L'adage « Qui dort dîne » n'est pas aussi farfelu qu'il y paraît. Votre ventre semble en effet avoir son mot à dire en matière de sommeil… Comment ? Via le microbiote intestinal, ce fameux ensemble de bactéries qui réside dans nos intestins. Et pour le prouver, des chercheurs ont mené une série d'expériences étonnantes. ¹

Pas de microbiote, pas de bon sommeil pour la souris

D'abord, ces scientifiques se sont intéressés à des souris : certaines avaient un microbiote intestinal « sain », d'autres aucun microbiote intestinal (intestin stérile). Le résultat ? Les souris sans microbiote avaient un sommeil complètement décalé. Le cycle jour-nuit était perturbé, comme si elles avaient oublié de régler leur horloge biologique interne. Mais alors, quel est le rôle précis de ce microbiote sur notre sommeil ?

Eh bien, c'est là qu'intervient un métabolite, le butyrate, produit par nos bactéries intestinales. Ce petit « messager » chimique semble avoir un impact direct sur notre cerveau, en particulier sur une zone clé pour le sommeil : l’hypothalamus latéral, celui qui gère notre vigilance. Le butyrate favorise ainsi l'endormissement en modifiant l’activité de certains neurones.

Et chez les hommes ?

Pour aller plus loin, les chercheurs ont voulu vérifier si les humains souffrant d'insomnie avaient une flore intestinale différente de celle des bons dormeurs. Verdict : les insomniaques présentent un déséquilibre de leur microbiote et, en particulier, une réduction des bactéries qui produisent du butyrate. Résultat : moins de butyrate, moins de sommeil réparateur. L’observation chez les souris se confirme donc chez l’homme.

Mais l’histoire ne s’arrête pas là. Les chercheurs ont même transplanté la flore intestinale d'un humain insomniaque à des souris. Et devinez quoi ? Ces souris ont développé des troubles du sommeil similaires à ceux des humains insomniaques. Heureusement, administrer du butyrate de sodium à ces souris suffit à les faire replonger dans les bras de Morphée.

Tout ceci ouvre la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques pour les insomniaques. Peut-être qu’un jour, en plus d’une bonne tisane, on nous prescrira une cure de probiotiques pour retrouver le sommeil. En tout cas, une chose est sûre : il semblerait que pour bien dormir, il va falloir aussi chouchouter son microbiote !

À l'heure actuelle, nous explorons comme jamais auparavant le monde microscopique qui réside en nous : le microbiote intestinal. Une récente et minutieuse étude scientifique ¹ a mis en lumière cet écosystème complexe, révélant à la fois les merveilles et les mystères de nos communautés microbiennes internes.

Cet article remet en question la vision simpliste de la « dysbiose », en soulignant que ce terme, souvent utilisé pour décrire un déséquilibre intestinal, n'est pas assez précis pour bien comprendre les enjeux.

l pose également une question fondamentale : de quoi est réellement constitué un microbiote « sain » ? 

La couche de mucus est également un élément clé d'un intestin en bonne santé.

Cette couche, principalement composée d'eau, d'électrolytes, de lipides et de mucines, agit comme une barrière physique qui empêche les bactéries d'entrer directement en contact avec les cellules épithéliales de l'intestin.

Un intestin sain se caractérise par un mucus suffisamment épais et difficilement pénétrable par les bactéries. Le renouvellement de la couche de mucus (sidenote: Couche de mucus Il s'agit d'une barrière complexe et dynamique qui tapisse l'intestin, principalement composée d'eau, d'électrolytes, de lipides et de mucines. Elle sépare physiquement les bactéries de l'épithélium intestinal, empêchant ainsi tout contact direct et préservant l'intégrité de la barrière intestinale. L'épaisseur et le renouvellement de la couche de mucus sont essentiels à la bonne santé de l'intestin. ) , qui comprend la synthèse, la sécrétion et la dégradation, est un processus subtilement réglé, nécessaire au maintien d'une fonction de barrière appropriée.

Des facteurs comme les prébiotiques, par exemple les fructo-oligosaccharides (FOS) et le 2'-fucosyllactose (2'FL), peuvent influencer la production, la composition et la dégradation du mucus, renforçant ainsi l'intégrité de la barrière intestinale et contribuant à la protection contre les troubles métaboliques.

La perturbation de la couche de mucus, constatée entre autres avec certains émulsifiants alimentaires, peut entraîner une augmentation de la perméabilité intestinale ainsi qu'une inflammation.

