A terapia imunológica com inibidores de checkpoint (TIIC) é uma forma de imunoterapia que constitui uma nova opção terapêutica contra alguns tipos de tumores, tais como o melanoma e o cancro do pulmão de não pequenas células (CPNPC). Apesar da sua eficácia, apenas um número restrito de doentes pode beneficiar dela. É por isso importante antecipar de forma mais eficaz a resposta ao tratamento e melhorar as guidelines de prescrições de rotina. Com essa finalidade, uma equipa de investigadores indagou se a duração da administração de antibióticos de largo espetro (ABL) maioritariamente usados para tratar infeções respiratórias - antes ou de forma concomitante com a TIIC – pode ter um impacto na eficácia do tratamento, devido à sua modulação da microbiota intestinal.

A sobrevivência dos doentes desceu dos 26 para os 2 meses

Este estudo de cohort prospetivo, conduzido em dois hospitais universitários, incluiu 196 doentes (137 homens e 59 mulheres, idade média: 68 anos) com cancro (119 com CPNPC, 38 com melanoma e 39 com outros tipos de cancro) que receberam TIIC durante mais de três anos. Os resultados indicam que a terapêutica com antibióticos administrada nos 30 dias antes da TIIC (pAB, isto é, antibióticos prévios) fez decrescer claramente a sobrevivência global dos doentes, independentemente do tipo de cancro (2 meses para doentes que receberam pABL vs. 26 meses para aqueles que não fizeram nenhum tratamento prévio com antibióticos). A percentagem de tumores refratários à terapêutica também foi consideravelmente mais alta em doentes que fizeram pABL (81% vs. 44%). Em conclusão, a altura da administração de antibióticos é crucial: embora não tenha um impacto negativo quando feita de forma concomitante com a TIIC, piora o prognóstico quando administrada previamente.

Compreender o papel da microbiota intestinal

Os autores sabem que os seus resultados são limitados pelo tamanho reduzido da cohort utilizada e pela falta da análise de correlação entre a terapêutica antibiótica e a composição da microbiota dos doentes. No entanto, estão alinhados com os resultados de estudos anteriores, que indicam que a disbiose intestinal está associada a uma fraca resposta à TIIC no cancro. Uma explicação possível é a de que a utilização de antibióticos pode levar a perturbações duradouras no ecossistema intestinal, o que pode prejudicar a eficácia das células T no combate ao cancro. No entanto, esta hipótese é pouco precisa e devem ser desenvolvidos estudos mecanicistas assim que possível para compreender como as alterações da microbiota intestinal induzidas pelo uso prévio de antibióticos impactam negativamente a eficácia da TIIC.

Como o impacto da microbiota intestinal na nossa saúde está cada vez mais documentado, estão a ser desenvolvidas estratégias capazes de modificar a microbiota de forma favorável, nomeadamente através da dieta. Alguns investigadores focaram-se então em alimentos específicos, destinados a atuar sobre a microbiota ou ADM (alimentos direcionados à microbiota); neste caso, em polissacarídeos (fibras das plantas).

Analisaram-se 34

Um modelo murino conduziu a um melhor entendimento de como as nossas bactérias intestinais humanas interagem com os polissacarídeos da dieta, tal como umas com as outras: ratinhos germ-free colonizados por estirpes bacterianas intestinais benéficas (Bacteroides spp. de um adulto macho magro, o que o distinguia do seu gémeo obeso) foram alimentados com combinações diferentes de 34 fibras alimentares, em adição a uma dieta pobre em fibras (representativa da típica dieta americana). Através da combinação de várias tecnologias de ponta, os investigadores identificaram os compostos bioativos das fibras que promoviam o desenvolvimento de espécies Bacteroides. Vinte e um dos 34 polissacarídeos testados melhoraram significativamente o crescimento de algumas espécies, tais como a pectina dos citrinos e a fibra da ervilha com Bacteroides thetaiotaomicron. Estes resultados podem eventualmente levar-nos a aumentar o teor destes compostos ativos na nossa dieta.

Competição inter espécies

Para compreender os mecanismos envolvidos e identificar as fibras que são ingeridas ou não, foram feitas experiências adicionais usando biossensores i.e., esferas magnéticas revestidas com polissacarídeos e facilmente removíveis das fezes. Confirmaram que 2 espécies bacterianas diferentes (por exemplo Bacteroides cellulosilyticus e Bacteroides vulgatus) são capazes de degradar os mesmos polissacarídeos, desde que tenham os genes necessários. Como resultado, concluíram que estirpes diferentes competem por recursos nutricionais.

