¿A qué dificultades diagnósticas se enfrentan los profesionales sanitarios?

A modo de recordatorio, los criterios de Roma IV hacen referencia a siete grandes tipos de síntomas en el lactante: regurgitación, vómitos cíclicos, mericismo, diarrea funcional, estreñimiento funcional, disquecia y cólico —el TFI más frecuente entre 1 y 4 meses de edad—. Mientras que todos los profesionales sanitarios están conscientes de los efectos de los TFI en el bienestar de los niños y el de sus padres, los médicos de cabecera no conocen tan bien la clasificación Roma IV. Resumir, aclarar y difundir los criterios de la Fundación Roma facilitaría la aplicación de las herramientas diagnósticas existentes, en especial en el tratamiento (médico o médico-psicológico) del bebé. Sin embargo, pasados los dos años de edad, los TFI infantiles se parecen a los de los adultos y, en general, los médicos los entienden mejor.

¿Ha cambiado la situación desde que se tiene en cuenta la microbiota digestiva?

Eso creo. A modo de ejemplo, la definición del cólico del lactante se ha extendido: actualmente las hipótesis etiológicas se basan también en la composición de la microbiota intestinal y más exclusivamente en los datos clínicos clásicos. Pero el tratamiento de los TFI sigue siendo complejo en niños de corta edad: cuando padecen TFI, presentan con más frecuencia una combinación de trastornos en lugar de uno solo, tal y como se ha demostró en un estudio reciente realizado en una cohorte de 2700 lactantes³⁰. La diversidad de trastornos explica el sufrimiento de algunos padres y acentúa las dificultades diagnósticas. Para los médicos es primordial remitirse de forma sistemática a los criterios de Roma IV.

¿Cuáles son las líneas terapéuticas preferentes?

Al margen del tratamiento del dolor, la regulación de las disbiosis gracias a la aportación de probióticos constituye una pista terapéutica prometedora. Los investigadores suecos son los primeros que han trabajado en la adición de cepas concretas de Lactobacillus (L. reuteri) y numerosos estudios y metanálisis tienden a confirmar la eficacia de estos lactobacilos. Según un estudio clínico reciente, la combinación de dos cepas de Bifidobacterium breve puede ofrecer una interés utilidad potencial y disminuir la duración del llanto en los lactantes con cólicos alimentados con leche de fórmula. Otro concepto novedoso: fórmulas con adición de prebióticos bifidógenos (fructooligosacáridos y galactooligosacáridos) que también parecen reducir la duración del llanto.

EFECTO EN EL SII

La definición de un probiótico, a saber, “un microorganismo vivo que, administrado en cantidad suficiente, ejerce un efecto beneficioso en la salud del huésped²⁰”, alude concretamente a tres grandes familias empleadas en el sector sanitario y en la industria agroalimentaria en productos de acceso público: Lactobacillus, Bifidobacterium y levaduras. El efecto de los probióticos en los síntomas de los TFI ha sido objeto de un reducido número de publicaciones²¹ y resulta difícil identificar las bacterias comensales de interés particular en los TFI. Sin embargo, se ha observado una repercusión positiva en el SII; los resultados en animales sugieren además que la eficacia de los probióticos depende de mecanismos de acción relacionados con la motilidad y la hipersensibilidad visceral, la inflamación y la actividad inmune local, la integridad de la barrera intestinal, la composición de la microbiota y el eje intestino-cerebro.

A CADA SÍNTOMA SU(S) PROBIÓTICO(S)

