¿Cómo han podido resistir ciertas especies de ranas a la epidemia de quitridiomicosis, una infección fúngica (causada por un hongo) que ha diezmado la población de anfibios del mundo? ¿Será por la presencia de bacterias en su microbiota cutánea capaces de luchar contra el hongo Batrachochytrium dendrobatidis responsable de la enfermedad?

¿Una vía terapéutica contra la aspergilosis?

Para comprobarlo, un grupo de investigadores aisló varios cientos de cepas bacterianas colonizadoras de la piel de 7 especies de ranas que viven en Panamá, una región del mundo particularmente afectada por esta epidemia. Además quisieron comprobar si la bacteria B. dendrobatidis podría frenar el desarrollo del hongo y, al mismo tiempo, impedir el crecimiento de Aspergillus fumigatus, un hongo causante de más del 80% de los casos de aspergilosis humana. El objetivo de la investigación era buscar alternativas terapéuticas que tuvieran modos de acción diferentes a los que ofrecen los antifúngicos habituales.

¡Salvar el pellejo… gracias a su pellejo!

Pseudomonas cichorii es una bacteria presente en la piel de las ranas que se lleva el primer premio como el antifúngico más potente gracias a la producción de dos compuestos activos, uno de los cuales demostró en pruebas de laboratorio su extraordinaria capacidad para frenar el crecimiento de hongos patógenos (B. dendrobatidis et A. fumigatus). Queda aún por confirmar este descubrimiento en organismos vivos para demostrar que, efectivamente, impide el desarrollo de las enfermedades resultantes. ¡Las ranas panameñas habrían conseguido gracias a su propia piel, escapar de una extinción masiva producida por un hongo asesino! Y las bacterias cutáneas responsables de su supervivencia podrían ser útiles para la fabricación de nuevos medicamentos naturales contra la aspergilosis humana.

La leche materna no es estéril y la flora que alberga contribuye a la estructuración de la microbiota intestinal de los lactantes. Pero ¿son equivalentes todos los tipos de lactancia? Para averiguarlo, un equipo de investigación internacional analizó la composición de la microbiota de la leche materna extraída con un sacaleches o por succión directa del pecho de 393 parturientas.

Efecto de la lactancia con sacaleches

Se emplearon varios métodos estadísticos para contrastar la composición microbiana de 393 muestras de leche materna recolectadas de media a los 3-4 meses de vida de los lactantes, con el tipo de lactancia de cada madre y con una serie de parámetros específicos (IMC, número de partos, tipo de parto…). Especies de Bifidobacterium spp. (bacterias implicadas en el desarrollo del sistema inmunitario infantil) se encontraron en mayor abundancia en la leche por succión directa del pecho. Independientemente de otros factores típicos a tener en cuenta (IMC materno, tipo de parto…), la lactancia indirecta (definida por al menos una toma de leche extraída con sacaleches en las dos semanas anteriores) y especialmente la que se realiza con el sacaleches eléctrico resulta ser un factor de reducción significativa de la riqueza y diversidad de la microbiota de la leche. Por otro lado, se produjo un aumento de varias familias bacterianas como Enterobacteriaceae, Enterococcaceae, Stenotrophomonas y Pseudomonadaceae, algunas de las cuales son especies oportunistas potenciales. Por ello, cabe plantearse la influencia ambiental de la lactancia indirecta.

Otros factores a tener en cuenta

Los resultados apuntan a otros elementos: en caso de la lactancia directa, el propio lactante regurgita y contamina la leche a través de su propia microbiota oral (hipótesis conocida como “inoculación retrógrada”), de distinta manera según el sexo, lo que tiende a corroborar la existencia de una contaminación común madre-hijo. Del mismo modo, otros factores maternos que podrían intervenir son el origen étnico, el IMC (capaz de modular entre otros, la cantidad de ácidos grasos, hormonas u oligosacáridos en la leche), el parto por cesárea (responsable de una reducción de la riqueza bacteriana en la leche), el tabaquismo, la primiparidad o multiparidad, o la existencia de un terreno atópico, sin olvidar la translocación de microorganismos intestinales hacia las glándulas mamarias, conocida como “vía enteromamaria”. Se trata, por tanto, de posibles pistas de investigación para mejorar la composición de la microbiota láctea (y, por tanto, la flora intestinal de los lactantes) y desarrollar estrategias futuras de prevención de enfermedades crónicas desde una edad temprana (alergias, infecciones respiratorias, asma…).

