За последние несколько лет частота применения пробиотиков значительно увеличилась. Во многом данной тенденции способствует возросшее число работ, посвященных этим «благотворным» микроорганизмам. Однако не все микроорганизмы можно называть «пробиотиками»: они должны уметь выживать в ЖКТ, выдерживать воздействие желудочной кислоты и пищеварительных ферментов, временно заселять кишечник и обладать доказанной эффективностью. Этот термин применим лишь к тем микроорганизмам, которые устойчивы к разрушению, безвредны для человеческого организма и способны облегчать симптомы заболевания. Обычно они продаются в виде пищевых добавок или лекарственных средств, в зависимости от эффективности в отношении облегчения симптомов и степени их безопасности. В их состав входит один или несколько штаммов или комбинация нескольких видов, и они выпускаются в разных формах: в капсулах, порошках для приготовления раствора, диспергируемых порошках для приема внутрь, таблетках и т. д.

Два основных вида

Обзор научной литературы с целью оценки применения пробиотиков в профилактике и лечении желудочно-кишечных расстройств у детей показал, что их польза специфична для каждого штамма и зависит от типа инфекции⁸. В настоящее время два микроорганизма представляются эффективными в отношении симптомов гастроэнтерита с точки зрения сокращения длительности их проявления: дрожжи Saccharomyces boulardii, а также бактерии Lactobacillus rhamnosus GG (LGG). В более широком смысле эти пробиотики, как представляется, ослабляют симптомы, особенно при использовании на ранней стадии инфекции, и если последняя имеет вирусное происхождение. В случае диареи, спровоцированной антибиотиками, S. boulardii и L. rhamnosus GG также могут оказывать благотворное влияние. Однако при профилактике рецидивов инфекций, обусловленных Clostridium difficile, и диареи путешественников влияние на симптомы оказывает, судя по всему, только S. boulardii.

Более быстрое восстановление!

В случае гастроэнтерита, вызванного ротавирусом, эти пробиотики сокращают длительность эпизода на один-два дня². Они способствуют снижению количества молекул, поддерживающих воспалительный процесс, стимулируют иммунный ответ и способствуют пролиферации и/или миграции клеток кишечника, отвечающих за транспорт питательных веществ, и тем самым облегчают усвоение глюкозы и, как следствие, воды. Помимо профилактики диареи у детей, получающих антибиотики или находящихся на госпитализации, эти штаммы (S. boulardii в числе прочих) предотвращают 85 % эпизодов диареи, связанных с употреблением зараженной пищи или воды⁹ (диарея путешественников). Для эффективности профилактики прием пробиотиков следует начинать за несколько дней до отъезда и продолжать в течение всего путешествия и даже после.

Антибиотики уничтожают не только патогенные микроорганизмы, вызывающие инфекцию, но и некоторые полезные для микробиоты кишечника бактерии. Они всегда вызывают более или менее значительный дисбаланс в этой экосистеме. Экосистема становится беднее и менее разнообразной и уже не может надлежащим образом осуществлять свои защитные функции².

Антибиотики уже не работают автоматически¹⁵  !

У 10–30 % пациентов, получающих антибиотики, происходят изменения в кишечном транзите в течение 3–5 дней лечения, чаще всего проявляющиеся в форме диареи¹⁶. В большинстве случаев такая диарея является чисто функциональной, вызванной дисбиозом на фоне приема антибиотиков. Обычно она не сопровождается повышением температуры, длится недолго, не является тяжелой по форме, и в большинстве случаев регрессирует после прекращения приема антибиотиков или в последующие недели. Однако дисбиоз начинается в первые 24 часа лечения антибиотиками и длится до шести недель после его завершения. Новые микроорганизмы, близкие к исходным штаммам, но не всегда идентичные, заново медленно колонизируют кишечник и создают новый баланс, хотя он зачастую остается неполным.

Новый путь заражения патогенами

Но иногда слизистый слой, истинная линия защиты нашего кишечника, настолько ослаблен, что организм становится более уязвимым для патогенов. В 10–20 % случаев диарея является следствием колонизации кишечника бактерией Clostridium difficile. Эта бактерия очень широко распространена в больницах и домах престарелых, причем пожилые люди особенно уязвимы: до 20 % обитателей этих учреждений (50 % в случае длительного пребывания) могут быть бессимптомными носителями этой бактерии в кишечнике. Хотя в большинстве случаев диарея, вызванная C. difficile, проходит после прекращения приема антибиотиков, возможно развитие наиболее тяжелых форм (псевдомембранозного колита и молниеносного колита, особенно у людей старше 65 лет¹⁷). В США, к примеру, по причине этой инфекции происходит около 30 000 смертей в год18. Часто в этом винят антибиотики пенициллинового ряда, некоторые поколения цефалоспоринов, фторхинолонов и клиндамицин. Чтобы разорвать этот порочный круг, в качестве альтернативы терапии антибиотиками возможно использование трансплантации здоровой микробиоты в ЖКТ пациента для повторного заселения микробиотой и восстановления барьера кишечника.