Sigue existiendo controversia en relación con el ritmo, la urgencia, los borborigmos y la sensación de evacuación incompleta: la ineficacia de los probióticos para algunos estudios, eficacia parcial para otros (ninguna acción sobre el ritmo). Sin embargo, en el cólico del lactante, la utilización de probióticos a base de bifidobacterias podría ayudar a restaurar el equilibrio de la microbiota digestiva y actuar de forma beneficiosa en las defensas inmunitarias. Algunos estudios^{22, 23} han demostrado que los suplementos de Lactobacillus reuteri podrían reducir los cólicos. Otros microorganismos como Bifidobacterium breve, especie dominante en niños alimentados con leche materna, serían otras posibles vías²⁴. En niños con SII, L. rhamnosus y L. reuteri parecen reducir la frecuencia y la severidad de los dolores abdominales^{25, 26}. En adultos, un metanálisis²⁷ confirma, sin indicar alguna cepa en particular, la eficacia de los probióticos en los síntomas relacionados con el SII (más para los SII-D que para los SII-E). Para reducir el dolor abdominal, las flatulencias y normalizar el tránsito, la World Gastroenterology Organisation²⁸ recomienda el uso de B. infantis. En cuanto al estreñimiento funcional, este mejoraría gracias a una combinación de alcachofa y L paracasei ²⁹. Este hallazgo abre la puerta a investigaciones detalladas sobre el aporte de los simbióticos (combinación de prebióticos y probióticos).

TRATAMIENTO DEL SII

La dieta sin FODMAP (Fermentescibles Oligosaccharides Disaccharides Monosaccharides And Polyols) parece ser una respuesta terapéutica apropiada para el SII. En efecto, los alimentos implicados inducen alteraciones intestinales debidas a su fermentación bacteriana a través de la producción de gases y ácidos grasos de cadena corta. Limitar la ingesta genera beneficios confirmados por la literatura científica, pero estos deben sopesarse con los daños potenciales para confirmar la utilidad de este tipo de dieta como opción terapéutica de primera línea. En efecto, la ausencia de FODMAP puede provocar trastornos del comportamiento alimentario, carencias o alteraciones biológicas, directamente o como resultado de una disbiosis intestinal. Del mismo modo, los expertos señalan que no conviene utilizarlos como prueba diagnóstica del SII en lugar de los criterios sintomáticos reconocidos (los de Roma IV), y recuerdan igualmente la importancia de la reintroducción progresiva de los alimentos abandonados, tras comprobar la tolerancia del organismo.

EFICACIA TERAPÉUTICA Y PERFIL BACTERIANO

Por lo tanto, la dieta sin FODMAP podría adaptarse a determinados tipos de trastornos o personas, mientras que a otros no. Esta es la vía de investigación que siguió un equipo noruego que comparó la composición de la microbiota intestinal en pacientes con SII con la respuesta al tratamiento. En este estudio se consideró un paciente como respondedor si mostraba, al menos, un 50 % de disminución de los síntomas a las 4 semanas según la puntuación IBS-SSS. De 61 sujetos, 32 (29 mujeres y 3 hombres) fueron respondedores y 29 (25 mujeres y 4 hombres) no respondedores. El análisis de 54 marcadores bacterianos mediante un ensayo específico reveló diferencias significativas entre ambos grupos en 10 de esos marcadores. A partir de los datos recopilados, se creó un índice de respuesta (RI) de 0 a 10 basado en las medianas de los valores medios de los 10 marcadores bacterianos de los pacientes respondedores. Resultado: los sujetos con un RI superior a 3 presentan una probabilidad cinco veces mayor de responder al tratamiento: una posible pista terapéutica innovadora para los TFI.

UNA TERAPIA ALTERNATIVA ENTRE OTRAS

Estas objeciones obligan a interesarse en otras alternativas no farmacológicas para los TFI (hipnoterapia, dieta sin gluten, etc.). Según la literatura científica, los profesionales sanitarios tienden a mostrar un menor interés por los consejos dietéticos clásicos: lista de productos que deben evitarse (alimentos grasos o picantes, café, alcohol, cebollas...) y comportamientos alimentarios que conviene adoptar (comidas regulares, cantidades razonables, masticar bien...). Por el contrario, la hipnoterapia puede ofrecer las mismas ventajas fisiológicas que la dieta baja en FODMAP y un mejor impacto psicológico en pacientes con SII. Respecto a la dieta sin gluten, no existe ningún estudio comparativo con la dieta baja en FODMAP, pero la comparación de trabajos similares deja entrever resultados parecidos.

La eficacia del trasplante fecal para tratar la disbiosis ya no deja lugar a dudas, pero sus efectos en los TFI son, en cambio, discutibles.