Rumo à medicina nutricional personalizada?

Analisando como os microrganismos do intestino se adaptam ao seu ambiente (contrabalançando a ausência de uma espécie específica ou competindo uns com os outros), os cientistas observaram que algumas bactérias eram mais flexíveis do que outras quanto ao substrato utilizado. É o caso dos Bacteroides ovatus, capazes de se adaptarem à presença de B. cellulosilyticus, seus competidores para arabinoxilanos (componentes maioritários das paredes celulares de cereais e ervilhas), enquanto os B. vulgatus não têm essa capacidade. Identificar que organismos são os mais flexíveis ajuda-nos a compreender como certas estirpes podem coexistir com outros “habitantes” da comunidade intestinal. Com base nestes resultados, a equipa prevê o desenvolvimento de guidelines alimentares personalizadas, baseadas em dados microbiológicos e fisiológicos do hospedeiro, obtidos através de biossensores.

Como podemos lutar contra a transmissão de patógenos altamente resistentes a antibióticos, como o Enterococcus faecium resistente à vancomicina (ERV), nos estabelecimentos de saúde? Surgiu uma abordagem promissora, baseada no reforço da resistência intestinal à colonização através da administração de bactérias intestinais protetoras. Em ratinhos, o transplante bacteriano parece restabelecer a resistência à colonização e reduzir a densidade intestinal de ERV. Isto foi conseguido através da uma combinação denominada “CBBPSCSK” de 4 estirpes bacterianas, incluindo Blautia producta (BPSCSK; em que SCSK designa a estirpe Blautia). Contudo, o mecanismo subjacente envolvido ainda teria de ser desvendado. Isso foi parcialmente conseguido em trabalhos de cientistas americanos, publicados recentemente na Nature.

Um lantibiótico simular ao corante E234

Tendo em conta resultados experimentais, o BPSCSK pode ajudar a reduzir o crescimento de ERV pela secreção de um lantibiótico semelhante à nisina, produzido pelo Lactococcus lactis e amplamente usado na indústria alimentar como conservante (E234). Semelhante, mas… muito mais eficaz e seletivo.

Mais eficaz e seletivo in vivo

Embora o crescimento do ERV seja inibido tanto pelo BPSCSK como pelo L. lactis in vitro, in vivo é muito diferente: apenas o BPSCSK é detetado no cólon (onde representa cerca de 25% das bactérias presentes, 5 dias após a administração de CBBPSCSK); reduz a quantidade de ERV e inibe patógenos Gram+ enquanto preserva outras bactérias intestinais comensais. Pelo contrário, o L. lactis não é capaz de colonizar o trato gastrointestinal e tem um espetro de ação mais alargado, à custa de algumas bactérias benéficas.

Um potencial agente probiótico

Os resultados também enfatizam que os genes que codificam a síntese de lantibióticos estão presentes naturalmente nos microbiomas humanos de indivíduos saudáveis; e que as espécies produtoras de lantibióticos inibem o ERV. Adicionalmente, em 22 doentes com risco elevado de infeção por ERV (já que iriam fazer um transplante de células hematopoiéticas), uma maior abundância de genes codificadores de lantibióticos foi associada a uma menor quantidade de E. faecium. Do mesmo modo, em ratinhos germ-free transplantados com preparações fecais destes doentes, correlacionou-se a resistência à colonização por ERV com a abundância de genes lantibióticos. Isto suporta a ideia de que as bactérias intestinais produtoras de lantibióticos reduzem a colonização por ERV e são potenciais agentes probióticos que podem restabelecer a resistência contra este patógeno.

^{*péptido bacteriano de baixo peso molecular com atividade antimicrobiana, produzido por um grande número de bactérias Gram-positivas.}

A infeção por Clostridioides difficile (sidenote: Clostridioides difficile anteriormente Clostridium difficile )  (CDI) afeta cerca de 450000 pessoas e causa 30000 mortes por ano nos Estados Unidos. É responsável por uma proporção substancial das mortes atribuídas a bactérias resistentes a antibióticos. A ICD surge após a ingestão e adesão de esporos, que depois germinam e se tornam na forma vegetativa da bactéria que coloniza e toxinas responsáveis por um espetro alargado de sintomas, desde a diarreia a colite pseudomembranosa que pode pôr a vida em risco. No entanto, um portador pode ser completamente assintomático e a CDI apenas mostrar o seu potencial patogénico após a toma de antibióticos.

