Почему одни люди особенно восприимчивы, тогда как другие более устойчивы? «Это зависит от микробиоты», – отвечают ученые, чьи исследования подчеркивают влияние взаимодействия между инвазивными патогенами и микроорганизмами, живущими в нашем кишечнике.

Неравный бой

Чтобы понять процесс инфицирования энтеропатогенными бактериями, исследователи проанализировали механизмы, которые использует организм для борьбы с колонизацией пищеварительного тракта бактерией Salmonella typhimurium¹⁴, вызывающей пищевое отравление с диареей, порой серьезное, хотя и кратковременное. Первый механизм вступает в действие в желудке, где кислотная среда разрушает от 95 до 99 % попадающих внутрь (с пищей) бактерий. Бактериям, сумевшим достичь кишечника, пока рано праздновать победу: они могут размножаться только тогда, когда уровень сопротивления колонизации позволяет это делать. Однако последнее зависит от индивидуального для каждого человека состава микробиоты кишечника, обладающей арсеналом средств для борьбы с этой колонизацией, включая секрецию компонентов, блокирующих размножение и вирулентность вторгшегося микроорганизма, конкуренцию за одни и те же участки связывания, создание бедной кислородом среды, неблагоприятной для размножения и т. д

Ожесточенная борьба

И наши защитные силы не сказали еще своего последнего слова: бактерии должны присутствовать в достаточном количестве, чтобы вызвать диарею, и это происходит только в промежутке от 12 до 36 часов (иногда 72 часов в зависимости от количества попавших внутрь бактерий), после того как они преодолели кишечный барьер. Как показали исследования на животных моделях, S. typhimurium осуществляет это путем секреции токсичных веществ, что позволяет данному микроорганизму достигать слизистой оболочки, а затем подслизистого Когда микробиоту кишечника атакуют бактерии и паразиты слоя. Организм реагирует, вытесняя инфицированные клетки кишечника, тем самым уменьшая количество патогенных бактерий в тканях в 100 раз, и запускает выраженный воспалительный ответ, который воздействует на врага двумя способами: сокращает бактериальную нагрузку в организме и служит топливом для оставшихся бактерий.

Отдаленные последствия

Есть и еще один враг: Giardia lamblia. Заражение людей этими простейшими происходит через употребление загрязненной воды или пищи. Хотя в развитых странах частота лямблиоза не превышает 7 %, в развивающихся странах она может достигать 30 %. В большинстве случаев инфекция проходит за несколько недель, но иногда может длиться несколько месяцев и становится хронической. В настоящее время вакцины нет, а имеющиеся методы лечения разнятся по степени эффективности. Лямблиоз часто протекает бессимптомно, но может вызывать диарею, колики и тошноту. У новорожденных тяжесть заболевания определяется его отдаленными последствиями: в возрасте двух лет дети значительно отстают в росте. Также у некоторых людей через несколько лет после устранения паразита могут развиться постинфекционные синдромы, такие как синдром раздраженного кишечника или хронический упадок сил. Согласно нескольким публикациям, Giardia lamblia может снижать иммунный ответ и вызывать дисбиоз.

Независимо от конкретного вирусавозбудителя, вирусный гастроэнтерит приводит к уменьшению видового разнообразия микробиоты кишечника и способствует размножению трех видов¹²: Prevotella, Staphylococcus и Atopobium. Возникающий в результате дисбаланс (именуемый «дисбиозом кишечника») приводит к появлению ряда симптомов у пациентов. Например, обильная диарея, которая характерна для ротавирусного гастроэнтерита, является следствием дезорганизации микробиоты, что приводит к разрушению микробного барьера.

Значит ли это, что микробиота кишечника – и друг и враг?