Numerosos trabajos parecen confirmar la existencia de una correlación entre disbiosis (sidenote: Disbiosis La disbiosis no es un fenómeno homogéneo ya que varía en función del estado de salud de cada individuo. Se define generalmente como una alteración de la composición y funcionamiento de la microbiota, provocada por un conjunto de factores ambientales y relacionados con el individuo, que alteran el ecosistema microbiano. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) intestinal y esquizofrenia debido a una serie de factores ya conocidos: riesgo de aparición de la enfermedad de 10 a 20 veces mayor en casos de infección prenatal, frecuentes trastornos digestivos asociados a una disbiosis en enfermos, así como una alteración del sistema neurológico, inmunitario y hormonal, cuyo desarrollo está estrechamente relacionado con la flora digestiva. Esto llevó a un equipo de investigadores chinos a comparar la microbiota de individuos sanos con la de enfermos antes de transferir una flora “esquizofrénica” desequilibrada a ratones desprovistos de microbiota.

Relación entre la microbiota y la enfermedad y su grado de severidad

La microbiota de los pacientes esquizofrénicos no solo era menos rica y diversa, sino que presentaba un predominio de 23 especies (entre las 77 identificadas); por el contrario, las 54 especies restantes se encontraban infrarrepresentadas. Los autores concluyeron que se trataba de una disbiosis típica de la esquizofrenia e identificaron, además, la presencia de un perfil bacteriano específico compuesto por 5 familias, que permite discriminar significativamente los pacientes esquizofrénicos de los individuos sanos y es diferente de los perfiles encontrados en otros trastornos psiquiátricos (depresión, por ejemplo). Además, dos grandes grupos bacterianos parecen mostrar una correlación con la severidad de los síntomas esquizofrénicos.

Trasplante de microbiota e inducción de la enfermedad

Parece posible “transmitir” la esquizofrenia mediante trasplante de la microbiota digestiva a ratones sanos sin microbiota: el perfil bacteriano de los pacientes donantes reaparece en los ratones receptores, los cuales presentan un comportamiento típico de la enfermedad: hiperactividad, disminución de la ansiedad y del cuadro depresivo. Se observaron también variaciones anormales de las concentraciones de algunos neurotransmisores (sustancias químicas que permiten que las neuronas transmitan mensajes), signo de una alteración en la comunicación intestino-cerebro. Los investigadores concluyeron que una disbiosis intestinal podría estar implicada en el desarrollo de la esquizofrenia a través de esta vía de comunicación. Este hallazgo abre la puerta a futuras estrategias diagnóstico-terapéuticas.

Imprevisible y crónica, la enfermedad de Crohn tiene una evolución muy variable de un paciente a otro. Aunque las causas de esta afección inflamatoria son poco conocidas, la microbiota intestinal de los enfermos parece menos equilibrada que la de sujetos sanos. Pero ¿será la disbiosis la causa de la enfermedad o una simple adaptación de la microbiota al proceso inflamatorio?

Estudio observacional de 2 años

Para entenderlo mejor, un equipo de investigadores israelíes y estadounidenses realizó durante dos años un seguimiento de la microbiota de 45 pacientes con la enfermedad en fase de remisión. A lo largo de este estudio prospectivo observacional se analizó la microbiota intestinal, se determinaron las concentraciones de proteína C reactiva (cada 3 meses) y de calprotectina fecal, y se realizaron endoscopias (cada 6 meses). Los resultados se compararon con los de 17 pacientes con la enfermedad en fase inflamatoria y con los de 22 controles, con el objetivo de determinar si ocurrían cambios en la microbiota intestinal justo antes de la fase activa de la enfermedad. Para optimizar el análisis, los investigadores emplearon la tecnología de machine learning que permite automatizar el desarrollo de modelos analíticos basados en los datos recopilados y no en una programación previa.