EFICACIA REAL CONTRA LA DISBIOSIS

Un estudio danés de 2016 demostró la eficacia del trasplante fecal en la disbiosis de pacientes con SII y puso de manifiesto una mejora significativa de la diversidad de su microbiota digestiva. La recolección de muestras fecales en cada visita (inclusión en el estudio, 1, 3 y 6 meses) permitió caracterizar las poblaciones bacterianas por secuenciación. El análisis a los 3 meses de la microbiota de los pacientes trasplantados reveló la presencia de 11 especies de interés. Dos especies presentaban correlaciones ligeramente negativas con la puntuación de severidad del síndrome del intestino irritable IBSSSS (Irritable Bowel Syndrome Severity Scoring System) (ambas pertenecientes al género Blautia, asociado con una microbiota digestiva sana) y tres moderadamente positivas (dos pertenecientes al género Bacteroides y una a la familia Ruminoccocacae). En la actualidad, el trasplante fecal se ha convertido, por tanto, en una técnica de tratamiento de la disbiosis en pacientes con SII y posiblemente de todos los TFI, si bien se requieren estudios a mayor escala para precisar su eficacia clínica.

RESULTADOS DIVERGENTES

Sin embargo, la pregunta formulada es la siguiente: ¿puede el trasplante fecal corregir los fenómenos patológicos relacionados con la disbiosis? Es difícil dar una respuesta en el caso de los TFI, debido principalmente al escaso número de estudios clínicos aleatorizados. Los pocos ensayos procedentes de la literatura científica se refieren al SII y todavía no permiten sacar conclusiones claras por sus resultados divergentes.

PROS Y CONTRAS

En Noruega en 2015, 83 participantes con edades entre 18 y 75 años participaron en un estudio: tras un lavado intestinal, 2/3 de ellos recibieron un trasplante fecal y 1/3 placebo (sus propias heces) por vía cólica en ambos casos. Se evaluó la reducción de los síntomas a los tres meses mediante la puntuación IBS-SSS. Se observó una diferencia significativa a favor del trasplante: 65 % de mejora frente al 43 % con el placebo, pero esta diferencia no se confirmó a los 12 meses. La “pérdida de eficacia” podría explicarse por una fuerte acción de la microbiota trasplantada después de la administración, pero con dificultades para implantarse de forma duradera en el huésped como consecuencia de factores exógenos y/o endógenos. Un año más tarde, en 2016, otro estudio desmintió el beneficio del trasplante fecal: después del lavado intestinal, 52 pacientes afectados de forma moderada o severa recibieron un trasplante (por vía oral) de donantes sanos (n=26) o un placebo (n=26). A continuación, se evaluó la puntuación ISB-SSS y la calidad de vida. A los 3 meses se observó una mejora significativamente superior tanto de la sintomatología como de la calidad de vida... en el grupo que recibió el placebo. Hipótesis planteadas: el trasplante fecal podría contrarrestar el efecto positivo de la limpieza intestinal; algunos microorganismos patógenos podrían evacuarse en el momento del lavado intestinal y reintroducirse posteriormente debido al trasplante, siendo insuficientes la duración del tratamiento o la cantidad de bacterias fecales reimplantadas.

FIRMA BACTERIANA

Un equipo italiano formuló la hipótesis de que los marcadores bacterianos y biológicos (AGCC) podrían emplearse para distinguir los diferentes subtipos de SII, trastorno que afecta a entre el 7 % y el 21 % de la población general, según el país considerado. La caracterización de muestras fecales de 40 pacientes con SII (5 muestras tomadas con 4 semanas de diferencia) demostró que algunas especies bacterianas permitían discriminar los diferentes subtipos de SII: en concreto, se observó un número predominante de bacterias pertenecientes a las familias Ruminococcaceae y Lachnospiraceae en el subtipo SII-E en comparación con el subtipo SII-D. Las concentraciones fecales de AGCC parecen ser también marcadores eficaces para distinguir los diferentes subtipos: entre otras, las concentraciones fecales de acetato, butirato, propionato y valerato son significativamente mayores en pacientes en los que predomina la diarrea en comparación con pacientes con tendencia al estreñimiento. Por último, para cada subtipo patológico, podría existir una correlación entre las firmas bacterianas identificadas y determinadas concentraciones fecales de AGCC y citoquinas, así como la consistencia de las heces.

