccharomyces cerevisiae выше у пациентов, не проходивших лечение, чем у тех, кто получает антипсихотические препараты. Эти наблюдения подтвер- ждают гипотезу о связи заболевания и воспаления²⁶.

Является ли просвещение в области питания методикой излечения?

Да, несомненно, – согласно утверждениям некоторых психиатров, которые полагаются на диету, чтобы уменьшить выраженность воспаления и восстановить баланс микробиоты кишечника²⁷. Фактически была продемонстрирована связь между западной диетой (высокое потребление углеводов и жиров) и нарушением нервной и воспалительной активности. Напротив, средиземноморская диета является примером для подража- ния: она может оказывать защитное действие как от биполярных расстройств, так и от депрессии. То же самое можно сказать и о приеме омега-3.

Заболевание проявляется необычной грустью, потерей интереса, неспособно- стью выполнять повседневные задачи, повышенной утомляемостью и сопро- вождается повышением уровня корти- зола²² и, таким образом, нарушением стрессовой реакции.

У животных отсутствие кишечной микробиоты (или ее гибель) связано с симптомами депрессии и дисбалансом нейротрансмиттеров (серотонина, дофамина, ГАМК и т. д.). Кроме того, моле-кулы-индукторы воспаления, которые в избытке присутствуют в крови и вы-рабатываются кишечными бактериями, по-видимому, имеют прямое отношение к развитию депрессии²³. Несмотря на небольшое количество проведенных на людях исследований, характерные бактериальные признаки выявить удалось: например, совсем недавно иссле- дователи выявили, что низкий уровень некоторых родов бактерий в кишечнике(Coprococcus и Faecalibacterium) связан с ощущением низкого качества жизни у пациентов с депрессией.

Гармония кишечника, гармония ума

Прием некоторых психобиотиков, та- ких как Lactobacillus и Bifidobacteria (бактерии типа Firmicutes присутствуют в небольшом количестве у таких паци- ентов), может быть полезным, и они мо- гут использоваться в качестве добавки к антидепрессантам и анксиолитическо- му лечению, проводимому в настоящее время. Первые результаты обнадежи- вают: длительное применение может облегчить симптомы депрессии и психо- логического стресса, не вызывая неже- лательных явлений²⁴.

Измените свой список покупок

Похоже, что продукты с высоким со- держанием глюкозы могут увеличить предрасположенность к депрессии. Для пациентов с депрессией пребиоти- ки (в основном галактоолигосахариды, содержащиеся в красной фасоли, нуте, артишоках и т. д.) могут иметь положи- тельный эффект, стимулируя увели- чение количества бифидобактерий²⁵. Выбирая фрукты, овощи, рыбу (богатую омега-3 жирными кислотами), можно восстановить микробиоту, регулировать течение провоспалительных процессов и, таким образом, благоприятно влиять на настроение. Куркума может снижать уровень кортизола в слюне и повышать разнообразие кишечной флоры, что по- ложительно влияет на настроение и по- ведение.

Среди других факторов, опять же, дисби- оз кишечника! Это приводит к увеличению проницаемости кишечника и стрессовой реакции, а также к увеличению воспали- тельной активности.

Все дороги ведут к микробиоте¹⁵

Ученые согласны с тем, что кишечные бактерии играют роль в этом процессе. Но, согласно научным исследованиям, микробиота может оказывать либо ин- дуцирующий тревожность эффект, либо наоборот – подавлять беспокойство (анк- сиолитическое действие)¹⁶. Использова- ние антибиотиков, которые уничтожают и подавляют желудочно-кишечную флору, может быть связано с возникновением тревожных расстройств или, наоборот, со снижением тревожности у животных.

Флора изучается «вслепую»

В животных моделях антибиотики, по всей видимости, снижают тревожность в тече- ние периода лечения. Недостатком явля- ется то, что раннее уничтожение кишечной микробиоты антибиотиками может приве- сти к поведенческим изменениям, кото- рые сохраняются в зрелом возрасте^{17, 18}. Некоторые пробиотические штаммы также могут оказывать анксиолитическое дей- ствие. Наконец, трансплантация фекаль- ной микробиоты может снизить уровень тревожности¹⁹. Все эти результаты нужда- ются в подтверждении в исследованиях на людях.

Чем питаться, чтобы сохранить спокой- ствие?