Estabelecendo uma lista de metabolitos

O C. difficile é considerado um colonizador oportunista que pode ser erradicado por uma microbiota intestinal saudável. Acredita-se que várias funções metabólicas contribuam para a sua erradicação. Por forma a compreender melhor a ligação entre os metabolitos intestinais e a ICD em humanos, uma equipa de investigadores estudou perfis metabolómicos fecais de 186 doentes hospitalizados com sintomas de diarreia: 62 doentes com CDI (cultura toxigénica positiva e imunoensaio enzimático positivo), 62 doentes com cultura toxigénica positiva, mas imunoensaio enzimático negativo e 62 controlos combinados não colonizados (cultura toxigénica negativa e imunoensaio enzimático negativo). Os metabolitos fecais foram caracterizados por cromatografia gasosa.

Duas assinaturas metabólicas

Entre os 2463 metabolitos detetados nas fezes, 43 podem ser usados para diferenciar doentes com ICD de indivíduos controlo não colonizados. Muitos deles derivam da via de fermentação Stickland (sidenote: via de fermentação Stickland reação redox acoplada de dois aminoácidos, um com o papel de aceitador de hidrogénio e o outro de dador. Ocorre em muitas espécies Clostridium. de Vladar HP. Amino acid fermentation at the origin of the genetic code. Biol Direct. 2012 Feb 10;7:6. ) , para a qual as bactérias, como o C. difficile, usam aminoácidos como substratos. A associação mais marcada que foi encontrada ocorreu num ácido gordo de cadeira curta, resultante da fermentação da leucina, encontrado em quantidades significativamente maiores em doentes com ICD. A equipa também identificou alguns ácidos biliares secundários significativamente menos abundantes em doentes com CDI e derivados da desidroxilação feita pelas bactérias aos ácidos biliares primários, sintetizados e conjugados pelo hospedeiro. Permanece por averiguar se estes ácidos biliares desidroxilados são apenas marcadores de doentes CDI-negativos ou se a sua formação os protege de CDI pela inibição da germinação dos esporos, por exemplo.

Rumo a um diagnóstico mais preciso?

Eventualmente, estes resultados poderão conduzir à definição de um perfil metabólico específico da CDI e para aperfeiçoar o diagnóstico dos doentes, reduzindo os falsos positivos relativos à deteção de esporos inativos por cultura toxigénica e os falsos negativos causados pela fraca sensibilidade do imuno ensaio enzimático.
 

Como é que a microbiota intestinal modula a função imunitária? Esta questão continua sem resposta pela ciência, embora um subconjunto de células T possa estar envolvido, nomeadamente as células MAIT (células T invariantes associadas à mucosa) que participam na homeostase da mucosa intestinal. As células MAIT são células T não convencionais que têm uma função inata, estão localizadas principalmente na mucosa intestinal: incluem um recetor de reconhecimento de padrões invariáveis para metabolitos bacterianos.

Mecanismo proposto

Num artigo publicado na Sciences, uma equipa francesa resumiu os seus vários trabalhos que tendem a mostrar que, em ratinhos, as bactérias intestinais reagem ao desenvolvimento de células MAIT no timo, onde as células T atingem a maturação. O mecanismo proposto, baseado em experiências in vitro e in vivo, é o seguinte: as bactérias intestinais secretam um metabolito da via biossintética da vitamina B2, chamado 5-OP RU. O 5-OP RU atravessa rapidamente a mucosa intestinal e viaja até ao timo onde é reconhecido pelos recetores das células MAIT imaturas. Este reconhecimento pode induzir a multiplicação e a maturação dos precursores das células MAIT. As células MAIT maduras abandonam então o timo e alcançam as mucosas, especialmente a mucosa intestinal, onde podem reforçar a barreira epitelial, restringir o desenvolvimento de populações bacterianas e participar na defesa contra patógenos. De registar que o 5-OP-RU pode não ser o único metabolito bacteriano envolvido: os investigadores suspeitam que outros mediadores induzidos pela microbiota intestinal também tenham um papel na multiplicação e no controlo das células MAIT.

A microbiota: uma parte integrante do próprio sistema imunitário?

Ao propor um mecanismo que explique como a microbiota intestinal pode influenciar remotamente os órgãos do hospedeiro, esta publicação também participa na descodificação do diálogo complexo que emerge entre a microbiota e o sistema imunitário, especialmente entre a microbiota intestinal e o timo, visto como o sítio onde se faz a distinção entre o que é do próprio (através da supressão de linfócitos capazes de reconhecer o próprio, evitando assim doenças auto-imunes) e o que é externo (seleção positiva dos linfócitos que reconhecem compostos externos). No entanto, de acordo com o mecanismo proposto, a maturação das células MAIT dentro do timo tem a característica distintiva de ser baseada em metabolitos da microbiota. Isto sugere que a microbiota intestinal pode ser uma parte integrante do sistema imunitário.