Первым этапом в лечении любой острой диареи является восполнение потерь воды и натрия и замедление кишечного транзита (кроме случаев геморрагической диареи или высокой температуры). Кроме того, важно убедиться в достаточном потреблении белка и калорий, а также питательных микроэлементов

Пейте подсоленные жидкости^2,3 !

Процесс регидратации можно осуществлять посредством питания, сочетая повышенное потребление напитков с глюкозой, натрием, калием и бикарбонатами (негазированная или газированная вода, некоторые безалкогольные напитки) и соленую пищу с высоким содержанием глюкозы (рис, паста и т. д.), или приема покупных растворов для пероральной регидратации (РПР) в случае тошноты. Следует воздерживаться от питья водопроводной воды, а также куриного бульона, яблочного сока и большинства безалкогольных напитков. Особое внимание необходимо уделять людям старшего возраста, которые меньше ощущают жажду – при сильном обезвоживании может потребоваться внутривенная регидратация. Новорожденным предпочтительно по возможности обеспечить грудное вскармливание. Малышам на искусственном вскармливании не рекомендуется давать безлактозное молоко, поскольку это может поставить под угрозу эффективность лечения при назначении антибиотика

Цинк для детей, не получающих полноценное питание

Всемирная организация здравоохранения рекомендует ежедневный прием добавок с цинком в течение двух недель детям с неполноценным питанием в возрасте от шести месяцев; к сожалению, эта рекомендация редко применяется в странах с низким доходом, где потребляют мало мяса (источник цинка)⁴ . В желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) цинк восстанавливает целостность кишечного барьера и стимулирует иммунитет против микроорганизмов, вызывающих желудочно-кишечные инфекции. Эту двойную пользу подтвердили исследованиях на животных, показавших, что хронический дефицит цинка изменяет состав и функцию микробиоты кишечника и повышает риск развития желудочнокишечных инфекций. Точнее говоря, прием пищевых добавок с цинком сокращает длительность эпизода тяжелой диареи у детей. Однако, по мнению ученых, от этого метода мало пользы детям в возрасте до пяти лет с тяжелой диареей, но без дефицита цинка, особенно учитывая, что прием цинка может повышать риск рвоты после первой дозы.

«Плод растет в стерильной среде». Это убеждение – ранее непоколебимое – ставится под сомнение, поскольку эксперты обнаружили следы бактериальной ДНК в околоплодной жидкости и меконии (sidenote: Mеконии Самый первый кал новорожденного, содержащий околоплодные воды, поглощенные им в матке. Меконий помогает идентифицировать микроорганизмы, имеющиеся на слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта плода.
  ) – двух субстанциях, относящихся к внутриматочной среде. Идентификация наличия микроорганизмов тем более важна, поскольку они влияют на развитие иммунитета ребенка и формируют его микробиоту.

Высокотехнологичный анализ ДНК

Чтобы подтвердить существование микроорганизмов и идентифицировать их, австралийские исследователи проанализировали бактериальную ДНК, присутствующую в околоплодной жидкости 50 беременных женщин, и меконии их детей, рожденных путем кесарева сечения. Специальная процедура позволяла минимизировать риск загрязнения (например, во время манипуляции), которое могло исказить результаты.

Бактерии везде...

В итоге анализ ДНК выявил в подавляющем большинстве исследованных образцов бактерии, иногда общие для обеих сред. В меконии доминирует один непатогенный вид: Pelomonas puraquae, хотя объяснения причины для этого не нашлось (рассматривали внешнее загрязнение, несмотря на принятые меры). В свою очередь, околоплодная жидкость содержит ДНК кожных комменсальных («обычных») бактерий, главным образом Propionibacterium acnes и стафилококков. Также в меконии были обнаружены полезные молекулы, продуцируемые бактериями, особенно короткоцепочечные жирные кислоты, известные своим защитным эффектом для здоровья. Все эти открытия показывают, что внутриутробная среда не стерильна и что состав ее «микробиоты» может влиять на здоровье будущего ребенка.