Ферментированные продукты, такие как сыр, йогурты, кефир, чайный гриб или соевый соус, являются отличными источ- никами пробиотиков и пребиотиков. Они действуют как противовоспалительные агенты, усиливая целостность кишечного барьера, улучшая состав и функцию кишечных бактерий и стимулируя иммун- ные клетки в пищеварительном тракте. Пробиотики уменьшают частоту и степень тяжести тревожных симптомов на моде- лях крыс. У людей они снижают уровень кортизола в моче²¹. У здоровых людей без психических расстройств потребление кисломолочного продукта приводит к из- менениям мозговой активности в обла- стях, которые отвечают за эмоции и боль.

Исцеление - ТЕЛА И УМА²⁰

^{Психобиотики – это живые микроорганизмы (например, бактерии), которые при попадании в организм оказывают благоприятное действие на здоровье пациентов с психическими, психологическими или неврологическими расстройствами.}

Вкратце, они являются пробиотиками, которые могут обладать психотропными свойствами и регулировать связь «кишечник-мозг» следующим образом:

Симптомы проявляются в раннем воз- расте и включают в себя дефицит об- щения, социальной коммуникации и расстройства поведения, а также по- вторяющееся поведение. Если сравни- вать с общей массой населения, такие люди больше подвержены желудоч- но-кишечным расстройствам (диарея, боли в животе, запор), степень тяжести которых иногда связана с симптомами заболевания.

Микробные «признаки»?

У детей с аутизмом, по всей видимо- сти, менее разнообразная флора, чем у здоровых детей: в ней содержит- ся меньше полезных бактерий, таких как Bifidobacterium, и больше других (Lactobacillus, Clostridium и т. д.). Кроме того, в кишечнике детей с аутизмом, очевидно, Candida (особенно Candida albicans) содержится в большем количе- стве, чем обычно. Но этот грибок проду- цирует аммиак и токсины, которые могут повлиять на работу мозга и усугубить кишечные бактериальные расстройства.

Некоторые факторы риска

У животных рацион с высоким содер- жанием жиров во время беременности может быть связан с дисбалансом ки- шечной микробиоты, называемым «дис- биозом», и появлением аутистических расстройств у их потомства. У детей, рожденных путем кесарева сечения, которые получали много антибиотиков,также, по всей видимости, наблюдает- ся более высокий риск развития этих расстройств. Положительным моментом является то, что грудное вскармливание в течение первых 6 месяцев жизни (ми- нимум) может снизить риск развития этих расстройств в более позднем возрасте.

Микробиота: надежда на излечение?

Исследуется несколько методик: напри- мер, использование пробиотиков, кото- рые могут устранять желудочно-кишеч- ные расстройства и облегчать симптомы аутизма подобно некоторым антибио- тикам. Несмотря на значительный риск возникновения инфекций, трансплан- тация фекальной микробиоты10 также может быть полезна для ослабления аутистического поведения и связан- ных с ним желудочно-кишечных рас- стройств7 у детей и подростков. Наконец, диета представляет большой интерес. Использование добавок омега-3 может наладить поведение: диета без глюте- на или молочных белков, а также диета с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов (так называе- мая «кетогенная») может повысить со- циабельность и способность общаться и снижать стереотипное поведение.

Исследование связи «кишечник-мозг» постепенно выявляет процессы, исполь- зуемые кишечными бактериями для свя- зи с мозгом. Теперь мы знаем, что обмен информацией между мозгом и кишечни- ком основан на 4 основных путях: нерв- ном, гормональном, иммунном и метабо- лическом.Связь двух «органов» осуществляется через блуждающий нерв, который идет от черепа к грудной и брюшной поло- сти и отвечает за несколько жизненно важных функций, таких как частота сер- дечных сокращений. Возникновение не- врологических расстройств у пациентов, перенесших пересечение блуждающего нерва, менее вероятно.

Связь «кишечник-мозг»²: что это такое?

Кишечные бактерии осуществляют связь с мозгом, вырабатывая химические мо- лекулы, называемые «нейротрансмит- терами» (серотонин, дофамин, ГАМК³ и т. д.). Эти микробиологические моле- кулы не действуют непосредственно на мозг, который изолирован и защищен так называемым гематоэнцефалическим барьером. По-видимому, нейротранс- миттеры, вырабатываемые кишечными бактериями, воздействуют на опреде- ленные клетки желудка и кишечника, с последующей передачей импульсов в центральную нервную систему через нейроны желудочно-кишечного тракта, которые связаны с мозгом. Короткоце- почечные жирные кислоты (SCFA) пред- ставляют собой биологические вещества, некоторые из которых оказывают благоприятное и защитное действие, и вырабатываются бактериями толстой кишки в процессе ферментации пище- вых волокон⁴. Они играют важную роль в обеспечении связи между двумя ор- ганами, воздействуя непосредственно на мозг.