L'axe intestin-foie : une communication à double sens

L'intestin et le foie interagissent étroitement et de manière bidirectionnelle via l'axe intestin-foie. Le foie, en tant qu'organe principal de détoxification et de régulation métabolique, traite et neutralise un grand nombre de toxines environnementales, de médicaments et de sous-produits métaboliques provenant de l'intestin.

Le foie produit des AB, qui sont essentiels à la digestion des graisses et qui influencent également la composition et la fonction du microbiote intestinal. Les bactéries intestinales métabolisent ensuite les AB primaires en AB secondaires, qui ont des fonctions différentes et dont certains sont même associés à la longévité.

Bien que le foie soit exposé à des antigènes bactériens d'origine intestinale, il ne produit généralement pas de cytokines pro-inflammatoires. Cependant, un foie sain produit des molécules anti-inflammatoires telles que l'antagoniste du récepteur de l'IL-1 (IL-1Ra), afin d'atténuer l'inflammation, mais aussi des macrophages immunosuppresseurs spécifiques, qui dépendent du microbiote intestinal, pour contrôler l'inflammation excessive.

Un microbiote intestinal sain : bien plus que des bactéries

Il devient de plus en plus difficile de s'accorder sur une définition unanime d'un microbiote intestinal « sain ». L'immense variabilité individuelle du microbiote intestinal, influencée par la génétique, l'alimentation, l'environnement et le mode de vie, ainsi que sa nature dynamique, compliquent l'instauration de normes universelles.

L'interaction entre le microbiote intestinal, le système immunitaire et les processus métaboliques représente un défi aux multiples facettes. Des études longitudinales sont essentielles pour comprendre pleinement les changements dynamiques qui interviennent au sein du microbiote intestinal et leurs effets à long terme sur la santé. Ce domaine de recherche complexe nécessite une approche pluridisciplinaire, intégrant la microbiologie, la génomique, la bio-informatique, la recherche clinique et la médecine personnalisée.

Dans notre corps, il existe un monde invisible d'une étonnante complexité : le microbiote intestinal. Cette communauté très vivante de microbes, semblable à une forêt tropicale cachée à l'intérieur de chacun d'entre nous, agit profondément sur notre santé. Pendant des années, les scientifiques ont cru qu'un mélange diversifié de ces minuscules organismes était la clé d'un intestin en bonne santé. Toutefois, comme dans tout écosystème complexe, ce n'est pas seulement le nombre d'espèces qui compte, mais aussi ce qu'elles font. On évoque désormais la diversité fonctionnelle (sidenote: Diversité fonctionnelle Il s'agit de l'ensemble des activités métaboliques accomplies par le microbiote intestinal. Cet indicateur de la santé intestinale est plus important que la simple diversité taxonomique, car des compositions microbiennes différentes peuvent remplir des fonctions métaboliques similaires. L'évaluation de la diversité fonctionnelle peut fournir une indication plus précise des états physiologiques que la diversité compositionnelle seule. ) , c'est-à-dire l'ensemble des tâches accomplies par ces microbes. Outre le fait d'être variés, ces microbes doivent travailler en harmonie. ¹

Une main-d'œuvre invisible

Puisqu'une forêt tropicale abrite une faune diversifiée, il en va de même pour notre intestin. Ces habitants microbiens ne sont pas paresseux, ce sont des travailleurs indispensables. Ils produisent des substances vitales appelées acides gras à chaîne courte (sidenote: Acides Gras à Chaîne Courte (AGCC) Les acides gras à chaîne courte sont une source d’énergie (carburant) des cellules de l’individu, ils interagissent avec le système immunitaire et sont impliqués dans la communication entre l’intestin et le cerveau. Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25. ) (AGCC), qui agissent comme un carburant pour notre muqueuse intestinale et maintiennent notre système immunitaire en état de marche. L'un de ces AGCC, le butyrate, est une sorte de super-héros qui fournit de l'énergie aux cellules de notre côlon.

Il y a ensuite les acides biliaires, initialement fabriqués par le foie puis transformés par les bactéries intestinales. Agissant tel un détergent du système digestif, ils sont essentiels à la digestion des graisses. Le foie et l'intestin sont en constante conversation ; ils s'influencent mutuellement. L'intestin produit des molécules qui apportent des messages au foie, et le foie lui renvoie des acides biliaires.