При показателе около 15 миллионов случаев в год и глобальной распространенности свыше 10 % преждевременные роды, то есть роды, наступившие при сроке ранее 37 недель беременности, являются проблемой государственного здравоохранения и второй причиной смертности новорожденных в мире. Факторы среды, особенно вагинальная микробиота, могут играть важную роль в патогенезе преждевременных родов: гомогенный состав бактерий влагалища с преобладанием Lactobacillus, по-видимому, связан со сниженным риском преждевременных родов, в то время как большое разнообразие, по-видимому, связано с повышенным риском.

Сигнатура риска

Группа американских ученых попыталась глубже вникнуть в эту проблему, проанализировав микробиоту влагалища 45 женщин (в основном африканского происхождения), у которых были преждевременные роды (< 32 недель беременности), и сравнив их с таковой у 90 женщин (различных этнических групп), имевших доношенную беременность (≥ 37 недель беременности). Данные, полученные в ходе этого исследования, вместе с данными из большой американской базы данных (12 000 образцов) подтвердили их гипотезу: более значительное разнообразие бактерий влагалища, а также более низкое содержание Lactobacillus crispatus, ассоциированных с переизбытком некоторых бактерий (BVAB1, Sneathia amnii и Prevotella кластера 2) связаны с более высоким риском преждевременных родов. У этих же пациентов в образцах, собранных ранее (между 6 и 24 неделями беременности), также обнаружили повышенное присутствие таксонов Megasphaera типа 1 и TM7 H1, связь которых с плохим здоровьем влагалища хорошо известна.

Улучшить обнаружение

Таким образом, модель прогнозирования риска преждевременных родов была разработана на основе присутствия BVAB1, Sneathia amnii и Prevotella кластера 2 в начале беременности (< 24 недель). Роль этих бактерий еще необходимо уточнить, но они могут отвечать за повышение некоторых провоспалительных цитокинов, могущих вызвать преждевременные роды. Хотя микробная сигнатура обнаруживается в основном у женщин африканского происхождения, участвующих в исследовании, необходимо провести дополнительную работу, чтобы обобщить связь между микрофлорой влагалища и преждевременными родами. Увязка с клиническими данными и потенциальными генетическими факторами поможет использовать бактериальные, метаболические и иммунологические биомаркеры для ранней диагностики риска преждевременных родов и улучшить ведение беременностей с высоким риском.

Kак диагностируют ВЗК?

Ввиду отсутствия специфического теста диагностика ВЗК основана на комплексе исследований, которые врач должен сопоставить, чтобы подтвердить воспаление и его хронический характер. При болезни Крона (БК) воспаление может поражать весь желудочно-кишечный тракт, тогда как при язвенном колите (ЯК) оно ограни- чено прямой и толстой кишкой. Обычно диагноз ставит специалист. Это относительно просто и под- тверждается при помощи эндоскопии и биопсии, а иногда и МРТ кишечника. Следует напомнить, что ВЗК развивается в какой-то момент жизни у 1 из 100 европейцев, а жители Севера подвержены этому заболеванию еще больше. ВЗК часто выявляют у молодых пациентов: для БК средний возраст состав- ляет 28 лет, для ЯК – около тридцати, а второй пик ЯК также наблюдается в возрасте около пятидесяти лет, через несколько месяцев после прекращения курения. (Курение усугубляет БК, но парадоксальным образом сдерживает симптомы ЯК).

Какие варианты лечения можно предложить пациентам?

Сложность лечения БК и ЯК состоит в корректировке фоновой терапии для профилактики анатомических повреждений, вызываемых повторяющимися обострениями, и необходимости максимально возможной отсрочки любой хирургической операции. Что касается лечения обострений, важно избегать применения кортикостероидов, которые дают слишком много нежелательных явлений, осложнений и смертельных исходов. Ввиду отсутствия надежного биомаркера клинической степени тяжести заболевания соблюдение баланса – довольно деликатное занятие... Кроме того, больным с воспалительным заболеванием толстой кишки необходим тщательный мониторинг для подтверждения отсутствия дисплазии (т.е. отсутствия развития рака с течением времени) и недопущение любых инфекций (туберкулеза, герпеса...) при назначении одного или нескольких иммунодепрессантов (например, с помощью календаря прививок и серологического контроля). И, наконец, пациентам необходимо сопровождение в повседневной жизни: в период учебы, путешествий, в вопросах сексуальной жизни, брака, детей, питания... поскольку у части больных (от 30 до 50 %) ВЗК могут приводить к утрате трудоспособности.

Микробиота – основное направление терапии сегодня и завтра?