Inestabilidad de la microbiota y brotes de la enfermedad

Los resultados confirman que los pacientes con la enfermedad de Crohn suelen tener una microbiota menos rica y más desequilibrada (índice de disbiosis más elevado) que los pacientes sanos. Recalcan también que en los 27 pacientes (de un total de 45) que sufrieron un brote inflamatorio durante los dos años siguientes, éste fue precedido por una reducción considerable de la abundancia de ciertas bacterias (familia Christensenellaceae y S24.7) y de un aumento de otras (Gemellaceae) con respecto a aquellos pacientes con la enfermedad en fase de remisión. Además, aquellos pacientes cuya microbiota intestinal resulta más inestable en la fase de reposo de la enfermedad, presentan un riesgo 11 veces mayor de sufrir un nuevo brote. De esta forma, un aumento de la abundancia relativa de los tres taxones citados anteriormente y una inestabilidad general del conjunto de la microbiota intestinal, parecen preceder a los brotes, lo que indica que la flora digestiva podría desempeñar un papel en la patogénesis de los mismos. A pesar de los sesgos de la metodología de machine learning (exceso de variabilidad individual con respecto a los factores clínicos), estos resultados abren el camino hacia el desarrollo de una atención personalizada capaz de predecir e incluso prevenir futuros brotes de esta enfermedad.

La prevención de la diabetes mediante la normalización de la glucemia (concentraciones de azúcar en sangre) se basa principalmente en la adopción de una dieta menos calórica y baja en azúcares. Sin embargo, parece que la glucemia después de comer (glucemia postprandial) no depende únicamente de la composición de los alimentos ingeridos, sino que varía de un individuo a otro en función de parámetros individuales (fisiológicos, genéticos y relacionados con la microbiota intestinal).

Análisis de pacientes diabéticos y de sujetos no diabéticos

Según un estudio israelí realizado en el año 2015 en personas predispuestas a la diabetes (con sobrepeso u obesas), las dietas adaptadas a parámetros individuales (como la flora intestinal) son más eficaces para disminuir la glucemia que el modelo estándar centrado únicamente en la cantidad de calorías y carbohidratos que contienen los alimentos. ¿Pero qué sucede en las personas diabéticas? Para averiguarlo, un equipo de investigadores de la Clínica Mayo probó este modelo personalizado en 327 adultos sanos procedentes de la región del Medio Oeste de los Estados Unidos. Mientras conservaban sus hábitos alimentarios (excepto por el desayuno normalizado), los participantes tenían que llevar un glucómetro para medir continuamente sus niveles de glucemia y mantener actualizada una app capaz de medir el valor nutricional de sus comidas. Todos los datos obtenidos se compararon posteriormente con los valores estimados con el modelo personalizado y con el modelo estándar.

Microbiota y mantenimiento de la glucemia

En menor medida, estos resultados tienden a confirmar los del estudio israelí, a saber, que un mismo alimento es capaz de desencadenar una respuesta glucémica muy diferente de una persona a otra, mientras que la respuesta se mantiene prácticamente constante en un mismo individuo. Por otro lado, los valores de la glucemia postprandial predichos por el modelo personalizado se acercaron más a los datos recolectados por los participantes que a los predichos por el modelo estándar. Esta diferencia podría explicarse en gran parte por la composición de nuestra microbiota intestinal, que desempeñaría un papel en el mantenimiento de valores glucémicos normales (“homeostasis glucémica”). Este conjunto de datos aboga por un enfoque dietético personalizado para prevenir las enfermedades asociadas a una glucemia anormalmente elevada (hiperglucemia).

“Una de las amenazas más graves para la salud mundial, la seguridad alimentaria y el desarrollo”.

La OMS emplea estos términos para referirse hoy en día a la resistencia a los antibióticos, que supone una prolongación de la estancia hospitalaria, así como aumentos del gasto médico y de la mortalidad. Entre las soluciones estudiadas, el trasplante de microbiota fecal (TMF) parece ser una herramienta prometedora para erradicar bacterias multirresistentes, aunque su seguridad sigue suscitando dudas, sobre todo en pacientes inmunodeprimidos.