Только лишь дисбиоз не объясняет всю картину: например, норовирус может объединяться с «комменсальными» бактериями (то есть полезными и естественными для микробиоты) или действовать вместе с «вредоносными» бактериями (патогенами) и вызывать воспаление. Поэтому организм производит естественные противовирусные вещества, такие как интерфероны. Однако в результате сильной стимуляции эти вещества обращаются против организма и атакуют его, тем самым вызывая серьезные поражения кишечника. Базовые механизмы, регулирующие взаимодействие между этими участниками процесса, до сих пор мало изучены и являются предметом многих исследований. Однако отношения между норовирусом и микробиотой кишечника также могут быть благотворными: эксперименты на мышах показали, что спровоцированный антибиотиками дисбиоз кишечника может предупреждать или смягчать норовирусную инфекцию.

Роль генетики

Эти результаты исследований показывают нам сложный характер отношений, существующих между вирусами из окружающей среды и микроорганизмами, живущими в нашем кишечнике. На самом деле они, судя по всему, зависят от: наших генов. Согласно исследованиям, проведенным на грызунах, мы не равны, когда речь идет о борьбе с норовирусными инфекциями: существует индивидуальная восприимчивость, которая обусловлена нашим набором генов, кишечной микробиотой и наличием сопутствующих инфекций, что приводит к большому разнообразию симптомов и отдаленных последствий

Если брать все возрастные группы, основной причиной гастроэнтерита является норовирус. Однако во всем мире у детей в возрасте до пяти лет именно ротавирусные инфекции являются главной причиной тяжелой и острой диареи. Бедные страны наиболее подвержены их влиянию, несмотря на вакцины и противовирусные препараты.

Ротавирус был идентифицирован в 1973 году и обязан таким названием своему отличительному строению наподобие колеса³ . Существует десять различных видов ротавирусов, наиболее распространенным из которых является вид A. Помимо диареи, которая не является кровавой и быстро проходит, в отличие от бактериальной диареи, эта инфекция вызывает рвоту, которая способствует обезвоживанию больных и может препятствовать эффективности лечения. Инфекция, спровоцированная ротавирусом, обычно более тяжелая, чем диарея, вызванная другими инфекционными возбудителями: защитными реакциями на инфекцию являются повышение температуры, головокружение, упадок сил. Если она длится более недели или если диарея/ рвота усиливается, требуется обращение к врачу и специальное лечение. Передача ротавирусной инфекции возможна круглый год и в основном происходит путем прямого или опосредованного контакта с инфицированными людьми. Осложнения редки, но возможны: при попадании в кровоток вирус может вызывать инфекции внекишечной локализации, главным образом неврологические (менингит, энцефалит, энцефалопатия). Введение вакцинации в 2006 году во всем мире имело два последствия в богатых странах: инфицироваться стали лица из других возрастных групп (подростки или те, кому за 70), а вспышки стали сезонными.

Будьте внимательны с питанием и близкими контактами¹⁰ !

Норовирус чрезвычайно заразен, обладает высокой патогенностью и относительной устойчивостью к дезинфицирующим средствам. Таким образом, он передается главным образом при употреблении зараженной пищи или воды или через контакт с инфицированными предметами или людьми. Также возможно заражение воздушно-капельным путем. Просто отдельные случаи могут быстро приводить к эпидемиям в ограниченном пространстве (на круизных судах, в медицинских учреждениях, больницах и т. д.), а острые формы способны вызывать серьезные кишечные осложнения (постинфекционный синдром раздраженного кишечника, опасное для жизни обезвоживание и т. д.). Обычно гастроэнтерит, вызванный норовирусом, длится от одного до четырех дней и сопровождается теми же симптомами, что и ротавирусный гастроэнтерит: болями в животе, тошнотой, рвотой и диареей без примеси крови. Чаще всего он проходит самостоятельно, но может потребоваться несколько месяцев для уничтожения вируса у здоровых носителей (инфицированных, но без симптомов), а иногда и несколько лет у людей с ослабленной иммунной системой; и поскольку они становятся хронически больными, то, вероятно, также становятся резервуарами болезни.

