Liens entre le microbiote et l’apparition future de troubles du neurodéveloppement

^{Ahrens AP, Hyötyläinen T, Petrone JR, et al. Infant microbes and metabolites point to childhood neurodevelopmental disorders. Cell 2024; 187: 1853-73.e15.}

Les troubles du neurodéveloppement (TND) tels que les troubles du spectre de l’autisme (TSA) ont des répercussions majeures sur le système nerveux central. Il est fréquent que les personnes atteintes d’un TSA souffrent également de symptômes gastro-intestinaux (GI), un phénomène qui pourrait s’expliquer par un dysfonctionnement au niveau de l’axe intestin-cerveau. On ne sait néanmoins pas exactement en quoi le microbiote pourrait affecter le développement de TND. Cette étude a suivi une cohorte de naissance suédoise (n = 16 440) pendant plus de 20 ans et a analysé les associations entre différents biomarqueurs, dont le microbiote, et un diagnostic futur de TND. Parmi les facteurs de risque de TND présents en début de vie, ont été aux antibiotiques, en particulier chez les personnes atteintes d’un TSA. Par ailleurs, plusieurs espèces composant le microbiote intestinal, notamment celles appartenant au phylum Firmicutes, étaient associées à des problèmes GI. Les enfants ayant connu des épisodes fréquents d’otite étaient davantage susceptibles de développer un TSA, tandis que l’exposition à des substances chimiques nocives prédisposait à l’apparition d’un trouble déficit de l’attention/ hyperactivité (TDAH). Concernant les TSA, le métabolome et le lipidome du sérum du cordon ombilical ainsi que le métabolome des selles ont été analysés à la naissance et à l’âge de 1 an. Chez les nouveau-nés développant ultérieurement un TSA, on a détecté une diminution de lipides essentiels, comme l’acide α-linolénique et les acides biliaires, qui pourrait indiquer une inflammation. La dysbiose du microbiote intestinal est intervenue tôt dans la vie et était associée notamment aux acides gras et aux précurseurs de neurotransmetteurs. La bactérie Akkermansia muciniphila, qui présente des propriétés bénéfiques pour la santé et immunomodulatrices, était absente chez les nourrissons à qui on a diagnostiqué ultérieurement un TSA, mais elle n’était pas associée au développement futur d’un TDAH. Les genres Akkermansia et Coprococcus, qui étaient réduits chez les nourrissons développant plus tard un TND, étaient associés positivement avec les vitamines essentielles et les précurseurs de neurotransmetteurs fécaux.

Pour conclure, les résultats de cette étude suggèrent que le microbiote intestinal joue un rôle dans les origines précoces des TND. Ces données établissent les bases d’interventions précoces visant les TND et pourraient être utiles pour prédire ces troubles en début de vie.

Lien de causalité entre microbiote intestinal et maladies cutanées immunitaires

^{Feng F, Li R, Tian R, Wu X, Zhang N, Nie Z. The causal relationship between gut microbiota and immune skin diseases: A bidirectional Mendelian randomization. PLoS One 2024; 19: e029844.}

Un nombre croissant d’études indiquent que de nombreuses maladies de la peau sont liées à l’équilibre général régnant au sein de l’organisme, y compris l’homéostasie du microbiote intestinal. Le psoriasis (PSO), la dermatite atopique (DA), l’acné et le lichen plan sont les dermatoses les plus courantes. Le PSO et la DA ont été reliés à la santé gastro-intestinale et de nombreuses études ont mis en évidence des associations entre l’acné et un déséquilibre du microbiote intestinal. On ne sait néanmoins pas exactement si ces associations reflètent un lien de causalité.

Modifications longitudinales du microbiote intestinal dans le mélanome avancé traité par blocage des points de contrôle immunitaire

Le blocage des points de contrôle immunitaire (BCI) allonge la survie des patients souffrant de différents cancers à un stade avancé. Cependant, seul un sous-groupe de patients répond au BCI, phénomène qui pourrait être lié au microbiote intestinal, mais les études transversales conduites dans ce domaine donnent des résultats contradictoires. Des études longitudinales doivent donc être menées.