10 pacientes inmunodeprimidos a estudio

Se llevó a cabo un estudio monocéntrico basado en el análisis retrospectivo de 10 pacientes con hematopatías receptores de un trasplante de médula ósea y colonizados (en ese momento o anteriormente) por bacterias productoras de carbapenemasas o resistentes a la vancomicina y de alto riesgo (bacterias clasificadas como eXDR, emerging extensively drug-resistant bacteria). Los pacientes debían recibir un aloinjerto (donante diferente del receptor) de células madre hematopoyéticas (CMH) tras recibir tratamiento para su tumor hematológico. El TMF se realizó en la mayoría de los casos mediante el uso de enemas o por sonda nasogástrica, y tuvo lugar antes del aloinjerto en cuatro de los pacientes y tras el aloinjerto en los seis pacientes restantes, que aún llevaban tratamiento inmunosupresor en el momento del procedimiento.

Eficacia confirmada

En 7 de los 10 casos, los médicos observaron una mayor descolonización de las cepas multirresistentes (3 cultivos bacterianos sucesivos negativos). En 6 de 10 pacientes, esta descolonización se mantuvo, es decir, se observó a lo largo de todo el período de seguimiento (de 4 a 40 meses). Los tres fracasos podrían deberse a dificultades metodológicas (imposible detener el tratamiento antibiótico 72 horas después del trasplante fecal, administración demasiado breve o escasa muestra de heces…). Por último, cuando el primer trasplante no resultó suficiente para eliminar las bacterias multirresistentes, se procedió a realizar un segundo trasplante, que fue eficaz en 2 de 3 casos.

Seguridad comprobada

El TMF no supuso un riesgo importante para ninguno de los 10 pacientes: uno de ellos presentó estreñimiento en los cinco primeros días después del trasplante; otros dos tuvieron un episodio de diarrea pasajera leve. Según los investigadores, ninguna de las 3 muertes registradas fue imputable al TMF: 2 de ellas correspondieron a pacientes que presentaban una progresión de la enfermedad; el tercero era un paciente que había recibido dos trasplantes fecales debido a EICH (sidenote: EICH EICH: enfermedad injerto contra huésped )  severa tras el trasplante de CMH y cuyo tratamiento con inmunosupresores favoreció la aparición de una infección viral y fúngica 6 meses después del TMF. En conclusión, en los pacientes infectados por bacterias multirresistentes, el TMF parece ser una solución eficaz y segura incluso en caso de inmunodepresión severa.

Explique el trasplante fecal a sus pacientes con este contenido específico: 

Alrededor de un tercio de la producción anual de plástico del mundo se convierte en contaminantes terrestres o marinos, lo que supone más de 100 millones de toneladas de desechos (sidenote: https://www.wwf.fr/sites/default/files/doc-2019-03/20190305_Rapport_Pollution-plastique_a_qui_la_faute_WWF.pdf ) . Entre éstos, las micropartículas de plástico provenientes de las industrias cosmética, petroquímica y textil son las que suponen un mayor impacto ambiental. Con un tamaño inferior a 5mm, escapan a los sistemas de filtración y aparecen en el medio acuático, donde tardan varios siglos en degradarse a causa de la salinidad y las bajas temperaturas. El resultado es la colonización de estos microplásticos por bacterias de todo tipo (a veces tóxicas), antes de que acaben en el estómago de organismos marinos engañados por su falsa apariencia de alimento.

Análisis exhaustivo de la costa singapurense

Se han realizado varios estudios por todo el mundo para analizar la naturaleza de los microorganismos que abundan en la superficie de los microplásticos, pero ¿qué ocurre en Singapur? ¿Los desechos que contaminan el agua de las playas más pobladas presentan el mismo perfil bacteriano que los inmensos bancos de arena inmaculados y rara vez pisoteados por los bañistas? Dos investigadoras de la Universidad de Singapur llevaron a cabo un estudio para tratar de responder a esta pregunta. Entre los meses de abril y julio de 2018, recolectaron fragmentos, fibras, espumas, gránulos y películas de plástico y analizaron más de 275 muestras de microplásticos de tres playas más o menos frecuentadas.