ESTREÑIMIENTO CRÓNICO: LA VÍA DE LA SEROTONINA (5-HT)

El estreñimiento crónico en adultos, mencionado con menor frecuencia, afecta del mismo modo a la calidad de vida. Según los estudios, el trastorno afecta a entre el 2 % y el 20 % de la población y con frecuencia viene acompañado de disbiosis intestinal y supone interacciones transmitidas por hormonas. Un equipo internacional se ha interesado en la serotonina, un neurotransmisor fundamental del eje intestino-cerebro que estaría implicado en la motilidad gastrointestinal. La serotonina es producida en un 95 % por las células enterocromafines y su concentración podría ser regulada por la microbiota intestinal via la expresión del transportador de serotonina (SERT). Los trasplantes fecales de sujetos con estreñimiento crónico y de personas sanas a ratones con una microbiota reducida mediante antibioterapia permitieron comprobar esta hipótesis. Los ratones trasplantados presentaron rápidamente una reducción del peristaltismo intestinal, parámetros de defecación anormales, sobreexpresión de SERT en el colon y reducción de la concentración de serotonina. La caracterización de las poblaciones bacterianas en estos ratones mostró una reducción de los géneros Clostridium, Lactobacillus, Desulfovibrio y Methylobacterium y un aumento de los géneros Bacteroides y Akkermansia. Según los investigadores, esta disbiosis acentuada podría producir una regulación positiva de la expresión de SERT y, como consecuencia, una mayor recaptación de serotonina responsable de la disminución de la motilidad intestinal.

FISIOPATOLOGÍA DE LOS DOLORES ABDOMINALES FUNCIONALES¹¹

Los dolores abdominales funcionales son uno de los síntomas más frecuentes en niños, con una prevalencia mundial estimada del 13,5 % en 2014. La mayoría de las causas son funcionales y suponen cambios en las sensaciones viscerales (hiperalgia) y una motilidad gastrointestinal alterada. Las primeras se traducen en incomodidad y dolores, las segundas en diarrea o estreñimiento, náuseas, flatulencia, distensión... La diversidad de los síntomas observados ha llevado a la Fundación Roma a distinguir 4 grandes categorías de dolores abdominales funcionales en niños: el síndrome del intestino irritable, la dispepsia funcional, la migraña abdominal y los dolores abdominales funcionales que no entran en ninguna de las categorías anteriores.

SII: ¿UNA PERCEPCIÓN CULTURAL?

A pesar de ser el TFI más frecuente en niños y representar un auténtico reto para la salud pública a escala mundial, el síndrome del intestino irritable sigue siendo mal conocido. De hecho, la mera percepción del mismo parece variar significativamente según los países y los estudios, puesto que las prevalencias varían del 5,1 % en los Estados Unidos al 22,6 % en Turquía, pasando por un rango del 2,8 % al 25,7 % en algunos países asiáticos. Si bien estas diferencias pueden deberse a particularidades locales, es más probable que se deban a interpretaciones variables de los criterios diagnósticos de Roma IV en función de las culturas, a diferencias de percepción del dolor y a lo que se considera como una verdadera patología y no como una simple modificación del tránsito intestinal.

SII PEDIÁTRICO: TRATAMIENTO INTEGRAL

El SII, caracterizado por una menor diversidad de la microbiota digestiva (principalmente en el contacto con la mucosa), un aumento de ciertas Clostridies y Firmicutes (Veillonella) y una disminución de las bifidobacterias (Tabla 1), representa entre el 40 y el 45 % de los TFI en niños. Para su tratamiento, la educación terapéutica de los padres ocupa un lugar destacado, dado que su ansiedad puede tener repercusiones importantes tanto en la severidad de los síntomas como en la eficacia del tratamiento, ya sea farmacológico o no. Los medicamentos habituales son los mismos que para el SII del adulto: estimulantes de la motilidad intestinal, antiespasmódicos, antiácidos, antihistamínicos, fármacos antirreflujo, etc., cuya eficacia no ha sido estudiada. Entre los tratamientos no farmacológicos, una reseña de la literatura científica sugiere que algunos enfoques psicológicos (imágenes mentales, hipnosis, terapia cognitivo-conductual, práctica del yoga) podrían ayudar a un mayor bienestar del niño. La utilización de probióticos también constituye una opción terapéutica prometedora, habida cuenta de las alteraciones de la microbiota identificadas en pacientes jóvenes con SII.