Une barrière protectrice

Notre intestin n'est pas seulement un lieu propice aux microbes, c'est aussi une remarquable barrière. La couche de mucus (sidenote: Couche de mucus Il s'agit d'une barrière complexe et dynamique qui tapisse l'intestin, principalement composée d'eau, d'électrolytes, de lipides et de mucines. Elle sépare physiquement les bactéries de l'épithélium intestinal, empêchant ainsi tout contact direct et préservant l'intégrité de la barrière intestinale. L'épaisseur et le renouvellement de la couche de mucus sont essentiels à la bonne santé de l'intestin. ) , une substance brillante et gélatineuse, agit à la manière d'un garde du corps qui empêche les bactéries de toucher directement la délicate paroi de nos intestins. Pour maintenir la protection, cette couche est constamment renouvelée grâce à un processus méticuleusement géré, semblable au système d'assainissement d'une ville. Étonnamment, elle est également influencée par ce que nous mangeons.

Certaines fibres et certains prébiotiques peuvent contribuer à protéger la couche de mucus, en veillant à ce qu'elle reste robuste. Mais certains aliments transformés contenant des émulsifiants peuvent perturber cette couche et rendre la barrière intestinale plus perméable, à l'image d'une ville dont les défenses auraient été percées.

La résilience est essentielle

À l'instar d'une forêt tropicale qui résiste aux tempêtes, un microbiote sain doit être résilient (sidenote: Résilience Il s'agit de la capacité du microbiote intestinal à maintenir une composition stable au fil du temps et à résister à des perturbations telles que les antibiotiques ou les changements de régime alimentaire. Un microbiote résilient peut se rétablir rapidement après des perturbations, réduisant ainsi le risque de problèmes de santé à long terme. ) . Il doit pouvoir rebondir rapidement après des perturbations, comme une maladie ou des antibiotiques, ayant rompu son délicat équilibre. Nous commençons à comprendre qu'un intestin en bonne santé n'est pas une entité fixe. Le microbiote intestinal est dynamique et propre à chaque personne. De plus, il est influencé par notre naissance, notre environnement, notre mode de vie et notre alimentation. Définir un intestin « sain » est donc une tâche complexe, qui nécessite une exploration scientifique beaucoup plus poussée.

Un début de prise de conscience de l’importance du microbiote pour la santé mais le chemin est encore long : les professionnels de santé ont un rôle clé à jouer dans l’éducation et l’information !

Pour la deuxième année consécutive, le Biocodex Microbiota Institute a confié à Ipsos la réalisation d’une grande enquête internationale sur le microbiote : l’Observatoire International des Microbiotes. L’enquête a été menée par Ipsos auprès de 7 500 personnes dans 11 pays (France, Espagne, Portugal, Pologne, Finlande, Maroc, États-Unis, Brésil, Mexique, Chine et Vietnam). Dans chaque pays, l’échantillon interrogé est représentatif de la population du pays âgée de 18 ans et plus en termes de sexe, d’âge, de profession et de région. L’enquête a été réalisée par Internet, du 26 janvier au 26 février 2024. Voici les principaux enseignements.

Les connaissances concernant le microbiote et son rôle progressent dans le monde mais il demeure un organe encore trop souvent méconnu

• Cette année encore, seulement 1 personne sur 5 déclare savoir exactement ce que signifie le terme « microbiote » (23 %) mais la notoriété de ce terme tend à progresser (+3 points vs 2023). Au total, ce sont 7 personnes sur 10 qui ont déjà entendu parler du microbiote (+7 points vs 2023).
• La connaissance de la diversité des microbiotes reste limitée, mais progresse également par rapport à l’an passé. Le microbiote intestinal reste le microbiote le plus connu : 26 % savent précisément ce que c’est (+2 points vs 2023). Viennent ensuite le microbiote vaginal (20 %, +3 points vs 2023), le microbiote oral (20 %, +2 points vs 2023), le microbiote cutané (17 % ; +1 point vs 2023) et le microbiote urinaire (16 %, +2 points vs 2023).
• Le rôle et les fonctions du microbiote sont aussi mieux connus par rapport à l’année dernière : 78 % savent que leur alimentation a des conséquences sur l’équilibre de leur microbiote (+2 points vs 2023).
• Cependant, il reste beaucoup de chemin à parcourir, notamment sur les connaissances concernant les caractéristiques et la composition du microbiote. Moins d’1 personne sur 2 sait que le microbiote n’est pas localisé exclusivement dans l’intestin (46 %, +1 point vs 2023), et seule la moitié des répondants sait que le microbiote permet à l’intestin de délivrer au cerveau des informations essentielles pour leur santé (53 %, identique à 2023).