^{Björk JR, Bolte LA, Maltez Thomas A, et al. Longitudinal gut microbiome changes in immune checkpoint blockade- treated advanced melanoma. Nat Med 2024; 30: 785-96.}

Dans le cadre des réflexions menées sur les stratégies qui pourraient influer sur l’évolution du poids des maladies pesant sur la population générale, de nombreux travaux ont montré que les 1 000 premiers jours de la vie sont une période critique, qui constitue une opportunité pour exercer un impact positif et prévenir le développement futur de maladies non transmissibles. Mais pourquoi cette période est-elle si importante ? En fait, cette période est fondamentale pour la colonisation intestinale et, par conséquent, pour l’établissement du microbiote. Un contrôle important est ainsi exercé sur la maturation intestinale et la programmation métabolique et immunologique. La colonisation microbienne du tube digestif est fondamentalement liée à la programmation métabolique et à la maturation immunologique, et les perturbations de la colonisation durant la petite enfance ont été associées à un risque accru de développer de multiples affections, notamment l’asthme, la dermatite atopique, les allergies alimentaires, le diabète, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et l’obésité ¹.

Dès le début de la phase embryonnaire, les processus de développement et de croissance sont déterminés non seulement par la charge génétique mais également par les facteurs environnementaux auxquels l’enfant va être exposé. Des mécanismes épigénétiques tels que la modification des histones, l’ARN non codant et la méthylation de l’ADN sont lourdement impactés par ces facteurs critiques, notamment la consommation de substances spécifiques, certains aliments et le stress excessif. Chaque étape de la croissance et du développement est cruciale pour déterminer les effets positifs que le microbiote peut avoir sur un patient, à la manière d’un puzzle où chaque pièce est indispensable.

Microbiote et cancer

La conférence inaugurale « Gail Hecht and David Hecht Distinguished Microbiome Lecture » a été donnée par la Dr Jennifer Wargo. Elle a présenté des données sur le micro-environnement tumoral, le microbiote intestinal dans le cancer, les biomarqueurs microbiens de la réponse au traitement ainsi que les nouvelles stratégies ciblant le microbiote tissulaire, tumoral et intestinal en vue d’intercepter et de prévenir le cancer. La Dr Wargo a résumé les découvertes montrant que la diversité et la composition du microbiote intestinal et tumoral sont des marqueurs pronostiques cruciaux pour l’évolution du cancer, en particulier après une greffe de cellules souches et chez les patients sous immunothérapie.

Probiotiques

La Dr Wargo a présenté des données suggérant que certains probiotiques pourraient aggraver l’évolution du cancer chez un sous-groupe de patients, une observation qui a également été faite dans des modèles animaux ¹ (Spencer et al., Science, 2021). Cependant, un produit bactérien vivant, le CBM588, associé à un blocage de CTLA-4 et de PD-1, a montré des bénéfices dans le traitement du carcinome à cellules rénales métastatique ². De plus, des bactéries commensales telles que Bifidobacterium ont démontré qu’elles stimulent l’immunité antitumorale et améliorent l’efficacité de traitements tels que les inhibiteurs de PD-L1 et de CTLA- 4, montrant le besoin d’approches probiotiques personnalisées et ciblées.

Antibiotiques

Comme avec les probiotiques, des patients ayant reçu des antibiotiques avant un traitement par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire ont connu une évolution moins favorable ³. À l’inverse, des approches antibiotiques ciblées, notamment celles utilisant la ciprofloxacine ou le métronidazole pour cibler les bactéries intratumorales qui interviennent dans la résistance au traitement anticancéreux ^{4, 5}, pourraient améliorer l’immunité antitumorale et les réponses au traitement.

Transplantation de microbiote fécal (TMF)

La TMF apparaît comme une approche prometteuse dans le traitement du cancer. De petits essais cliniques en ouvert ont montré que la TMF peut contrer la résistance à l’immunothérapie chez les patients atteints d’un mélanome métastatique ^{6, 7}. La TMF de donneurs sains, combinée à un traitement anti-PD-1 chez des patients atteints de mélanome métastatique et naïfs de traitement, a été associée à des taux de réponse élevés.

Alimentation et microbiote

L’alimentation joue un rôle crucial pour moduler le microbiote intestinal et influer sur les résultats du traitement anticancéreux. Les patients consommant plus de 20 grammes de fibres par jour ont obtenu de meilleurs résultats avec leur traitement de blocage des points de contrôle immunitaire ¹. Des études en cours utilisant des régimes riches en fibres et d’autres stratégies alimentaires personnalisées s’annoncent prometteuses pour améliorer les réponses au traitement anticancéreux.