O adenocarcinoma ductal do pâncreas (ADP) é um cancro temido. Já que é, por norma, detetado tardiamente, o seu prognóstico é sombrio, com uma taxa de sobrevivência global de 9% no espaço de 5 anos. A microbiota tumoral parece ter um papel na taxa de sobrevivência, de acordo com numerosos resultados publicados na Cell por 31 investigadores, na sua maioria americanos.

Mais diversidade = Sobrevivência prolongada

Para compreender o impacto da microbiota tumoral e do sistema imunitário na taxa de sobrevivência prolongada, estes investigadores analisaram a composição da microbiota de tumores ressecados de 68 doentes com ADP divididos em dois grupos: 36 doentes que sobreviveram mais de 5 anos (média: 10,1 anos) e 32 doentes que morreram menos de 5 anos após o procedimento (média: 1,6 anos). Os seus resultados avançaram que há uma maior diversidade de espécies bacterianas presentes na microbiota tumoral de doentes que sobreviveram mais de 5 anos. Estes resultados foram confirmados por investigadores numa segunda cohort.

Modulação imunitária

Além disso, os autores sublinharam que cada um dos grupos de doentes tinha uma assinatura específica na microbiota intratumoral: presença e abundância de 3 géneros de bactérias (Pseudoxanthomonas, Streptomyces, Saccharopolyspora) e de Bacillus clausii, capazes de prever a sobrevivência em 97,51 a 99,17% dos casos (de acordo com a cohort). Análises imuno-histológicas adicionais sugeriram que a composição da microbiota do tumor pode ter um impacto na progressão do cancro pela modulação da resposta imunitária antitumoral através do recrutamento e ativação das células T CD8.

Desde os intestinos até ao tumor

Em paralelo, a análise de fezes, de tecidos ressecados do tumor e de outros tecidos adjacentes não cancerígenos de três doentes demonstrou que a microbiota intestinal representa cerca de 25% da microbiota do tumor, e que está ausente nos tecidos adjacentes: a microbiota do tumor pode então ser colonizada pela microbiota intestinal. Por fim, foram feitos transplantes de microbiota fecal (TMF) de três tipos de doentes (sobrevivente de longo prazo, curto prazo ou controlo) em ratinhos. Estes trabalhos confirmam a capacidade da microbiota intestinal em colonizar tumores pancreáticos. Também sugerem a sua capacidade de modificar a composição bacteriana do tumor e, por sua vez, de modular a função imunitária, afetando assim a progressão do cancro e a sobrevivência do doente. Além da possibilidade de formular um prognóstico tendo por base a microbiota tumoral, os resultados dos TMF dão-nos esperança de que um dia seremos capazes de manipular esta microbiota para melhorar a esperança de vida de doentes com ADP, para os quais estão disponíveis muito poucas opções terapêuticas de momento.

Embora 50 a 75 % dos doentes com doença de Crohn exijam pelo menos uma ressecção intestinal durante a vida, a recorrência é observada em cerca de 50 % dos casos, nos primeiros 5 anos após a operação. A endoscopia é o método padrão-ouro utilizado para diagnosticar recidivas. No entanto, este procedimento só pode ser realizado alguns meses após a operação, atrasando assim uma intervenção terapêutica precoce potencialmente necessária. A identificação de fatores preditivos precoces de recorrência é, portanto, de grande interesse.

Disbiose persistente

De acordo com um estudo multicêntrico, publicado em Gut e liderado pela equipa do Pr.Harry Sokol, a microbiota presente na mucosa intestinal pode ser um desses fatores. Para chegar a esta conclusão, os investigadores analisaram a composição da microbiota extraída durante a cirurgia de ressecção intestinal e, posteriormente, durante a endoscopia de acompanhamento, em 201 doentes. Resultado? A ressecção intestinal provocou uma mudança significativa na microbiota em todos os doentes e uma melhoria na disbiose inicial, mas os seus efeitos foram menos pronunciados naqueles que recidivam. Neste último caso, e considerando os dois procedimentos, houve uma diminuição da diversidade alfa, um aumento mais significativo de várias espécies da classe Alphaproteobacteria e um aumento menos pronunciado em algumas espécies do filo Firmicutes e das famílias Lachnospiraceae e Ruminococcaceae, que se acredita serem marcadores da saúde intestinal.