Pour maintenir leur microbiote équilibré, les populations commencent à changer leurs comportements

• Plus de la moitié de la population interrogée (58 %) déclare avoir déjà changé ses comportements afin de protéger au mieux l’équilibre et le bon fonctionnement de son microbiote. Cette prise de conscience est cependant à relativiser : ils ne sont que 17 % à le faire « beaucoup », 2 personnes sur 5 disant le faire uniquement « un peu » (41 %).
• La grande majorité des répondants déclare avoir adopté des comportements appropriés, même s’ils avouent souvent ne le faire que partiellement. Ils sont ainsi une grande majorité à déclarer manger équilibré et varié (84 %, mais seulement 33 % le font tout à fait), pratiquer une activité physique (78%, mais seulement 35 % déclarent le faire tout à fait), éviter de fumer (76 %) ou limiter les aliments transformés (75 %, mais seulement 26 % disent le faire tout à fait) pour limiter le risque de déséquilibre du microbiote.
• En revanche, certains comportements plus spécifiquement liés à la protection du microbiote sont encore insuffisamment adoptés. 59 % déclarent se laver plusieurs fois par jour, une pratique susceptible de provoquer une dysbiose (un déséquilibre dans la composition du microbiote qui peut provoquer de nombreux problèmes de santé) et 42 % des femmes prennent des douches vaginales, bien que ce soit nocif pour leur microbiote vaginal.

Un « âge d’or du microbiote » ? Les parents et les 25-44 ans, les meilleurs connaisseurs du microbiote contrairement aux seniors

• Les parents d’enfants de moins de 3 ans et les 25-44 ans sont plus sensibilisés et informés : c’est « l’âge d’or du microbiote ».
• On retrouve parmi ces populations une plus forte connaissance du microbiote : 76 % des parents d’enfants de moins de 3 ans, 78 % des 25-34 ans et 75 % des 35-44 ans ont déjà entendu parler du terme « microbiote » (vs 70 % au global).
• Les parents de jeunes enfants (68 %), les 25-34 ans (67 %) et les 35-44 ans (63 %) sont aussi ceux qui déclarent le plus avoir modifié leurs comportements pour protéger l’équilibre et le bon fonctionnement de leur microbiote (vs 58 % au global).
• Cela s’explique en partie par le rôle des professionnels de santé en termes de sensibilisation. Ainsi, 58 % des parents d’enfants de moins de 3 ans, 55 % des 25-34 ans et 47 % de 35-44 ans ont reçu des explications des professionnels de santé qui les suivent sur ce qu’est le microbiote, son rôle et ses fonctions (vs 45 % au global).
• En revanche, alors même que leur âge les expose à des problèmes de santé récurrents, les seniors sont les grands oubliés du microbiote.
• Leur connaissance du microbiote est plus faible : seulement 61 % des 60 ans et plus ont déjà entendu parler du microbiote (vs 70 % au global).
• Avec les professionnels de santé, le sujet est peu abordé : seulement un tiers des seniors ont reçu des informations de leur part sur le microbiote, son rôle et ses fonctions (34 %, vs 45 % au global).

Reconnue par la population mondiale comme la source d’information la plus fiable sur le microbiote, les professionnels de santé ont un rôle crucial à jouer : ils encouragent l’adoption de bons comportements chez leurs patients

• Les professionnels de santé, l’interlocuteur le plus crédible pour transmettre l’information : plus de 3 répondants sur 4 considèrent les professionnels de santé comme la source d’information la plus fiable sur le microbiote (78 % ; première source mentionnée).
• Par rapport à l’année dernière, les populations ont été plus sensibilisées sur le microbiote par leurs professionnels de santé, une évolution encourageante. Ainsi, 45 % ont eu des explications sur ce qu’est le microbiote, un indicateur qui progresse de 6 points par rapport à 2023.
• Cette sensibilisation faite par les professionnels de santé est d’autant plus importante qu’elle a un impact majeur sur les connaissances et comportements des patients. En effet, les individus ayant reçu de manière répétée des informations de la part d’un professionnel de santé sur le microbiote ont une meilleure connaissance du microbiote (53 % savent précisément ce que c’est, vs 23 % au global). Ils sont aussi plus susceptibles d’avoir changé leurs comportements pour maintenir leur microbiote équilibré (95 %, vs 58 % au global).