Prébiotiques

La Dr Wargo a partagé des résultats encourageants d’interventions telles que le régime enrichi en aliments prébiotiques (prebiotic food-enriched diet, PreFED) et les sources alimentaires prébiotiques comme les haricots dans l’essai BEGONE, qui montrent comment les prébiotiques peuvent moduler les micro-organismes intestinaux et réduire l’inflammation systémique. De plus, la Dr Tessa Anderman a parlé des enseignements tirés d’un essai sur les prébiotiques conduit chez des patients bénéficiant d’une greffe allogénique de cellules hématopoïétiques (allogreffe). L’efficacité des prébiotiques et la production d’acides gras à chaîne courte varient selon le prébiotique utilisé et la composition du microbiote du patient, suggérant qu’une combinaison de différents prébiotiques pourrait être plus bénéfique.

Thérapies basées sur le microbiote

La Dr Colleen Kelly a exposé les grandes lignes des recommandations de pratique clinique de l’AGA concernant les thérapies basées sur le microbiote fécal dans les maladies gastro-intestinales. Chez les adultes immunocompétents, l’AGA suggère d’utiliser des thérapies basées sur le microbiote fécal après l’antibiothérapie standard, mais également chez les adultes légèrement ou modérément immunodéprimés atteints d’infections récurrentes à C. difficile ou chez les adultes hospitalisés avec une infection à C. difficile sévère ou fulminante ne répondant pas au traitement standard. Par ailleurs, l’AGA suggère d’utiliser une transplantation de microbiote fécal conventionnelle après l’antibiothérapie standard. Chez les adultes atteints d’une rectocolite hémorragique, d’une maladie de Crohn, d’une pouchite ou d’un syndrome de l’intestin irritable, l’AGA déconseille l’utilisation de la transplantation de microbiote fécal conventionnelle, sauf dans le cadre des essais cliniques. La Dr Jessica Allegretti a fait un tour d’horizon de l’état actuel des thérapies basées sur le microbiote fécal, évoquant les dernières recommandations de la FDA indiquant qu’une demande d’autorisation de nouveau médicament expérimental est nécessaire lors de l’utilisation de produits à base de selles provenant de biobanques, de même qu’une sélection plus poussée des donneurs avec notamment une recherche du Sars- Cov-2 et de bactéries productrices de bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) du fait du signalement d’infections systémiques par des bactéries productrices de BLSE après une TMF chez deux patients immunodéprimés. L’arsenal thérapeutique pour les infections à C. difficile évolue rapidement, avec l’autorisation par la FDA de deux nouveaux produits à base de microbiote fécal pour la prévention des ICD récidivantes, à savoir REBYOTA (microbiote fécal vivant – jslm) en administration rectale unique et VOWST (spores microbiennes fécales vivantes - brpk) à raison de 4 gélules par voie orale une fois par jour pendant 3 jours consécutifs, 3-4 jours après l’antibiothérapie standard, et un essai de phase III en cours sur des consortiums bactériens vivants définis de manière rationnelle, non issus de selles de donneurs.

Un débat modéré sur le rôle des probiotiques dans les maladies GI a permis de faire une revue complète de l’utilisation des probiotiques chez les adultes et les enfants. La discussion s’est concentrée sur la marche à suivre, et si les probiotiques semblent manquer d’efficacité dans les troubles gastro-intestinaux de l’adulte lorsque l’on considère la littérature dans son ensemble, leurs effets varient selon les espèces et les souches et certains patients pourraient en tirer un bénéfice. De plus, les produits fermentés faits maison comme le yaourt, le kimchi et le kéfir ont été abordés à titre d’alternatives offrant un bon rapport coût/efficacité. Les différences observées au niveau des recommandations émises par les différentes sociétés savantes concernant l’usage des probiotiques semblent dues aux différences d’ordre méthodologique et de nature entre les études cliniques sur lesquelles s’appuient ces recommandations. Les autotests du microbiote gagnent en popularité auprès des patients, notamment pour guider le traitement probiotique, mais le panel a conclu qu’il n’y a actuellement aucun bénéfice clinique prouvé et qu’ils ne doivent donc pas être recommandés. Néanmoins, il existe un potentiel d’utilisation future, notamment pour le suivi des modifications du microbiote chez un patient après une intervention. Toutes ces discussions ont fait émerger un thème central : le besoin d’adopter des approches personnalisées pour les thérapies basées sur le microbiote.

Que sait-on déjà à ce sujet ?

En raison de la pandémie d’obésité, les maladies métaboliques de surcharge (NAFLD) sont devenues la principale atteinte hépatique, allant de la stéatose, à la NASH (stéatohépatite non-alcoolique) jusqu’à la cirrhose. Les NAFLD concernent de plus en plus d’enfants.