PREDISPOSICIÓN Y PREVENCIÓN

Existe una multitud de factores de predisposición al SII: sexo biológico, edad, factores psicológicos, traumatismos neonatales, infecciones gastrointestinales, asma y afecciones atópicas, dieta, factores socioeconómicos, familiares y ambientales... Algunos pueden constituir ejes potenciales para la implementación de medidas preventivas que tendrían por objetivo la reducción de la prevalencia de los trastornos en niños y en adultos debilitados durante su infancia, al igual que de los costes sanitarios individuales y a escala de la sociedad. Es responsabilidad de los diferentes sistemas sanitarios priorizar sus orientaciones y sus actuaciones en función de los riesgos, necesidades y posibilidades.

Principal TFI del lactante: el cólico. Este trastorno, cuya fisiopatología es mal conocida, podría tener su origen en la microbiota y requiere de nuevas estrategias terapéuticas, ya que los tratamientos habituales ofrecen una eficacia variable de un bebé a otro.

UNA PATOLOGÍA MAL DEFINIDA

El cólico del lactante, con una prevalencia estimada entre el 5 % y el 28 % según los estudios, es un síndrome benigno caracterizado por crisis de llanto recurrentes, a menudo acompañadas de síntomas corporales: puños cerrados, piernas levantadas y enrojecimiento facial. Estos síntomas se manifiestan normalmente hacia la edad de dos semanas, con un pico de severidad entre las 5 y 8 semanas, y suelen resolverse espontáneamente hacia la edad de 4 meses. Su patogénesis sigue siendo confusa y el diagnóstico actual se basa en los criterios de Roma IV. Las causas orgánicas no representan más que una pequeña parte de la etiología (5 %). Es probable que influyan otros factores tales como la alergia a las proteínas de la leche de vaca, tensiones y ansiedad familiares, etc.

LOS TRATAMIENTOS ACTUALES

La diversidad de las causas hace que el tratamiento sea complejo, lo que incita a diversificar las opciones terapéuticas y conduce a un tratamiento inespecífico. Los principales enfoques actuales son: farmacología (protector gástrico, antiespasmódicos...), alimentación (dietas modificadas, principalmente fórmulas a base de hidrolizado de caseína, lactosuero o leche de soja...), técnicas conductuales (quiropráctica, menor estimulación del bebé...), así como ciertos probióticos.

HIPÓTESIS ETIOLÓGICAS INNOVADORAS EN TORNO A LA MICROBIOTA⁸

Por el contrario, un equipo internacional propone tres hipótesis etiológicas que podrían conducir a nuevas vías terapéuticas: en primer lugar, la inmadurez de la circulación enterohepática y de la acción de los ácidos biliares podría dar lugar a una mala absorción de grasas y otros nutrientes, al igual que efectos secundarios potenciales en la microbiota intestinal. Por otro lado, la disbiosis intestinal provocaría un aumento de la fermentación de nutrientes y una reducción de las concentraciones de ácidos biliares deshidrolizados en el colon. Por último, la inmadurez del sistema nervioso entérico provocaría anomalías de las funciones motoras y sensoriales en el intestino y el colon. La futura caracterización de estos tres mecanismos, los cuales presentan numerosas interacciones potenciales, puede conducir a un diagnóstico más específico y a un tratamiento personalizado basado en biomarcadores específicos.