Ménopause : le déséquilibre du microbiote vaginal favoriserait l’inflammation

^{Byrne EH, Song H, Srinivasan S, et al. Association between vaginal microbiota and vaginal inflammatory immune markers in postmenopausal women. Menopause 2024; 31: 575-81.}

Lors de la préménopause (la période qui précède la disparition définitive des règles), la chute du taux d’oestrogènes entraîne une diminution de la teneur des cellules de la muqueuse en glycogène qui est la nourriture préférée des Lactobacillus. Moins bien nourries, ces dernières vont devenir moins abondantes et perdre leur position dominante au sein de la flore, ce qui peut entraîner des déséquilibres du microbiote vaginal. La diminution des hormones sexuelles est également associée à une augmentation néfaste de la diversité microbienne.

Plusieurs travaux ont montré que la perte de dominance des Lactobacillus et l’augmentation de la diversité bactérienne sont associées à l’inflammation de la muqueuse vaginale. Les inflammations augmentent le risque d’infection, notamment d’IST (infection sexuellement transmissible), mais aussi de lésion précancéreuse du col de l’utérus. Si le lien entre modifications du microbiote vaginal et inflammation a été mis en évidence chez les femmes préménopausées, aucune étude n’avait jusqu’à ce jour été menée pour savoir s’il persistait lors de la post-ménopause.

Liens entre le microbiote et l’apparition future de troubles du neurodéveloppement

^{Ahrens AP, Hyötyläinen T, Petrone JR, et al. Infant microbes and metabolites point to childhood neurodevelopmental disorders. Cell 2024; 187: 1853-73.e15.}

Les troubles du neurodéveloppement (TND) tels que les troubles du spectre de l’autisme (TSA) ont des répercussions majeures sur le système nerveux central. Il est fréquent que les personnes atteintes d’un TSA souffrent également de symptômes gastro-intestinaux (GI), un phénomène qui pourrait s’expliquer par un dysfonctionnement au niveau de l’axe intestin-cerveau. On ne sait néanmoins pas exactement en quoi le microbiote pourrait affecter le développement de TND. Cette étude a suivi une cohorte de naissance suédoise (n = 16 440) pendant plus de 20 ans et a analysé les associations entre différents biomarqueurs, dont le microbiote, et un diagnostic futur de TND. Parmi les facteurs de risque de TND présents en début de vie, ont été aux antibiotiques, en particulier chez les personnes atteintes d’un TSA. Par ailleurs, plusieurs espèces composant le microbiote intestinal, notamment celles appartenant au phylum Firmicutes, étaient associées à des problèmes GI. Les enfants ayant connu des épisodes fréquents d’otite étaient davantage susceptibles de développer un TSA, tandis que l’exposition à des substances chimiques nocives prédisposait à l’apparition d’un trouble déficit de l’attention/ hyperactivité (TDAH). Concernant les TSA, le métabolome et le lipidome du sérum du cordon ombilical ainsi que le métabolome des selles ont été analysés à la naissance et à l’âge de 1 an. Chez les nouveau-nés développant ultérieurement un TSA, on a détecté une diminution de lipides essentiels, comme l’acide α-linolénique et les acides biliaires, qui pourrait indiquer une inflammation. La dysbiose du microbiote intestinal est intervenue tôt dans la vie et était associée notamment aux acides gras et aux précurseurs de neurotransmetteurs. La bactérie Akkermansia muciniphila, qui présente des propriétés bénéfiques pour la santé et immunomodulatrices, était absente chez les nourrissons à qui on a diagnostiqué ultérieurement un TSA, mais elle n’était pas associée au développement futur d’un TDAH. Les genres Akkermansia et Coprococcus, qui étaient réduits chez les nourrissons développant plus tard un TND, étaient associés positivement avec les vitamines essentielles et les précurseurs de neurotransmetteurs fécaux.

Pour conclure, les résultats de cette étude suggèrent que le microbiote intestinal joue un rôle dans les origines précoces des TND. Ces données établissent les bases d’interventions précoces visant les TND et pourraient être utiles pour prédire ces troubles en début de vie.

Lien de causalité entre microbiote intestinal et maladies cutanées immunitaires

^{Feng F, Li R, Tian R, Wu X, Zhang N, Nie Z. The causal relationship between gut microbiota and immune skin diseases: A bidirectional Mendelian randomization. PLoS One 2024; 19: e029844.}

Un nombre croissant d’études indiquent que de nombreuses maladies de la peau sont liées à l’équilibre général régnant au sein de l’organisme, y compris l’homéostasie du microbiote intestinal. Le psoriasis (PSO), la dermatite atopique (DA), l’acné et le lichen plan sont les dermatoses les plus courantes. Le PSO et la DA ont été reliés à la santé gastro-intestinale et de nombreuses études ont mis en évidence des associations entre l’acné et un déséquilibre du microbiote intestinal. On ne sait néanmoins pas exactement si ces associations reflètent un lien de causalité.