La physiopathologie des NAFLD est complexe mais le microbiote intestinal jouerait un rôle important. Les effets du microbiote intestinal pourraient être médiés par différents métabolites, notamment la tyramine.

Quels sont les principaux résultats apportés par cette étude ?

Dans une première partie, 156 enfants obèses âgés de 6 à 18 ans ont été inclus, dont 78 avec NAFLD et 78 avec une obésité isolée. Les deux groupes différaient pour les paramètres hépatiques et métaboliques. La diversité alpha microbienne était plus faible dans le groupe NAFLD ; l’abondance d’Enterococcus, Escherichia, Klebsiella, Dialister et Enterobacter était plus importante dans le groupe NAFLD alors que celle de Faecalibacterium, Eubacterium eligens group, Roseburia, Fusicatenibacter, Clostridium, Coprococcus et parasutterella était plus faible. Enterococcus était corrélé aux taux sériques d’ALAT, ASAT, triglycérides et cholestérol total.

Après isolation de souches bactériennes à partir d’enfants obèses ayant une NAFLD, E. faecium B6 a montré, en culture cellulaire, une capacité à accumuler des lipides. Une étude murine a comparé une alimentation normale (NCD) ou enrichie en graisses (HFD), en présence ou non de B6 pendant 12 semaines. Si E. faecium B6 n’avait pas d’effet sur le poids corporel, il aggravait l’atteinte hépatique de surcharge au niveau biologique et histologique (figure 1). L’analyse transcriptomique a révélé qu’E. faecium B6 modifiait l’expression de gènes impliqués dans le métabolisme lipidique, l’inflammation et la fibrose, comme les voies de signalisation PPAR, de chimiokines, NF-kB, TGF-β, du métabolisme de l’acide linoléique. Concernant le métabolisme lipidique, l’expression ARNm et protéique de PPARg et CD36 étaient augmentées alors que celle de CPT-1α était diminuée. Les auteurs ont montré une expression augmentée de cytokines inflammatoires (TNF-α, IL-6, IL-1β) et de protéines impliquées dans la fibrose (TGF-β et α-SMA) (figure 2).

À partir de séra murins, une analyse large non ciblée par spectrométrie de masse en tandem a montré qu’E. faecium B6 augmentait ou diminuait des métabolites, sous régime NCD (30 et 85) ou HFD (18 et 45). La modification la plus marquée était l’augmentation de la tyramine (figure 3). Des analyses complémentaires suggèrent qu’E. faecium B6 a la capacité de produire la tyramine. En outre, le traitement par tyramine de souris so us régime NCD ou HFD reproduit le développement d’une NAFLD, sans effet sur le poids comme E. faecium B6, et modifie de manière similaire l’expression des gènes codant pour PPARγ, CD36, CPT-1α, TNF-a, IL-6, IL-1β, TGF-β et α-SMA.

Enfin, les auteurs ont confirmé ces résultats chez 123 enfants obèses ayant une NAFLD et 123 témoins. Les taux d’E. faecium B6, du gène codant pour la tyramine (mfnA) étaient plus élevés dans le groupe NAFLD. Ces taux étaient corrélés aux marqueurs biologiques de NAFLD (ASAT, ALAT, triglycérides, cholestérol total et LDL) et des cytokines inflammatoires (TNF-α, IL-6, IL-1β).

Quelles sont les conséquences en pratique ?

Cette étude confirme l’importance du microbiote intestinal dans le développement des NAFLD et ouvre des perspectives thérapeutiques. Outre Enterococcus faecium B6 et la tyramine, PPARγ pourrait jouer un rôle central en faisant le lien entre accumulation lipidique, inflammation et fibrose.

Que sait-on déjà à ce sujet ?

Des études récentes mettent en évidence les influences notables du microbiome maternel sur le développement de la progéniture dès la période prénatale ², mais on ne sait toujours pas exactement comment le microbiome maternel influe sur la santé materno-foetale pendant la grossesse. À l’intersection de la mère et du foetus se trouve le placenta, très vascularisé, qui permet les échanges materno-foetaux de nutriments et de gaz nécessaires au développement du foetus ³. Les auteurs ont examiné les effets du microbiome intestinal maternel sur le développement du placenta chez la souris, un organe essentiel qui façonne les trajectoires de santé à long terme.

Quels sont les principaux résultats apportés par cette étude ?