За последние несколько лет частота применения пробиотиков значительно увеличилась. Во многом данной тенденции способствует возросшее число работ, посвященных этим «благотворным» микроорганизмам. Однако не все микроорганизмы можно называть «пробиотиками»: они должны уметь выживать в ЖКТ, выдерживать воздействие желудочной кислоты и пищеварительных ферментов, временно заселять кишечник и обладать доказанной эффективностью. Этот термин применим лишь к тем микроорганизмам, которые устойчивы к разрушению, безвредны для человеческого организма и способны облегчать симптомы заболевания. Обычно они продаются в виде пищевых добавок или лекарственных средств, в зависимости от эффективности в отношении облегчения симптомов и степени их безопасности. В их состав входит один или несколько штаммов или комбинация нескольких видов, и они выпускаются в разных формах: в капсулах, порошках для приготовления раствора, диспергируемых порошках для приема внутрь, таблетках и т. д.

Два основных вида

Обзор научной литературы с целью оценки применения пробиотиков в профилактике и лечении желудочно-кишечных расстройств у детей показал, что их польза специфична для каждого штамма и зависит от типа инфекции⁸. В настоящее время два микроорганизма представляются эффективными в отношении симптомов гастроэнтерита с точки зрения сокращения длительности их проявления: дрожжи Saccharomyces boulardii, а также бактерии Lactobacillus rhamnosus GG (LGG). В более широком смысле эти пробиотики, как представляется, ослабляют симптомы, особенно при использовании на ранней стадии инфекции, и если последняя имеет вирусное происхождение. В случае диареи, спровоцированной антибиотиками, S. boulardii и L. rhamnosus GG также могут оказывать благотворное влияние. Однако при профилактике рецидивов инфекций, обусловленных Clostridium difficile, и диареи путешественников влияние на симптомы оказывает, судя по всему, только S. boulardii.

Более быстрое восстановление!

В случае гастроэнтерита, вызванного ротавирусом, эти пробиотики сокращают длительность эпизода на один-два дня². Они способствуют снижению количества молекул, поддерживающих воспалительный процесс, стимулируют иммунный ответ и способствуют пролиферации и/или миграции клеток кишечника, отвечающих за транспорт питательных веществ, и тем самым облегчают усвоение глюкозы и, как следствие, воды. Помимо профилактики диареи у детей, получающих антибиотики или находящихся на госпитализации, эти штаммы (S. boulardii в числе прочих) предотвращают 85 % эпизодов диареи, связанных с употреблением зараженной пищи или воды⁹ (диарея путешественников). Для эффективности профилактики прием пробиотиков следует начинать за несколько дней до отъезда и продолжать в течение всего путешествия и даже после.

Антибиотики уничтожают не только патогенные микроорганизмы, вызывающие инфекцию, но и некоторые полезные для микробиоты кишечника бактерии. Они всегда вызывают более или менее значительный дисбаланс в этой экосистеме. Экосистема становится беднее и менее разнообразной и уже не может надлежащим образом осуществлять свои защитные функции².

Антибиотики уже не работают автоматически¹⁵  !

У 10–30 % пациентов, получающих антибиотики, происходят изменения в кишечном транзите в течение 3–5 дней лечения, чаще всего проявляющиеся в форме диареи¹⁶. В большинстве случаев такая диарея является чисто функциональной, вызванной дисбиозом на фоне приема антибиотиков. Обычно она не сопровождается повышением температуры, длится недолго, не является тяжелой по форме, и в большинстве случаев регрессирует после прекращения приема антибиотиков или в последующие недели. Однако дисбиоз начинается в первые 24 часа лечения антибиотиками и длится до шести недель после его завершения. Новые микроорганизмы, близкие к исходным штаммам, но не всегда идентичные, заново медленно колонизируют кишечник и создают новый баланс, хотя он зачастую остается неполным.