Modifications longitudinales du microbiote intestinal dans le mélanome avancé traité par blocage des points de contrôle immunitaire

Le blocage des points de contrôle immunitaire (BCI) allonge la survie des patients souffrant de différents cancers à un stade avancé. Cependant, seul un sous-groupe de patients répond au BCI, phénomène qui pourrait être lié au microbiote intestinal, mais les études transversales conduites dans ce domaine donnent des résultats contradictoires. Des études longitudinales doivent donc être menées.

^{Björk JR, Bolte LA, Maltez Thomas A, et al. Longitudinal gut microbiome changes in immune checkpoint blockade- treated advanced melanoma. Nat Med 2024; 30: 785-96.}

Dans le cadre des réflexions menées sur les stratégies qui pourraient influer sur l’évolution du poids des maladies pesant sur la population générale, de nombreux travaux ont montré que les 1 000 premiers jours de la vie sont une période critique, qui constitue une opportunité pour exercer un impact positif et prévenir le développement futur de maladies non transmissibles. Mais pourquoi cette période est-elle si importante ? En fait, cette période est fondamentale pour la colonisation intestinale et, par conséquent, pour l’établissement du microbiote. Un contrôle important est ainsi exercé sur la maturation intestinale et la programmation métabolique et immunologique. La colonisation microbienne du tube digestif est fondamentalement liée à la programmation métabolique et à la maturation immunologique, et les perturbations de la colonisation durant la petite enfance ont été associées à un risque accru de développer de multiples affections, notamment l’asthme, la dermatite atopique, les allergies alimentaires, le diabète, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et l’obésité ¹.

Dès le début de la phase embryonnaire, les processus de développement et de croissance sont déterminés non seulement par la charge génétique mais également par les facteurs environnementaux auxquels l’enfant va être exposé. Des mécanismes épigénétiques tels que la modification des histones, l’ARN non codant et la méthylation de l’ADN sont lourdement impactés par ces facteurs critiques, notamment la consommation de substances spécifiques, certains aliments et le stress excessif. Chaque étape de la croissance et du développement est cruciale pour déterminer les effets positifs que le microbiote peut avoir sur un patient, à la manière d’un puzzle où chaque pièce est indispensable.

Microbiote et cancer

La conférence inaugurale « Gail Hecht and David Hecht Distinguished Microbiome Lecture » a été donnée par la Dr Jennifer Wargo. Elle a présenté des données sur le micro-environnement tumoral, le microbiote intestinal dans le cancer, les biomarqueurs microbiens de la réponse au traitement ainsi que les nouvelles stratégies ciblant le microbiote tissulaire, tumoral et intestinal en vue d’intercepter et de prévenir le cancer. La Dr Wargo a résumé les découvertes montrant que la diversité et la composition du microbiote intestinal et tumoral sont des marqueurs pronostiques cruciaux pour l’évolution du cancer, en particulier après une greffe de cellules souches et chez les patients sous immunothérapie.

Probiotiques

La Dr Wargo a présenté des données suggérant que certains probiotiques pourraient aggraver l’évolution du cancer chez un sous-groupe de patients, une observation qui a également été faite dans des modèles animaux ¹ (Spencer et al., Science, 2021). Cependant, un produit bactérien vivant, le CBM588, associé à un blocage de CTLA-4 et de PD-1, a montré des bénéfices dans le traitement du carcinome à cellules rénales métastatique ². De plus, des bactéries commensales telles que Bifidobacterium ont démontré qu’elles stimulent l’immunité antitumorale et améliorent l’efficacité de traitements tels que les inhibiteurs de PD-L1 et de CTLA- 4, montrant le besoin d’approches probiotiques personnalisées et ciblées.

Antibiotiques

Comme avec les probiotiques, des patients ayant reçu des antibiotiques avant un traitement par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire ont connu une évolution moins favorable ³. À l’inverse, des approches antibiotiques ciblées, notamment celles utilisant la ciprofloxacine ou le métronidazole pour cibler les bactéries intratumorales qui interviennent dans la résistance au traitement anticancéreux ^{4, 5}, pourraient améliorer l’immunité antitumorale et les réponses au traitement.

Transplantation de microbiote fécal (TMF)

La TMF apparaît comme une approche prometteuse dans le traitement du cancer. De petits essais cliniques en ouvert ont montré que la TMF peut contrer la résistance à l’immunothérapie chez les patients atteints d’un mélanome métastatique ^{6, 7}. La TMF de donneurs sains, combinée à un traitement anti-PD-1 chez des patients atteints de mélanome métastatique et naïfs de traitement, a été associée à des taux de réponse élevés.