Pour déterminer les effets du microbiome intestinal maternel sur le développement placentaire, les auteurs ont d’abord élevé des souris gestantes sans germes (GF) ou en appauvrissant le microbiome intestinal par des antibiotiques à large spectre (ABX). L’absence ou l’appauvrissement du microbiome intestinal maternel a entraîné une réduction du poids du placenta par rapport à des souris avec un microbiote conventionnel et à des témoins GF colonisées avec le microbiote conventionnel, CONV) (figure 1). En accord avec les réductions de poids placentaire, la déficience du microbiome maternel a conduit à des réductions du volume placentaire total, ainsi qu’à une réduction du volume et de la densité des tissus dans le labyrinthe placentaire, le principal site d’échange materno-foetal. En plus de la physiopathologie placentaire induite par l’ABX chez la mère, nous avons observé des diminutions correspondantes du poids et du volume du foetus. La vascularisation foeto-placentaire de mères déficientes en microbiote présentait un volume et une surface vasculaires réduits, avec des diminutions visibles des branches vasculaires, par rapport aux témoins (figure 1). Cela suggère que le microbiome maternel commande le développement vasculaire à des moments critiques de la gestation. Étant donné que le microbiome maternel régule de nombreux métabolites circulants, les auteurs ont émis l’hypothèse que les insuffisances de vascularisation foeto-placentaire pourraient être liées au microbiote et pourraient résulter d’altérations des métabolites clés dans la circulation foetale. Les auteurs se sont penchés spécifiquement sur le rôle des acides gras à chaîne courte (AGCC). Les AGCC sont produits par la fermentation bactérienne des hydrates de carbone et sont significativement réduits dans le sérum maternel et foetal des mères déficientes en microbiote.

Sur la base de recherches antérieures démontrant que la supplémentation maternelle en AGCC conduit à un transfert direct des AGCC de la circulation maternelle à la circulation foetale, les auteurs ont traité les mères ABX avec de l’eau supplémentée en AGCC ou de l’eau contrôle. Cette stratégie de supplémentation augmentait de manière significative les concentrations de butyrate et de propionate dans le sang total du foetus. Le traitement maternel par AGCC a augmenté le poids du placenta et corrigé les altérations de la croissance placentaire des mères ABX à des niveaux comparables à ceux des témoins, avec des augmentations correspondantes du volume total du placenta et du labyrinthe. Des cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine (HUVEC) ont ensuite été traitées par des AGCC à des concentrations physiologiques. Les AGCC acétate et propionate augmentaient de manière significative la longueur des ramifications des HUVEC par rapport aux témoins véhicules, alors que le signal avec le butyrate était moins clair. Cet effet dépendait des récepteurs aux AGCC, FFAR2 et FFAR3 (free fatty acid receptor 2 and 3). Dans le contexte de la malnutrition maternelle induite par la restriction protéique, la supplémentation maternelle en AGCC était suffisante pour restaurer le poids et le volume total du placenta et augmenter la vascularisation foeto-placentaire.

Quelles sont les conséquences en pratique ?

Cette étude démontre le rôle du microbiote intestinal maternel dans la physiologie, et particulièrement la vascularisation placentaire. Les déficits vasculaires placentaires sont associés à une réduction du poids du foetus, à la prééclampsie, et, à l’âge adulte, à un risque accru de nombreuses pathologies. Des interventions cib lant le microbiote, en première intention nutritionnelle, pour favoriser la production d’AGCC pourraient jouer un rôle protecteur.

H. pylori est la principale bactérie qui façonne la composition du microbiote gastrique

Le microbiote gastrique fait l’objet de plus en plus d’attention, un intérêt croissant étant porté à ses facteurs déterminants. Vilchez-Vargas et al. ont étudié la composition microbienne dans différents compartiments gastro-intestinaux (GI). Lors de cette étude qui a porté sur une cohorte de 108 paires de jumeaux, des biopsies de microbiote gastrique provenant de la muqueuse de l’estomac ont été analysées. La diversité microbienne a été évaluée par amplification et séquençage des régions V1-V2 du gène de l’ARNr 16S. Les résultats ont concordé avec ceux précédemment rapportés, montrant que H. pylori est un facteur clé de la composition du microbiote gastrique ¹.

Hua et al. ont conduit une étude sur une cohorte de 193 patients afin d’examiner l’impact de H. pylori sur la richesse et la diversité du microbiote gastrique chez des personnes atteintes de gastrique chronique. Ils ont procédé à un profilage de la région V3-V4 du gène de l’ARNr 16S et ont observé des altérations significatives du microbiote gastrique causées par l’infection à H. pylori. En effet, H. pylori a inhibé les genres dominants du microbiote gastrique, à savoir Aliidiomarina, Reyranella, Halomonas, Pseudomonas et Acidovorax. Leurs résultats ont indiqué que les souches virulentes de H. pylori étaient significativement associées à la gastrite atrophique chronique et qu’elles réduisaient la richesse du microbiote gastrique ².