Culpabilidad evidente de la actividad humana

Como era de esperar, cuanto más frecuentada estaba la playa, más contaminada se hallaba. Pero la naturaleza de los microplásticos, así como la de las especies bacterianas que los recubrían, difería considerablemente de una playa a otra, confirmando así el impacto de la actividad humana en la contaminación, influenciada también por el efecto del viento y la marea. La buena noticia es que el ecosistema se adapta a los contaminantes favoreciendo el desarrollo de especies bacterianas capaces a su vez de degradarlos. En cambio, la mala noticia es que esto también permite la aparición de patógenos, responsables de infecciones de heridas o de trastornos gastrointestinales. Al ingerir de manera involuntaria estos fragmentos de microplásticos, los organismos marinos podrían ser responsables de la acumulación y posterior transferencia de agentes patógenos a la cadena alimentaria. Como concluyen los autores, se trata pues de dos hallazgos que habrá que considerar para poder enfrentar el desafío ecológico y sanitario que supone la contaminación por plásticos.

El aneurisma intracraneal afecta del 2 al 6% de la población general. En esta enfermedad, algunas bacterias podrían desempeñar un papel protector y otras un papel perjudicial, lo que explicaría por qué los factores ambientales que modulan la microbiota (alimentación, estilo de vida, ejercicio físico, tabaquismo…) tienen un mayor impacto en el riesgo de aneurisma que los factores genéticos.

Aneurisma provocado en dos tipos de ratones

¿Cómo llegaron los investigadores a esta conclusión? Llevaron a cabo la inducción de aneurismas intracraneales en ratones mediante la inyección en el líquido cefalorraquídeo de elastasa, una enzima que degrada la pared arterial. En un primer experimento, un grupo de ratones recibió un cóctel oral de antibióticos (vancomicina, metronidazol, ampicilina y neomicina) tres semanas antes de la inyección de elastasa y hasta finalizar el experimento, es decir, tres semanas después de la inyección. El objetivo era destruir su microbiota intestinal. Al mismo tiempo, el grupo control no recibió ningún tipo de tratamiento. En un segundo experimento, la administración de antibióticos se detuvo un día antes de la inducción del aneurisma con el objetivo de descartar cualquier efecto directo de los antibióticos en la incidencia de aneurisma.

La incidencia cae en picado

Los resultados son muy claros: durante las tres semanas siguientes a la inyección de elastasa, sólo un 6% de los ratones tratados con antibióticos presentaron un aneurisma, frente al 83% de los animales que tenían una microbiota intestinal intacta. Incluso cuando el tratamiento antibiótico se detuvo la víspera de la inyección (experimento 2), la incidencia de aneurisma fue significativamente menor: 28% de casos versus 86% en los controles. Además, la inflamación se redujo en los ratones que llevaban tratamiento antibiótico: menos macrófagos, menos marcadores de inflamación. Estos resultados sugieren, por tanto, que la microbiota intestinal contribuye a la fisiopatología de los aneurismas a través de la modulación de la inflamación. Es importante tener en cuenta que la supresión total de la microbiota es una hipótesis ficticia que solo permite demostrar su implicación, pero no permite determinar si tiene o no un papel beneficioso.

La microbiota: ¿futuro biomarcador del riesgo de aneurisma?

De este modo, la microbiota intestinal podría directamente afectar a la fisiopatología del aneurisma intracraneal y, a nivel clínico, su perfil podría usarse como biomarcador del efecto conjunto de factores ambientales. No obstante, evitemos sacar conclusiones precipitadas. Sigue siendo imprescindible un análisis comparativo de la microbiota intestinal humana de sujetos con y sin aneurisma intracraneal para determinar de qué manera contribuye la microbiota a la fisiopatología del aneurisma intracraneal.

“¿Y si fuera lupus?” Los fanáticos de la serie de televisión Dr. House conocen a la perfección el nombre de esta enfermedad rara, llamada así por la aparición de manchas y erupciones en la cara que asemejan al rostro del lobo. Sin embargo, el lupus es difícil de diagnosticar ya que su sintomatología no es muy específica: fatiga, erupciones cutáneas, dolor articular, pérdida de cabello, fiebre, etc. En su forma severa, puede llegar incluso a afectar órganos vitales como los riñones o el corazón. De ahí surgen las numerosas dudas del equipo del famoso gurú del diagnóstico diferencial. ¿Pero a qué se debe esta diversidad de síntomas? Se trata de una enfermedad relacionada con un desajuste del sistema inmunitario que comienza a atacar en forma de brotes sucesivos a las propias células del organismo. Parece ser que la microbiota intestinal está implicada en esta patología.