Alimentation et microbiote

L’alimentation joue un rôle crucial pour moduler le microbiote intestinal et influer sur les résultats du traitement anticancéreux. Les patients consommant plus de 20 grammes de fibres par jour ont obtenu de meilleurs résultats avec leur traitement de blocage des points de contrôle immunitaire ¹. Des études en cours utilisant des régimes riches en fibres et d’autres stratégies alimentaires personnalisées s’annoncent prometteuses pour améliorer les réponses au traitement anticancéreux.

Prébiotiques

La Dr Wargo a partagé des résultats encourageants d’interventions telles que le régime enrichi en aliments prébiotiques (prebiotic food-enriched diet, PreFED) et les sources alimentaires prébiotiques comme les haricots dans l’essai BEGONE, qui montrent comment les prébiotiques peuvent moduler les micro-organismes intestinaux et réduire l’inflammation systémique. De plus, la Dr Tessa Anderman a parlé des enseignements tirés d’un essai sur les prébiotiques conduit chez des patients bénéficiant d’une greffe allogénique de cellules hématopoïétiques (allogreffe). L’efficacité des prébiotiques et la production d’acides gras à chaîne courte varient selon le prébiotique utilisé et la composition du microbiote du patient, suggérant qu’une combinaison de différents prébiotiques pourrait être plus bénéfique.

Thérapies basées sur le microbiote

La Dr Colleen Kelly a exposé les grandes lignes des recommandations de pratique clinique de l’AGA concernant les thérapies basées sur le microbiote fécal dans les maladies gastro-intestinales. Chez les adultes immunocompétents, l’AGA suggère d’utiliser des thérapies basées sur le microbiote fécal après l’antibiothérapie standard, mais également chez les adultes légèrement ou modérément immunodéprimés atteints d’infections récurrentes à C. difficile ou chez les adultes hospitalisés avec une infection à C. difficile sévère ou fulminante ne répondant pas au traitement standard. Par ailleurs, l’AGA suggère d’utiliser une transplantation de microbiote fécal conventionnelle après l’antibiothérapie standard. Chez les adultes atteints d’une rectocolite hémorragique, d’une maladie de Crohn, d’une pouchite ou d’un syndrome de l’intestin irritable, l’AGA déconseille l’utilisation de la transplantation de microbiote fécal conventionnelle, sauf dans le cadre des essais cliniques. La Dr Jessica Allegretti a fait un tour d’horizon de l’état actuel des thérapies basées sur le microbiote fécal, évoquant les dernières recommandations de la FDA indiquant qu’une demande d’autorisation de nouveau médicament expérimental est nécessaire lors de l’utilisation de produits à base de selles provenant de biobanques, de même qu’une sélection plus poussée des donneurs avec notamment une recherche du Sars- Cov-2 et de bactéries productrices de bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) du fait du signalement d’infections systémiques par des bactéries productrices de BLSE après une TMF chez deux patients immunodéprimés. L’arsenal thérapeutique pour les infections à C. difficile évolue rapidement, avec l’autorisation par la FDA de deux nouveaux produits à base de microbiote fécal pour la prévention des ICD récidivantes, à savoir REBYOTA (microbiote fécal vivant – jslm) en administration rectale unique et VOWST (spores microbiennes fécales vivantes - brpk) à raison de 4 gélules par voie orale une fois par jour pendant 3 jours consécutifs, 3-4 jours après l’antibiothérapie standard, et un essai de phase III en cours sur des consortiums bactériens vivants définis de manière rationnelle, non issus de selles de donneurs.

Un débat modéré sur le rôle des probiotiques dans les maladies GI a permis de faire une revue complète de l’utilisation des probiotiques chez les adultes et les enfants. La discussion s’est concentrée sur la marche à suivre, et si les probiotiques semblent manquer d’efficacité dans les troubles gastro-intestinaux de l’adulte lorsque l’on considère la littérature dans son ensemble, leurs effets varient selon les espèces et les souches et certains patients pourraient en tirer un bénéfice. De plus, les produits fermentés faits maison comme le yaourt, le kimchi et le kéfir ont été abordés à titre d’alternatives offrant un bon rapport coût/efficacité. Les différences observées au niveau des recommandations émises par les différentes sociétés savantes concernant l’usage des probiotiques semblent dues aux différences d’ordre méthodologique et de nature entre les études cliniques sur lesquelles s’appuient ces recommandations. Les autotests du microbiote gagnent en popularité auprès des patients, notamment pour guider le traitement probiotique, mais le panel a conclu qu’il n’y a actuellement aucun bénéfice clinique prouvé et qu’ils ne doivent donc pas être recommandés. Néanmoins, il existe un potentiel d’utilisation future, notamment pour le suivi des modifications du microbiote chez un patient après une intervention. Toutes ces discussions ont fait émerger un thème central : le besoin d’adopter des approches personnalisées pour les thérapies basées sur le microbiote.