Исследования ВЗК идут очень активно и включают в себя поиск новых молекул, лечение обострений и реализацию стратегий лечения. Кишечная микробиота, несомненно, является одним из перспективных направлений исследований: мы начинаем понимать, что от нее зависит развитие и сохранение воспаления в желудочно-кишечном тракте. Микробиота и организм человека общаются посредством множества симбиотических действий, связанных с коэволюцией видов. Но иногда по неизвестным причинам эти симбиотические взаимоотношения нарушаются, поэтому столь необходимы исследования, позволяющие определить механизмы для модуляции микробиоты и восстановления потенциально нарушенных функций путем введения пробиотиков, метабиотиков (метаболитов микробиоты) или трансплантации фекальной микробиоты (прагматический метод замещения несбалансированной микробиоты другой, которая считается здоровой).

Пробиотики – это живые микроорганизмы, которые при попадании внутрь в достаточных количествах полезны для здоровья. В основе положительных эффектов пробиотиков при ВЗК могут лежать несколько механизмов: изменение состава микробиоты кишечника, способствующее уменьшению кишечного дисбиоза; регулирование метаболической активности кишечной микробиоты; устранение провоспалительных процессов и иммуномодуляция¹².

ПРОТИВОРЕЧИВЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИ РАЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

При ЯК эффективность пробиотиков, содержащих единственный штамм (вида E. coli), а также молоко, сквашенное при помощи Bifidobacterium, в отношении вызывания ремиссии забо- левания была сопоставима со стандарт- ным лечением противовоспалительным препаратом (месалазином)¹². Были также испытаны различные комбинации бакте- риальных штаммов, но без влияния на ремиссию заболевания, за одним исключени- ем: коктейль из 8 различных штаммов15 способствовал значи-тельному уменьшению симптомов ЯК^13,16 (ректальное кровотечение и частота стула), и исследование доказало его эффективность в поддержании ремиссии. Этот же коктейль представляется эффективным у больных с воспалением тонкокишечного резервуара: он предупреждает обострения воспаления при колопроктэктомии и поддерживает состояние ремиссии^{17, 18}. Однако польза пробиотиков при БК пока не доказана. Результаты немногих проведенных исследований являются слабыми и неубедительными, в том числе в отношении штаммов, доказавших свою эффективность при ЯК и воспалении тонкокишечного резервуара ^{12, 15}.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Неоднородность неклинических и клинических результатов объясняется, по крайней мере отчасти, факторами, связанными с организмом больного (возраст, пол, питание, локализация и тяжесть заболевания, ВЗК в семейном анамнезе) и применяемыми пробиотическими препаратами (тип штамма, концентрация, путь введения, потенциальная колонизация и выживаемость штамма). Предполагается, что другие факторы, такие как дозировка и продолжительность приема пробиотиков, также играют первостепенную роль в успехе этого метода терапии, побочные эффекты которого минимальны или вовсе отсутствуют¹².

Благодаря пересадке фекальной микробиоты пациенты получают приблизительно 10¹¹ бактерий на грамм стула, а также грибы, вирусы и археи. Цель трансплантации – устранение дисбиоза кишечника. Количество необходимых попыток и результаты зависят от индивидуальных особенностей пациентов и их патологии, а протокол требует наличия безупречных доноров¹³.

Модуляция микробиоты кишечника – потенциальный метод лечения ВЗК. На прак- тике это осуществляется с помощью трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ). Фекальный материал получают от одного или нескольких здоровых доноров, а затем выполняют его пересадку в дистальный отдел желудочно-кишечного тракта больного с помощью назогастрального зонда, клизмы как при колоноскопии или более современным способом с помощью капсул для приема внутрь. Этот протокол уже успешно применяется для лечения рецидивирующей инфекции Clostridium difficile. А что же с ВЗК?

ЯЗВЕННЫЙ КОЛИТ

Хотя условия безопасности при первых испытаниях были удовлетворительными, и у некоторых больных с язвенным колитом (ЯК) терапия приводила к частичной или полной ремиссии, другие попытки были менее однозначными¹⁴. Качество состава донорского фекального материала, количество трансплантаций и ранняя терапия влияют на вероятность успеха и, очевидно, ретроспективно объясняют неоднородность результатов.

БОЛЕЗНЬ КРОНА (БК)

Исследования, посвященные болезни Крона (БК), хотя их было меньше, давали либо положительные (клинически и эндоскопически подтвержденная ремиссия), либо нейтральные результаты. В единственном исследовании, которое не показало достоверного уменьшения проявлений болезни, больные все же отмечали улучшение качества жизни¹⁴. Для подтверждения клинической эффективности пересадки фекальной микробиоты при болезни Крона необходимы дополнительные исследования.