Utilizar a microbiota para prever a recorrência

Em estudos de modelação (alguns modelos têm em consideração os fatores que influenciam o risco de recorrência: a ressecção anterior, o tabagismo, o sexo masculino são fatores agravantes, enquanto que o uso de anti-TNF* é um fator protetor), os investigadores foram mais longe, identificando vários táxons aumentados durante a ressecção, e que podem ser marcadores de recorrência significativos, especialmente de bactérias da classe Gammaproteobacteria, grupo Ruminococcus gnavus e género Corynebacterium. Apesar de algumas limitações, este estudo sugere que a composição da microbiota no momento da ressecção intestinal pode prever a recorrência e orientar a abordagem terapêutica pós-operatória. No entanto, existem obstáculos à implementação desta abordagem, especialmente o uso frequente de antibióticos no pré-operatório, que alteram a microbiota e comprometem a sua utilização como ferramenta preditiva.

^{*anti-TNF (Fator de Necrose Tumoral), substâncias utilizadas para controlar a inflamação.}

As formações tumorais no cancro colorretal (CCR) fazem parte de um processo longo, o que explica que os sinais clínicos só apareçam num estado avançado da doença, embora sejam curáveis quando tratados precocemente. Existem fortes indícios de que a microbiota intestinal esteja envolvida neste processo, com base em dados genómicos e metabolómicos*. Assim, é importante perceber melhor o seu papel, de uma perspetiva etiológica e diagnóstica. Por este motivo, uma equipa japonesa realizou análises metagenómicas (n = 616) e metabolómicas (n = 406) em amostras fecais de doentes, em diferentes estadios de neoplasia colorretal, que foram submetidos a uma colonoscopia. Os doentes foram divididos em nove grupos: do grupo controlo ao grupo com CCR em estadio IV, passando pelos estadios iniciais, como múltiplos pólipos adenomatosos e carcinoma intramucoso (estadio 0).

Alterações na microbiota ocorreram desde os estadios iniciais

Graças à técnica avançada de sequenciamento utilizada (shotgun), os resultados revelaram alterações na microbiota e no metaboloma, não apenas em doentes com lesões avançadas, mas também em estadios iniciais. Foram observadas duas mudanças significativas na composição da microbiota intestinal, durante o desenvolvimento do CCR: por um lado, um aumento progressivo na quantidade relativa de algumas espécies (como Fusobacterium nucleatum spp., Solobacterium moorei...), qualquer que seja o estadio da doença e, por outro lado, coexistência e aumento de outras espécies (como Actinomyces odontolyticus) apenas em doentes em estadio inicial. Além disso, o aumento da proliferação de outras espécies pode caracterizar a progressão do CCR, como Parvimonas micra do estadio I e Bilophila worthsworthia no estadio III / IV.

Confirmado o papel dos ácidos biliares fecais

Também foram observadas diferenças significativas no nível do metaboloma entre os grupos que poderiam ser usados para distinguir entre doentes saudáveis e aqueles com alto risco de CCR. Em doentes com carcinoma intramucoso, foram encontrados níveis significativamente mais altos de aminoácidos de cadeia ramificada (isoleucina, leucina e valina), fenilalanina, tirosina e glicina. Os ácidos biliares, incluindo o ácido desoxicólico, foram significativamente superiores em todos os doentes em estadio inicial da doença, confirmando a correlação positiva já reportada entre a concentração fecal de ácidos biliares desoxicólicos secundários e o aumento do risco de CCR. Todos estes resultados, obtidos numa grande coorte, mostram que alterações ocorrem na microbiota intestinal assim que surgem sinais de alerta de cancro colorretal, provocando alterações nas concentrações fecais de alguns metabólitos.

^{* Metabolómica é o estudo de metabolitos derivados do corpo ou do meio ambiente e ocorre a jusante da genómica (estudo de todos os genes), entre outros.}

O impacto da microbiota intestinal no metabolismo de alguns fármacos já foi comunicado: pode levar à ativação, à desativação ou ao aumento da toxicidade de alguns compostos*. No entanto, o âmbito e os mecanismos deste impacto continuam por estudar. Uma equipa americana abriu o caminho estudando a disposição de 271 medicamentos administrados oralmente - exceto antibióticos - sob o efeito de 76 espécies ou estirpes, principalmente a partir da microbiota intestinal humana.