Que sait-on déjà à ce sujet ?

En raison de la pandémie d’obésité, les maladies métaboliques de surcharge (NAFLD) sont devenues la principale atteinte hépatique, allant de la stéatose, à la NASH (stéatohépatite non-alcoolique) jusqu’à la cirrhose. Les NAFLD concernent de plus en plus d’enfants.

La physiopathologie des NAFLD est complexe mais le microbiote intestinal jouerait un rôle important. Les effets du microbiote intestinal pourraient être médiés par différents métabolites, notamment la tyramine.

Quels sont les principaux résultats apportés par cette étude ?

Dans une première partie, 156 enfants obèses âgés de 6 à 18 ans ont été inclus, dont 78 avec NAFLD et 78 avec une obésité isolée. Les deux groupes différaient pour les paramètres hépatiques et métaboliques. La diversité alpha microbienne était plus faible dans le groupe NAFLD ; l’abondance d’Enterococcus, Escherichia, Klebsiella, Dialister et Enterobacter était plus importante dans le groupe NAFLD alors que celle de Faecalibacterium, Eubacterium eligens group, Roseburia, Fusicatenibacter, Clostridium, Coprococcus et parasutterella était plus faible. Enterococcus était corrélé aux taux sériques d’ALAT, ASAT, triglycérides et cholestérol total.

Après isolation de souches bactériennes à partir d’enfants obèses ayant une NAFLD, E. faecium B6 a montré, en culture cellulaire, une capacité à accumuler des lipides. Une étude murine a comparé une alimentation normale (NCD) ou enrichie en graisses (HFD), en présence ou non de B6 pendant 12 semaines. Si E. faecium B6 n’avait pas d’effet sur le poids corporel, il aggravait l’atteinte hépatique de surcharge au niveau biologique et histologique (figure 1). L’analyse transcriptomique a révélé qu’E. faecium B6 modifiait l’expression de gènes impliqués dans le métabolisme lipidique, l’inflammation et la fibrose, comme les voies de signalisation PPAR, de chimiokines, NF-kB, TGF-β, du métabolisme de l’acide linoléique. Concernant le métabolisme lipidique, l’expression ARNm et protéique de PPARg et CD36 étaient augmentées alors que celle de CPT-1α était diminuée. Les auteurs ont montré une expression augmentée de cytokines inflammatoires (TNF-α, IL-6, IL-1β) et de protéines impliquées dans la fibrose (TGF-β et α-SMA) (figure 2).

À partir de séra murins, une analyse large non ciblée par spectrométrie de masse en tandem a montré qu’E. faecium B6 augmentait ou diminuait des métabolites, sous régime NCD (30 et 85) ou HFD (18 et 45). La modification la plus marquée était l’augmentation de la tyramine (figure 3). Des analyses complémentaires suggèrent qu’E. faecium B6 a la capacité de produire la tyramine. En outre, le traitement par tyramine de souris so us régime NCD ou HFD reproduit le développement d’une NAFLD, sans effet sur le poids comme E. faecium B6, et modifie de manière similaire l’expression des gènes codant pour PPARγ, CD36, CPT-1α, TNF-a, IL-6, IL-1β, TGF-β et α-SMA.

Enfin, les auteurs ont confirmé ces résultats chez 123 enfants obèses ayant une NAFLD et 123 témoins. Les taux d’E. faecium B6, du gène codant pour la tyramine (mfnA) étaient plus élevés dans le groupe NAFLD. Ces taux étaient corrélés aux marqueurs biologiques de NAFLD (ASAT, ALAT, triglycérides, cholestérol total et LDL) et des cytokines inflammatoires (TNF-α, IL-6, IL-1β).

Quelles sont les conséquences en pratique ?

Cette étude confirme l’importance du microbiote intestinal dans le développement des NAFLD et ouvre des perspectives thérapeutiques. Outre Enterococcus faecium B6 et la tyramine, PPARγ pourrait jouer un rôle central en faisant le lien entre accumulation lipidique, inflammation et fibrose.