МНОГО НЕРЕШЕННЫХ ВОПРОСОВ

Безотносительно болезни, некоторые вопросы остаются без ответа, а именно: приживление фекального трансплантата, для чего может потребоваться несколько пересадок; качество переносимой микробиоты, которую нередко получают от доноров, проживающих в странах с высокой распространенностью ВЗК; восстановление функций микробиоты после пересадки (например, выработка защитных короткоцепочечных жирных кислот, таких как бутират) и, конечно же, роль воспаления как причины или следствия дисбиоза¹⁴

Дефензины играют решающую роль во врожденном иммунитете. У людей идентифицировано десять дефензинов: шесть α-дефензинов, которые секретируются в основном клетками Панета, нейтрофилами и отдельными популяциями макрофагов тонкого кишечника, и четыре β-дефензина, которые секретируются эпителиальными клетками5.

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ

Механизмы действия антимикробных пептидов различны8: одни прокалывают бактериальные мембраны и вызывают отток ионов и питательных веществ, утрату структуры или даже лизис бактерий, другие «связываются» с бактериями и ограничивают их прохождение через кишечный эпителий, не убивая их, другими словами, они уменьшают патогенную колонизацию и изменяют состав и плотность бактериальных сообществ в просвете кишечника.

БОЛЕЗНЬ КРОНА И СНИЖЕНИЕ ЧИСЛЕННОСТИ ДЕФЕНЗИНОВ

Когда БК поражает подвздошную кишку, выработка некоторых α-дефензинов уменьшается; как следствие, снижается их анти- бактериальная активность, что способствует проникновению болезнетворных бактерий5. Одно из возможных объяснений – мутация гена NOD2, участвующего в распознавании бактериальной поверхности и запуске выработки дефензинов, а также нарушение функции сигнальных путей, дисрегуляция которых связана с развитием многих раковых заболеваний у человека. Некоторые исследователи полагают, что снижение содержания α-де- фензинов является не причиной, а следствием воспаления4. При БК с поражением ободочной кишки нарушается выработка только β-дефензинов5: секреция β-дефензинов 2-го типа возрастает, а 1-го типа – снижается. Некоторые ученые считают, что винить следует меньшее количество копий гена, расположенных в хромосоме 8 (3 вместо 4) у больных..

Изменение кишечного барьера, наблюдаемое у больных с ВЗК, может объяснять патофизиологию дисбиоза: изменяется не только этот механический рубеж, но и его первая линия иммунной защиты.

Помимо функции всасывания ионов, воды и других питательных веществ, кишечный барьер служит преградой на пути бактерий в просвет кишечника. Однако в острой фазе болезни Крона (БК) его проницаемость усиливается, что способствует транслокации бактерий через слизистый слой и развитию местного воспаления5.

ЗНАЧЕНИЕ КИШЕЧНОГО БАРЬЕРА

Возможные причины: изменение плотности соединения кадгеринов кишечного эпителия (гликопротеинов, играющих ключевую роль во внутриклеточной ад- гезии); вовлечение в патологический процесс некоторых транскрипционных факторов¹¹, связанных с регенерацией эпителия. Также рассматриваются другие механизмы, в том числе слизистый слой кишечника, толщина которого сдерживает патогенные бактерии, но у больных с ВЗК она значительно уменьшается. Это явление можно объяснить изменениями в продуцирующих слизь бокаловидных клетках, повреждение которых вызывает развитие колита в мышиных моделях. У больных с БК это можно объяснить так- же нарушением функции клеток Панета, располагающихся на дне крипт тонкого кишечника, которые, как известно, участвуют в гомеостазе и защитной функции слизистого слоя кишечника, секретируя противомикробные вещества^5,11.

ПЕРВАЯ ЛИНИЯ ЗАЩИТЫ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

В научной литературе также упоминаются некоторые механизмы, связанные с врожденным иммунитетом, а именно с дендритными клетками, макрофагами, врожденными лимфоидными клетками и нейтрофилами. Эти клетки, которые дополняют описанную ранее систему, выступают в качестве первой линии защиты иммунной системы. В кишечнике здоровых людей макрофаги гипореактивны (снижена пролиферация и активность) и вырабатывают противовоспалительные цитокины¹¹. У больных с ВЗК дисбаланс в клеточных популяциях врожденного иммунитета, напротив, может быть связан с несколькими явлениями¹¹: бактериями, проникающими через слизистый слой, который становится проницаемым из-за снижения активности макрофагов и привлечения дефектных нейтрофилов; воспалением в связи с продуцированием большого количества провоспалительных цитокинов (ФНО-α и IL-6) специфическими макрофагами и привлечением воспа- лительных Т-клеток за счет скопления дендритных клеток, вызывающих адаптивный иммунный ответ.