Crisis y desequilibrio de la microbiota

Los investigadores ya sabían que los enfermos de lupus suelen presentar una diversidad reducida de bacterias en su tracto digestivo, que a menudo se acompaña de un desequilibrio en las proporciones de bacterias presentes (disbiosis) en comparación con las observadas en sujetos sanos. Hasta ahora, rara vez se había analizado la microbiota de pacientes que cursaban un brote. El reciente trabajo realizado en sesenta mujeres enfermas de lupus permitió estudiar la particularidad de su microbiota intestinal. Los resultados confirman que las fases de desequilibrio de la microbiota coinciden con las fases de actividad de la enfermedad.

La bacteria responsable: Ruminococcus gnavus

Los investigadores consiguieron identificar una bacteria, Ruminococcus gnavus, cuya superabundancia muestra una correlación positiva con la actividad de la enfermedad, sobre todo en pacientes con inflamación renal (nefritis), en detrimento de las bacterias beneficiosas conocidas por sus efectos antiinflamatorios. Este desequilibrio va acompañado de una alteración de la barrera intestinal, que aumentaría la exposición del sistema inmunitario a las bacterias digestivas, algunas de ellas patógenas. Estos trabajos preliminares podrían facilitar el trabajo del Dr. House en el futuro, permitiéndole diagnosticar a los casos de lupus y efectuar el seguimiento correspondiente con más facilidad gracias al desarrollo de un biomarcador relacionado con R. gnavus.

El cáncer de páncreas, de evolución clínica silenciosa, se diagnostica de forma tardía y representa la séptima causa de muerte por cáncer en el mundo. La identificación de biomarcadores específicos para garantizar un tratamiento precoz se ha convertido en una prioridad de salud pública. A este respecto, las microbiotas y sus disbiosis, frecuentes en el cáncer, suponen una vía de investigación innovadora. Un equipo de investigación chino se interesó en las características microbianas de la lengua de pacientes con cáncer de páncreas: un enfoque original que tiene sus raíces en la medicina tradicional china, según la cual la lengua revela el estado fisiopatológico de numerosos órganos y de la progresión de la enfermedad.

Aumento significativo de la diversidad microbiana en los enfermos

Los investigadores determinaron las poblaciones bacterianas de biofilms linguales de 30 individuos con cáncer de cabeza pancreática y de 25 controles sanos. La secuenciación del ARNr 16S permitió la identificación de 158 OTU (sidenote: UTO Para Unidades Taxonómicas Operativas, que reúnen individuos filogenéticamente cercanos )  en toda la cohorte, cuya distribución mostraba una relación con el estado de salud de los participantes. El cáncer pancreático se asocia con un aumento de la diversidad microbiana (mayor abundancia de 43 OTU incluyendo Leptotrichia, Fusobacterium, Rothia, Actinomyces, Corynebacterium, Atopobium, Peptostreptococcus, Catonella, Oribacterium, Filifactor, Campylobacter, Moraxella y Tannerella). Por el contrario, se observó una menor cantidad de los géneros Haemophilus, Porphyromonas y Paraprevotella en comparación con los individuos sanos. Esta disbiosis lingual podría afectar a la composición de la microbiota intestinal y de la microbiota pancreática por conducto de la circulación sanguínea, favoreciendo de esta forma los mecanismos inmunitarios e inflamatorios relacionados con el desarrollo del cáncer.

En busca de un diagnóstico temprano

El equipo de investigación hace notar que unas concentraciones elevadas de Leptotrichia y Fusobacterium, asociadas con bajas concentraciones de Haemophilus y Porphyromonas, permiten diferenciar entre enfermos e individuos sanos. Por este motivo, los investigadores consideran que la microbiota lingual podría ser un biomarcador de cáncer pancreático. Esto lleva a considerar el desarrollo de herramientas que faciliten el diagnóstico precoz o incluso la prevención de la enfermedad. Será necesario confirmar esta hipótesis a mayor escala, y ampliar los análisis a los microorganismos intestinales y salivares de los pacientes.