INTESTINO-CEREBRO: COMUNICACIÓN BIDIRECCIONAL

Los factores psicológicos y psicosociales son importantes en la comprensión de la fisiopatología de los TFI ya que los trastornos psíquicos (ansiedad, depresión, neurosis...) son comorbilidades frecuentes en pacientes con TFI. Sin embargo, es difícil saber si los primeros ocasionan los segundos, o a la inversa. De hecho,los estudios recientes apuntan con frecuencia a una bidireccionalidad y, por lo tanto, a una influencia recíproca. A nivel visceral, los intercambios dependen del sistema nervioso entérico y de las sustancias producidas por las bacterias intestinales (AGCC, metabolitos...). A nivel central, las estructuras implicadas serían las del sistema motor emocional (córtex del cíngulo anterior, hipocampo, hipotálamo...).

PAPEL DEL EJE INTESTINOCEREBRO EN EL SII

Se ha demostrado en modelos animales que la comunicación bidireccional se alteraba en sujetos con SII, si bien no se han esclarecido los mecanismos que permiten el diálogo entre la microbiota y el cerebro. No obstante, se han identificado numerosos elementos que parecen contribuir al mismo: la microbiota envía señales al SNC a través de las células endocrinas intestinales (liberación de serotonina), las células dendríticas y los linfocitos B (liberación de citoquinas), los productos del metabolismo bacteriano (AGCC, GABA, etc.) y la estimulación de las aferencias vagales. Por otro lado, el estrés y las emociones afectan a la composición de la microbiota a través de las hormonas del estrés y el sistema nervioso simpático.

UN CAMBIO DE PERSPECTIVA

Los trastornos funcionales intestinales, percibidos como vergonzosos en numerosas culturas, se consideraron durante mucho tiempo como parte de la vida privada y relacionados con el estrés y las emociones más que como un trastorno orgánico fácilmente identificable. Esta perspectiva cambió positivamente en la década de 1960 gracias al progreso técnico y científico: los trabajos sobre la etiología y la fisiopatología de los TFI sentaron las bases de la comprensión orgánica de los TFI. Las décadas siguientes permitieron desprenderse de una visión “totalmente fisiológica” y profundizar en los procesos psicosociales relacionados antes de establecer finalmente el modelo biopsicosocial moderno de referencia.

ROMA, CUNA DE LA CLASIFICACIÓN

En la cuarta edición de su manual de referencia (Roma IV), la Fundación Roma propone una definición de los TFI diseñada de forma colaborativa por un comité de expertos: se trata de trastornos de la interacción intestino-cerebro, concretamente un “grupo de trastornos clasificados por síntomas gastrointestinales, relacionados con una combinación de lo siguiente: alteración de la motilidad, hipersensibilidad visceral, alteración de la función mucosa e inmunitaria, modificación de la microbiota intestinal y alteración de las funciones del sistema nervioso central (SNC)”. El resultado de esta reflexión permite no solo proponer una clasificación precisa de los TFI, sino también justificar su estudio y su tratamiento.

53 TIPOS DE TFI

El sistema de clasificación Roma IV se basa en criterios sintomáticos agrupados por región anatómica (esofágica, gastroduodenal, intestinal, biliar y anorrectal). Sin embargo, la localización sintomatológica por sí sola no es suficiente, especialmente en el caso del síndrome del intestino irritable (SII en español, IBS en inglés de Irritable Bowel Syndrome), las dispepsias funcionales o el síndrome de dolores abdominales (difíciles de ubicar y sujetos a efectos globales resultantes de la desregulación de las vías de señalización entre los sistemas nervioso central y entérico) mediado por el sistema nervioso central. Sus 33 categorías para adultos y 20 para bebés, niños y adolescentes garantizan un diagnóstico preciso y facilitan el establecimiento de un tratamiento personalizado. A este respecto, la Fundación Roma insiste en la importancia de no limitar las estrategias terapéuticas a la farmacoterapia y preconiza un enfoque biopsicosocial para responder a la variabilidad de los casos y a las expectativas de los pacientes con TFI.