Bactérias seletivas

Os ensaios primários foram realizados in vitro, através da incubação de drogas e de bactérias durante 12 horas. Dois terços dos medicamentos foram metabolizados a mais de 20 % e por, pelo menos, uma estirpe bacteriana (cada estirpe metaboliza entre 11 e 95 medicamentos). Omeprazol, sulfasalazina, risperidona, ou mesmo lovastatina, estavam entre os fármacos mais visados, confirmando assim resultados anteriores. Além disso, alguns componentes químicos parecem ser os alvos preferidos deste metabolismo bacteriano: por exemplo, os grupos éster ou amida de compostos terapêuticos são o alvo preferido dos Bacteroidetes. No caso específico da dexametasona (um glucocorticosteróide), tentar associar uma espécie bacteriana ao fármaco não foi muito relevante: é necessário identificar os genes diretamente associados à conversão enzimática. De acordo com os autores, a experiência sugere que seria provavelmente o caso de outros glucocorticosteróides (prednisolona, prednisona).

Biotransformações combinadas

A etapa seguinte foi realizada in vivo e consistiu na identificação dos marcadores genéticos das biotransformações bacterianas observadas. Esta abordagem foi inicialmente validada com a bactéria Bacteroides thetaiotaomicron. Foram identificadas 16 outras enzimas derivadas desta bactéria, metabolizando 18 medicamentos em 41 metabolitos. O alargamento deste método às 76 bactérias selecionadas neste estudo demonstrou que a transformação de um medicamento poderia exigir o efeito combinado de enzimas de várias espécies; por exemplo, o tinidazol é metabolizado por três espécies diferentes. No total, a equipa identificou 30 enzimas derivadas da microbiota intestinal que, em conjunto, transformam 20 fármacos em 59 metabolitos diferentes. Isto confirma que a farmacocinética está relacionada com as bactérias intestinais. Mais um passo no sentido de uma abordagem terapêutica adaptada, capaz de antecipar a resposta de um indivíduo a um determinado tratamento com base no seu perfil microbiótico.

*entre outros, ativação da sulfassalazina, desativação da digoxina e aumento da toxicidade do irinotecano

A artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune crónica que afeta as articulações e se caracteriza por uma inflamação da membrana sinovial que atinge os ossos e as cartilagens circundantes. Desde há alguns anos, a microbiota intestinal tem sido o foco de crescente interesse da comunidade científica, que acredita estar envolvida na AR.

Disbiose observada logo na fase inicial

Enquanto os trabalhos anteriores já tinham relatado disbioses em doentes numa fase avançada da doença, uma equipa coreana concentrou-se nas fases iniciais, e exclusivamente nas mulheres, que são mais afetadas pela AR. As 29 doentes do sexo feminino incluídas no estudo estavam numa fase pré-clínica (PC, n = 17), ou com AR clinicamente visível na fase inicial (FI, n = 12), e eram DMARD-naive (DMARD = medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença). O ADN bacteriano de amostras fecais extraídas de doentes foi comparado com o de 25 mulheres controlo saudáveis. Primeira conclusão: a microbiota dos doentes com AR caracterizou-se por uma menor diversidade bacteriana (sem qualquer diferença entre pacientes PC e FI). Além disso, foram observadas diferenças nas atuais espécies bacterianas: por exemplo, as bactérias do Bacteroidetes phylum estavam sobre-representadas nos doentes com AR, enquanto as do Actinobacteria phylum estavam sub-representadas, especialmente as do género Collinsella.

Alterações das funções genéticas

Estas diferenças na composição refletiram-se em diferenças genéticas: os genes envolvidos na síntese da ubiquinona (coenzima Q10) e da menaquinona (vitamina K2) foram mais abundantes nos controlos, enquanto os genes envolvidos no transporte e na absorção do ferro foram mais abundantes nos doentes com AR. Esta característica, que promove a absorção do ferro pelas bactérias da microbiota, poderia explicar a anemia frequentemente observada nas pessoas com AR. Finalmente, os genes que codificam a síntese de lipopolissacarídeos - moléculas encontradas na superfície de bactérias gram-negativas que atravessam a barreira intestinal e promovem a inflamação sistémica - estavam especialmente representados em doentes do sexo feminino com AR clinicamente óbvia. Este é um resultado espantoso no que diz respeito à natureza inflamatória da AR. Estudos maiores baseados em estudos complementares de sequenciação poderão especificar o papel da microbiota intestinal na AR e determinar se a disbiose é uma causa ou uma consequência da doença.