Новый путь заражения патогенами

Но иногда слизистый слой, истинная линия защиты нашего кишечника, настолько ослаблен, что организм становится более уязвимым для патогенов. В 10–20 % случаев диарея является следствием колонизации кишечника бактерией Clostridium difficile. Эта бактерия очень широко распространена в больницах и домах престарелых, причем пожилые люди особенно уязвимы: до 20 % обитателей этих учреждений (50 % в случае длительного пребывания) могут быть бессимптомными носителями этой бактерии в кишечнике. Хотя в большинстве случаев диарея, вызванная C. difficile, проходит после прекращения приема антибиотиков, возможно развитие наиболее тяжелых форм (псевдомембранозного колита и молниеносного колита, особенно у людей старше 65 лет¹⁷). В США, к примеру, по причине этой инфекции происходит около 30 000 смертей в год18. Часто в этом винят антибиотики пенициллинового ряда, некоторые поколения цефалоспоринов, фторхинолонов и клиндамицин. Чтобы разорвать этот порочный круг, в качестве альтернативы терапии антибиотиками возможно использование трансплантации здоровой микробиоты в ЖКТ пациента для повторного заселения микробиотой и восстановления барьера кишечника.

Первым этапом в лечении любой острой диареи является восполнение потерь воды и натрия и замедление кишечного транзита (кроме случаев геморрагической диареи или высокой температуры). Кроме того, важно убедиться в достаточном потреблении белка и калорий, а также питательных микроэлементов

Пейте подсоленные жидкости^2,3 !

Процесс регидратации можно осуществлять посредством питания, сочетая повышенное потребление напитков с глюкозой, натрием, калием и бикарбонатами (негазированная или газированная вода, некоторые безалкогольные напитки) и соленую пищу с высоким содержанием глюкозы (рис, паста и т. д.), или приема покупных растворов для пероральной регидратации (РПР) в случае тошноты. Следует воздерживаться от питья водопроводной воды, а также куриного бульона, яблочного сока и большинства безалкогольных напитков. Особое внимание необходимо уделять людям старшего возраста, которые меньше ощущают жажду – при сильном обезвоживании может потребоваться внутривенная регидратация. Новорожденным предпочтительно по возможности обеспечить грудное вскармливание. Малышам на искусственном вскармливании не рекомендуется давать безлактозное молоко, поскольку это может поставить под угрозу эффективность лечения при назначении антибиотика

Цинк для детей, не получающих полноценное питание

Всемирная организация здравоохранения рекомендует ежедневный прием добавок с цинком в течение двух недель детям с неполноценным питанием в возрасте от шести месяцев; к сожалению, эта рекомендация редко применяется в странах с низким доходом, где потребляют мало мяса (источник цинка)⁴ . В желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) цинк восстанавливает целостность кишечного барьера и стимулирует иммунитет против микроорганизмов, вызывающих желудочно-кишечные инфекции. Эту двойную пользу подтвердили исследованиях на животных, показавших, что хронический дефицит цинка изменяет состав и функцию микробиоты кишечника и повышает риск развития желудочнокишечных инфекций. Точнее говоря, прием пищевых добавок с цинком сокращает длительность эпизода тяжелой диареи у детей. Однако, по мнению ученых, от этого метода мало пользы детям в возрасте до пяти лет с тяжелой диареей, но без дефицита цинка, особенно учитывая, что прием цинка может повышать риск рвоты после первой дозы.

«Плод растет в стерильной среде». Это убеждение – ранее непоколебимое – ставится под сомнение, поскольку эксперты обнаружили следы бактериальной ДНК в околоплодной жидкости и меконии (sidenote: Mеконии Самый первый кал новорожденного, содержащий околоплодные воды, поглощенные им в матке. Меконий помогает идентифицировать микроорганизмы, имеющиеся на слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта плода.
  ) – двух субстанциях, относящихся к внутриматочной среде. Идентификация наличия микроорганизмов тем более важна, поскольку они влияют на развитие иммунитета ребенка и формируют его микробиоту.

Высокотехнологичный анализ ДНК

Чтобы подтвердить существование микроорганизмов и идентифицировать их, австралийские исследователи проанализировали бактериальную ДНК, присутствующую в околоплодной жидкости 50 беременных женщин, и меконии их детей, рожденных путем кесарева сечения. Специальная процедура позволяла минимизировать риск загрязнения (например, во время манипуляции), которое могло исказить результаты.

Бактерии везде...