Альтернативные пути

Другими возможными путями связи яв- ляются иммунная система и кровоток. Благодаря короткоцепочечным жирным кислотам кишечные бактерии могут стимулировать некоторые лейкоциты, которые отвечают за защиту нашего организма. Затем эти лейкоциты выра- батывают химические вещества (цитоки- ны), которые могут преодолевать стенку кишечника, проникать в кровоток и про- ходить через гематоэнцефалический ба- рьер. Затем они воздействуют на голов- ной мозг, главным образом на области, участвующие в регуляции стрессовых реакций. Мозг воздействует на кишеч- ник, модулируя секрецию, сократитель- ную способность и кровообращение и, собственно, влияет на проницаемость кишечника⁵.

Есть ли связь между микробиотой и функциями мозга?

Все исследования, проведенные на жи- вотных, демонстрируют, что кишечные бактерии влияют на развитие головного мозга на протяжении всей жизни: со- здание в мозге новых нейронов, разви- тие новых нейронных связей⁶, участие в скорости распространения электриче- ских сигналов, доставляемых нейрона- ми, участие в функционировании памяти, социальном поведении, регуляции выра- ботки гормона стресса (кортизола) и т. д. Без бактерий состояние нашего мозга было бы нарушено, и он был бы более уязвим для инфекционных агентов или токсичных молекул⁷.

Алкогольная болезнь печени характеризуется высоким уровнем смертности и небольшим количеством терапевтических и прогностических инноваций. Роль оси «кишечник – печень» была недавно обнаружена при осложнениях алкоголизма, и в особенности процесс транслокации кишечных бактерий в печень. Может ли грибковый дисбиоз также играть роль?

Распространение Candida

На основе североамериканской и европейской когорты международная группа исследовала микобиоту кишечника у 59 пациентов с алкогольным гепатитом, 15 пациентов с проблемным употреблением алкоголя* (на разных стадиях поражения печени), а также у 11 контрольных пациентов. В обеих группах пациентов наблюдалась явная пролиферация грибов рода Candida, а также более низкое грибковое разнообразие и численность по сравнению с контрольной группой, где доминировал Penicillium. Кроме того, установлена связь между микобиотой кишечника и клиническими показателями: преобладание грибов рода Candida было связана с прогрессированием перицеллюлярного фиброза, в то время как преобладание грибов Penicillium ассоциировалось с уменьшением воспаления и уменьшением телец Мэллори**.

Более интенсивный иммунный ответ

Антитела против Saccharomyces cerevisiae (ASCA) измеряли для выявления потенциального иммунного ответа на виды грибов, особенно на Candida albicans. Уровни ASCA были значительно выше в группе пациентов с алкогольным гепатитом по сравнению с двумя другими группами: авторы полагали, что это можно объяснить комбинацией повышенных уровней грибов Candida и измененного фагоцитоза в отношении грибов. Эта комбинация приводит к более интенсивному иммунному ответу в отличие от субъектов со злоупотреблением алкоголем, у которых сохраняется фагоцитоз. Кроме того, уровни ASCA и уровень смертности были связаны: начиная с 34 МЕ/мл, смертность через 90 и 180 дней была значительно выше независимо от других сопутствующих факторов, таких как использование кортикостероидов или пентоксифиллина (эталонное лечение), оценка MELD*** или скорость бактериальной транслокации.

Новые терапевтические возможности на горизонте

Другие исследования показали, что больные циррозом подвержены повышенному риску развития грибковых инфекций. Аспергиллез был частым и часто смертельным осложнением у пациентов с алкогольным гепатитом. По мнению авторов, кишечная микобиота является потенциальной терапевтической мишенью, которую следует изучить. То же самое относится к уровням ASCA в сочетании с оценкой MELD, что может улучшить диагностику в отношении риска смертности. Перед этим данные результаты необходимо подтвердить, поскольку число участников этого исследования было относительно низким, а использование некоторыми из них антибиотиков могло повлиять на состав их кишечной микобиоты.

* В исследовании проблемное потребление алкоголя у пациентов с алкогольным гепатитом было определено как более 50 г/день для мужчин и 40 г/день для женщин за последние три месяца; употребление без проблем обычно составляет менее 20 г/день.
** Остаточные кластеры микрофиламентов, вторичные к токсичности алкоголя и его метаболитам.
*** Модель для терминальной стадии заболевания печени: эталонный прогностический показатель, основанный на INR (индекс, представляющий протромбиновое время), уровнях билирубина сыворотки и креатинина сыворотки.