LA MICROBIOTA: UN PROTAGONISTA INTESTINAL DE PRIMERA IMPORTANCIA^3,4

La microbiota intestinal ejerce una influencia compleja en el metabolismo, la nutrición y las funciones inmunitarias del huésped, y su alteración desempeña un papel fundamental en los TFI. La disbiosis se ha estudiado especialmente en el SII y los estudios en animales han demostrado que este desequilibrio estaría implicado en la hipersensibilidad visceral observada (a través de los ácidos biliares endoluminales), así como en los trastornos motores intestinales por la expresión de enzimas implicadas en la síntesis de neuromoduladores (por ejemplo, el ácido gamma-aminobutírico [GABA]) y los productos de fermentación cólica (gases o ácidos grasos de cadena corta AGCC). Por último, la disbiosis puede favorecer la alteración de la barrera intestinal: una mayor permeabilidad intestinal podría facilitar el paso de antígenos bacterianos responsables de una inflamación de bajo grado que conduce a una sensibilización de las aferencias sensitivas del sistema nervioso entérico.

UN ENFOQUE PROMETEDOR

La heterogeneidad de los TFI y los resultados contradictorios relativos a la composición bacteriana en función de los estudios y de las metodologías empleadas todavía impiden utilizar la microbiota y sus metabolitos como marcador válido de diagnóstico, seguimiento de la progresión de la enfermedad o respuesta al tratamiento. Sin embargo, la literatura científica confirma la importancia de la diversidad y composición de la microbiota intestinal en la fisiopatología de los TFI y, por consiguiente, los efectos potenciales de las estrategias relacionadas con la modulación de las poblaciones bacterianas intestinales.

En la literatura científica se han descrito los efectos de la microbiota intestinal en el metabolismo de ciertos fármacos, en particular la activación, la inactivación o el aumento de la toxicidad de determinadas moléculas*. Sin embargo, hasta ahora no se habían estudiado exhaustivamente la magnitud de estos efectos y los mecanismos subyacentes. Un equipo estadounidense decidió abrir el camino investigando el destino de 271 medicamentos administrados por vía oral –excepto antibióticos– y sometidos a los efectos de 76 especies o cepas predominantes de la microbiota intestinal humana.

Bacterias selectivas

Los ensayos iniciales se llevaron a cabo in vitro mediante la incubación de medicamentos y bacterias durante 12 horas. Dos terceras partes de los medicamentos fueron metabolizados en más de un 20%, al menos por una cepa bacteriana, y cada una de estas metabolizó entre 11 y 95 medicamentos. Entre los fármacos metabolizados por las bacterias figuraban el omeprazol, la sulfasalazina, la risperidona y la lovastatina, confirmando así resultados anteriores. Además, el metabolismo bacteriano parece mostrar una preferencia por ciertos compuestos químicos: por ejemplo, los Bacteroidetes ejercen sus efectos en los grupos éster o amida de las moléculas terapéuticas. En el caso de la dexametasona (un glucocorticoide), resulta imposible establecer una relación entre una determinada especie bacteriana y el medicamento, y es necesario identificar los genes directamente implicados en la conversión enzimática. Según los autores, la experiencia sugiere que sucede lo mismo con otros glucocorticoides (prednisolona, prednisona, etc.).

Una combinación de biotransformaciones

La siguiente etapa se llevó a cabo in vivo y consistió en identificar marcadores genéticos de las biotransformaciones bacterianas observadas. Para empezar, el método se validó con la bacteria Bacteroides thetaiotaomicron. Se identificaron otras 16 enzimas derivadas de esta bacteria capaces de transformar 18 medicamentos en 41 metabolitos. Al generalizar este método a las 76 bacterias seleccionadas en el estudio, los investigadores demostraron que la transformación de un fármaco podía requerir los efectos combinados de enzimas de distintas especies, como sucede con el tinidazol, metabolizado por tres especies diferentes. En total, el equipo logró identificar 30 enzimas derivadas de la microbiota intestinal que, conjuntamente, transforman 20 medicamentos en 59 metabolitos distintos. Este hallazgo no solo confirma la relación entre la farmacocinética y las bacterias intestinales sino que representa un adelanto hacia una medicina personalizada, capaz de prever la respuesta de un individuo a un tratamiento dado en función del perfil de su microbiota.

^{*entre otros efectos: activación de la sulfasalazina, inactivación de la digoxina, aumento de la toxicidad del irinotecán}