В итоге анализ ДНК выявил в подавляющем большинстве исследованных образцов бактерии, иногда общие для обеих сред. В меконии доминирует один непатогенный вид: Pelomonas puraquae, хотя объяснения причины для этого не нашлось (рассматривали внешнее загрязнение, несмотря на принятые меры). В свою очередь, околоплодная жидкость содержит ДНК кожных комменсальных («обычных») бактерий, главным образом Propionibacterium acnes и стафилококков. Также в меконии были обнаружены полезные молекулы, продуцируемые бактериями, особенно короткоцепочечные жирные кислоты, известные своим защитным эффектом для здоровья. Все эти открытия показывают, что внутриутробная среда не стерильна и что состав ее «микробиоты» может влиять на здоровье будущего ребенка.

При показателе около 15 миллионов случаев в год и глобальной распространенности свыше 10 % преждевременные роды, то есть роды, наступившие при сроке ранее 37 недель беременности, являются проблемой государственного здравоохранения и второй причиной смертности новорожденных в мире. Факторы среды, особенно вагинальная микробиота, могут играть важную роль в патогенезе преждевременных родов: гомогенный состав бактерий влагалища с преобладанием Lactobacillus, по-видимому, связан со сниженным риском преждевременных родов, в то время как большое разнообразие, по-видимому, связано с повышенным риском.

Сигнатура риска

Группа американских ученых попыталась глубже вникнуть в эту проблему, проанализировав микробиоту влагалища 45 женщин (в основном африканского происхождения), у которых были преждевременные роды (< 32 недель беременности), и сравнив их с таковой у 90 женщин (различных этнических групп), имевших доношенную беременность (≥ 37 недель беременности). Данные, полученные в ходе этого исследования, вместе с данными из большой американской базы данных (12 000 образцов) подтвердили их гипотезу: более значительное разнообразие бактерий влагалища, а также более низкое содержание Lactobacillus crispatus, ассоциированных с переизбытком некоторых бактерий (BVAB1, Sneathia amnii и Prevotella кластера 2) связаны с более высоким риском преждевременных родов. У этих же пациентов в образцах, собранных ранее (между 6 и 24 неделями беременности), также обнаружили повышенное присутствие таксонов Megasphaera типа 1 и TM7 H1, связь которых с плохим здоровьем влагалища хорошо известна.

Улучшить обнаружение

Таким образом, модель прогнозирования риска преждевременных родов была разработана на основе присутствия BVAB1, Sneathia amnii и Prevotella кластера 2 в начале беременности (< 24 недель). Роль этих бактерий еще необходимо уточнить, но они могут отвечать за повышение некоторых провоспалительных цитокинов, могущих вызвать преждевременные роды. Хотя микробная сигнатура обнаруживается в основном у женщин африканского происхождения, участвующих в исследовании, необходимо провести дополнительную работу, чтобы обобщить связь между микрофлорой влагалища и преждевременными родами. Увязка с клиническими данными и потенциальными генетическими факторами поможет использовать бактериальные, метаболические и иммунологические биомаркеры для ранней диагностики риска преждевременных родов и улучшить ведение беременностей с высоким риском.

Kак диагностируют ВЗК?

Ввиду отсутствия специфического теста диагностика ВЗК основана на комплексе исследований, которые врач должен сопоставить, чтобы подтвердить воспаление и его хронический характер. При болезни Крона (БК) воспаление может поражать весь желудочно-кишечный тракт, тогда как при язвенном колите (ЯК) оно ограни- чено прямой и толстой кишкой. Обычно диагноз ставит специалист. Это относительно просто и под- тверждается при помощи эндоскопии и биопсии, а иногда и МРТ кишечника. Следует напомнить, что ВЗК развивается в какой-то момент жизни у 1 из 100 европейцев, а жители Севера подвержены этому заболеванию еще больше. ВЗК часто выявляют у молодых пациентов: для БК средний возраст состав- ляет 28 лет, для ЯК – около тридцати, а второй пик ЯК также наблюдается в возрасте около пятидесяти лет, через несколько месяцев после прекращения курения. (Курение усугубляет БК, но парадоксальным образом сдерживает симптомы ЯК).

Какие варианты лечения можно предложить пациентам?