Schulz et al. ont analysé les différences de composition microbienne entre des patients infectés par H. pylori et des patients H. pylori-négatifs. Ils ont observé une différence significative au niveau de l’abondance relative des Proteobacteria, qui étaient davantage présentes dans les aspirations des patients infectés par H.pylori. Les autres phyla ont montré une abondance relative plus faible (figure 1) ³.

Miftahussurur et al. ont étudié la variabilité microbienne gastrique entre des patients H. pylori-positifs et des patients H. pylori- négatifs dans une cohorte de 137 Indonésiens. Ils ont observé que la richesse et la diversité β étaient significativement plus élevées dans les échantillons H. pylori- positifs que dans les échantillons H.pylori-négatifs. En outre, leurs résultats ont suggéré que H. pylori jouerait un rôle de premier plan dans le façonnage de la communauté microbienne gastrique de ce groupe ethnique ⁴.

Qu’est-ce que le véritable microbiote gastrique ?

L’estomac possèdes des conditions extrêmes pour les micro-organismes vivants. Il y a quelques décennies, on a observé que la bactérie H. pylori était capable de supporter ces conditions hostiles. Cette découverte a éveillé la curiosité et a conduit à mener davantage de recherches sur le microbiote gastrique. On ne sait toujours pas clairement si les bactéries non-Helicobacter de l’estomac représentent des contaminants transitoires ou si elles constituent un microbiote persistant. Spiegelhauer et al. ont mené une étude portant sur 22 patients atteints de dyspepsie et 12 patients atteints d’adénocarcinome gastrique ⁵. Ils ont prélevé des biopsies sur la muqueuse de l’estomac et ont analysé la région V3-V4 du gène de l’ARNr 16S, en plus de la mise en culture des micro-organismes. Les auteurs ont émis l’hypothèse selon laquelle H. pylori serait la seule bactérie résidant véritablement dans l’estomac et qu’elle persisterait dans les biopsies lavées. Leurs résultats ont indiqué que la charge bactérienne diminuait dans les biopsies lavées, suggérant une contamination transitoire depuis la cavité buccale. Toutefois, la diversité des micro-organismes n’était pas différente entre les biopsies lavées et non lavées.

Il est possible que les micro-organismes vivants contenus dans la salive avalée continuellement survivent dans des conditions acides pendant un certain temps. Une contamination depuis la région oropharyngée supérieure lors de la gastroscopie et du prélèvement des échantillons doit également être envisagée ⁶. Ces résultats montrent qu’il est nécessaire de poursuivre les investigations afin de déterminer la nature du véritable microbiote gastrique.

Effet de l’éradication de H. pylori sur le microbiote gastrique et intestinal

L’infection à H. pylori est l’une des plus répandues dans le monde, touchant plus de la moitié de la population humaine. La plupart des schémas thérapeutiques visant H. pylori impliquent au moins deux antibiotiques, ce qui peut avoir un impact sur le microbiote gastro-intestinal. Liou et al. ont étudié les modifications à long terme du microbiote intestinal après éradication de H. pylori. Leur essai multicentrique randomisé a inclus 1 620 participants répartis de manière aléatoire dans trois groupes de traitement. Les auteurs ont évalué la diversité bactérienne en analysant des échantillons fécaux recueillis à différentes échéances après l’éradication. Les résultats ont montré que les diversités alpha et bêta avaient diminué dans les deux semaines suivant l’éradication mais étaient revenues à leur niveau initial à la semaine 8 et un an plus tard. Ces résultats ne mettent en évidence qu’une perturbation à court terme du microbiote gastro-intestinal et suggèrent que le traitement d’éradication de H. pylori est globalement sûr à long terme ⁷.

He et al. ont rapporté des altérations du microbiote gastro-intestinal suite à l’éradication de H. pylori, après analyse du gène de l’ARNr 16S dans des échantillons de muqueuse gastrique et de selles. Ils ont observé que la diversité alpha du microbiote gastrique avait augmenté et que la diversité bêta du microbiote intestinal était significativement modifiée par rapport aux niveaux avant traitement mais ressemblait à celle des témoins sains 24 semaines après l’éradication ⁸.