Сложность лечения БК и ЯК состоит в корректировке фоновой терапии для профилактики анатомических повреждений, вызываемых повторяющимися обострениями, и необходимости максимально возможной отсрочки любой хирургической операции. Что касается лечения обострений, важно избегать применения кортикостероидов, которые дают слишком много нежелательных явлений, осложнений и смертельных исходов. Ввиду отсутствия надежного биомаркера клинической степени тяжести заболевания соблюдение баланса – довольно деликатное занятие... Кроме того, больным с воспалительным заболеванием толстой кишки необходим тщательный мониторинг для подтверждения отсутствия дисплазии (т.е. отсутствия развития рака с течением времени) и недопущение любых инфекций (туберкулеза, герпеса...) при назначении одного или нескольких иммунодепрессантов (например, с помощью календаря прививок и серологического контроля). И, наконец, пациентам необходимо сопровождение в повседневной жизни: в период учебы, путешествий, в вопросах сексуальной жизни, брака, детей, питания... поскольку у части больных (от 30 до 50 %) ВЗК могут приводить к утрате трудоспособности.

Микробиота – основное направление терапии сегодня и завтра?

Исследования ВЗК идут очень активно и включают в себя поиск новых молекул, лечение обострений и реализацию стратегий лечения. Кишечная микробиота, несомненно, является одним из перспективных направлений исследований: мы начинаем понимать, что от нее зависит развитие и сохранение воспаления в желудочно-кишечном тракте. Микробиота и организм человека общаются посредством множества симбиотических действий, связанных с коэволюцией видов. Но иногда по неизвестным причинам эти симбиотические взаимоотношения нарушаются, поэтому столь необходимы исследования, позволяющие определить механизмы для модуляции микробиоты и восстановления потенциально нарушенных функций путем введения пробиотиков, метабиотиков (метаболитов микробиоты) или трансплантации фекальной микробиоты (прагматический метод замещения несбалансированной микробиоты другой, которая считается здоровой).

Пробиотики – это живые микроорганизмы, которые при попадании внутрь в достаточных количествах полезны для здоровья. В основе положительных эффектов пробиотиков при ВЗК могут лежать несколько механизмов: изменение состава микробиоты кишечника, способствующее уменьшению кишечного дисбиоза; регулирование метаболической активности кишечной микробиоты; устранение провоспалительных процессов и иммуномодуляция¹².

ПРОТИВОРЕЧИВЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИ РАЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

При ЯК эффективность пробиотиков, содержащих единственный штамм (вида E. coli), а также молоко, сквашенное при помощи Bifidobacterium, в отношении вызывания ремиссии забо- левания была сопоставима со стандарт- ным лечением противовоспалительным препаратом (месалазином)¹². Были также испытаны различные комбинации бакте- риальных штаммов, но без влияния на ремиссию заболевания, за одним исключени- ем: коктейль из 8 различных штаммов15 способствовал значи-тельному уменьшению симптомов ЯК^13,16 (ректальное кровотечение и частота стула), и исследование доказало его эффективность в поддержании ремиссии. Этот же коктейль представляется эффективным у больных с воспалением тонкокишечного резервуара: он предупреждает обострения воспаления при колопроктэктомии и поддерживает состояние ремиссии^{17, 18}. Однако польза пробиотиков при БК пока не доказана. Результаты немногих проведенных исследований являются слабыми и неубедительными, в том числе в отношении штаммов, доказавших свою эффективность при ЯК и воспалении тонкокишечного резервуара ^{12, 15}.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Неоднородность неклинических и клинических результатов объясняется, по крайней мере отчасти, факторами, связанными с организмом больного (возраст, пол, питание, локализация и тяжесть заболевания, ВЗК в семейном анамнезе) и применяемыми пробиотическими препаратами (тип штамма, концентрация, путь введения, потенциальная колонизация и выживаемость штамма). Предполагается, что другие факторы, такие как дозировка и продолжительность приема пробиотиков, также играют первостепенную роль в успехе этого метода терапии, побочные эффекты которого минимальны или вовсе отсутствуют¹².