Guo et al. ont résumé les données disponibles sur les modifications du microbiote gastrique après l’éradication réussie de H. pylori. Leur revue systématique avec méta-analyse incluait neuf études portant sur 546 patients. Cette méta-analyse est la première à détailler les modifications de la diversité alpha après éradication de H. pylori. Les résultats n’ont pas mis en évidence de différences significatives au niveau de la diversité microbienne entre les différentes options thérapeutiques utilisées, à savoir quadri- ou trithérapie. Les auteurs ont observé une augmentation de la diversité alpha à court terme, qui a persisté au cours du suivi à long terme, avec une déplétion en taxa liés à H. pylori et un enrichissement en bactéries gastriques commensales fréquentes ⁹. Afin d’évaluer l’effet de l’éradication de H. pylori sur le microbiote intestinal, Yap et al. ont mené une étude sur 17 jeunes adultes. Ils ont séquencé la région V3-V4 du gène de l’ARNr 16S et ont analysé le microbiote intestinal avant et 18 mois après éradication de H. pylori avec un traitement par clarithromycine et métronidazole. Aucune modification significative de la diversité microbienne n’a été observée entre l’évaluation initiale et 18 mois après l’éradication ¹⁰.

Les IPP sont des facteurs modulateurs majeurs du microbiote intestinal

La consommation mondiale d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) est en augmentation et ils font désormais partie des 10 médicaments les plus utilisés dans le monde ¹¹. Ils sont utilisés en traitement de première ligne dans des affections telles que le reflux gastro-oesophagien, l’ulcère gastroduodénal, la dyspepsie et, en association avec des antibiotiques, dans le traitement des infections à H. pylori ¹². Les IPP sont souvent utilisés hors des indications basées sur les preuves ou pendant une durée plus longue que celle prescrite, et leur utilisation a été associée à un risque accru d’infections dues notamment à Clostridium difficile, Salmonella spp., Shigella spp., Campylobacter spp. et d’autres agents pathogènes entériques ¹¹.

Imhann et al. ont analysé le microbiote de 211 sujets utilisant des IPP en séquençant la région V4 du gène de l’ARNr 16S. Ils ont observé une diminution significative de la diversité alpha chez les utilisateurs d’IPP et une augmentation de l’abondance de bactéries des genres Enterococcus, Streptococcus, Staphylococcus et Veillonella (figure 2). Les genres Enterococcus et Veillonella ont été reliés à une plus grande sensibilité aux infections à Clostridium difficile ¹¹. Si les IPP sont globalement considérés comme sûrs avec des effets indésirables relativement rares, des données suggèrent qu’ils exerceraient un impact négatif sur le microbiote intestinal.

Zhang et al. ont réalisé une méta-analyse des effets des IPP sur le microbiote intestinal humain, en analysant les données de quatre études avec séquençage d’amplicons du gène de l’ARNr 16S. Leurs résultats ont démontré un impact significatif de l’utilisation des IPP sur la diversité microbienne, une diversité alpha plus faible ayant été observée chez les utilisateurs d’IPP que chez les témoins. Ils ont mis en évidence une diminution des genres Parabacteroides, Veillonella, Bacteroides et Prevotella, ainsi que des familles Ruminococcaceae et Lachnospiraceae (figure 2) ¹³.

Weitsman et al. ont mené une étude sur 177 sujets utilisateurs d’IPP et témoins non-utilisateurs, appariés selon un rapport de 1/2. Ils ont analysé des échantillons de selles et, pour la première fois, des microbiotes duodénaux. Aucune différence significative de diversité alpha ou bêta n’a été retrouvée entre les utilisateurs d’IPP et les témoins. Cependant, au niveau des familles, ils ont observé chez les utilisateurs d’IPP une abondance relative plus élevée de Campylobacteraceae (phylum Proteobacteria) et une abondance relative plus faible de Clostridiaceae (phylum Firmicutes). L’analyse des selles a également révélé une réduction de Clostridiaceae et une augmentation de Streptococcaceae ¹⁴.

On connaît les vertus du café sur la santé. Mais quel est précisément son effet sur le microbiote ? 

Pour répondre à ces questions, des chercheurs des université d’Harvard (États-Unis) et de Trente (Italie) ont analysé le microbiote intestinal et la consommation de café de plus de 22 000 volontaires impliqués dans un programme de recherche anglo-américain.

Ils ont classé les participants en trois groupes : 

• « Non-buveurs », qui consommaient moins de 3 tasses de café par mois ;
• « Buveurs modérés », qui en buvaient entre 3 tasses par mois et 3 tasses par jour.
• « Gros buveurs », qui en buvaient plus de 3 tasses par jour ;

Abstinents vs. addicts, pas les mêmes effets

Résultat : le microbiote des buveurs de café est clairement différent de celui des non-buveurs. L’analyse montre que 115 espèces bactériennes réagissent positivement à la boisson.

Fait surprenant : Lawsonibacter asaccharolyticus, une souche bactérienne du microbiote peu étudiée jusqu’à présent, est le microorganisme qui est le plus fortement lié à la consommation de café. Selon les calculs des scientifiques, son niveau est 4,5 à 8 fois plus élevé dans le microbiote des « gros buveurs » que dans celui des « non-buveurs » et 3,4 à 6,4 fois plus élevé chez les « buveurs modérés » que chez les « non-buveurs ».

En analysant un autre jeu de données sur plusieurs milliers de personnes vivant dans 25 pays différents, les chercheurs confirment que la présence de L. asaccharolyticus est bien associée à la consommation de café, et donc que cette association existe, quel que soit le pays ou le mode de vie.

La caféine hors de cause

Afin de vérifier que la croissance exceptionnelle de L. asaccharolyticus est directement liée au café, les scientifiques ont ensuite cultivé la bactérie in vitro, dans des milieux de culture additionnés ou non du café. Leurs résultats confirment que la bactérie se développe plus rapidement en présence de café… même quand celui-ci est décaféiné, ce qui met la caféine hors de jeu.

Il se pourrait en fait que l’acide chlorogénique, un polyphénol du café supposé contribuer à ses effets bénéfiques, soit en cause dans la stimulation des L. asaccharolyticus. Ce dernier est métabolisé par les bactéries du microbiote en diverses molécules, notamment en acide quinique. Or, les chercheurs ont trouvé plus d’acide quinique dans le sang de ceux qui avaient les taux de L. asaccharolyticus plus élevés.

Prochaine étape pour les chercheurs : déterminer si d’autres aliments que le café stimulent spécifiquement des bactéries bénéfiques déjà connues. Grâce à des tests permettant de révéler la présence ou l’absence de certaines bactéries associées à un aliment, il serait possible de concevoir des régimes personnalisés. ³

La dépression, qui toucherait plus de 280 millions de personnes dans le monde, reste difficile à prendre en charge : 70 % des patients ne répondent pas aux antidépresseurs voire développent des effets secondaires. D’où l’urgence d’identifier des causes modifiables et de développer de nouvelles thérapies.

Le régime méditerranéen ayant montré des effets bénéfiques sur la dépression, des chercheurs se sont penchés sur l’axe intestin-cerveau. Et plus précisément sur l'interaction entre la consommation d'agrumes, le microbiote intestinal et le risque de dépression chez 32 427 femmes issues de la cohorte d’infirmières anglaises Nurses’ Health Study II (NHSII)¹. 

Plus d’agrumes, moins de dépression

Entre 2003 et 2017, 2 173 cas de dépression ont été observés chez 32 427 femmes de la NHSII. Au regard de leurs consommations alimentaires, les chercheurs ² montrent que les plus grosses consommatrices d’agrumes (vs quintile des plus petits consommatrices) affichent un risque de dépression réduit de 22%, après ajustement.

Ce lien serait spécifique des agrumes : aucune association significative n'a été trouvée entre la dépression et la consommation totale de fruits, de légumes, de pommes ni de bananes.

Quels composants des agrumes expliqueraient leur effet anti-dépression ? A priori, seuls la naringénine et la formononetine, deux flavonoïdes notamment présents dans le jus et la peau des agrumes, seraient impliqués. La médiatique vitamine C serait quant à elle sans lien.

Les mécanismes en jeu

L’analyse du microbiote de 207 femmes de la NHSII ayant participé à la sous-étude Mind-Body Study ⁴ dédiée à la santé mentale, a permis aux chercheurs de montrer que la consommation d'agrumes favorise la présence de bactéries bénéfiques, dont Faecalibacterium prausnitzii, une bactérie sous-représentée chez les dépressifs, et réduit la présence de quelques bactéries pro-inflammatoire ³.

Cette corrélation a été confirmée par les chercheurs dans une cohorte d’hommes (Men’s Lifestyle Validation Study). Restait à comprendre le lien entre cette bactérie et le cerveau.

Tristesse persistante, perte durable de la capacité à éprouver de l’intérêt ou du plaisir pour les activités qui en procuraient auparavant : les troubles dépressifs, également regroupés sous le terme de « dépression », sont des troubles mentaux courants qui toucheraient plus de 280 millions de personnes à travers le monde. Souvent, les traitements traditionnels comme les antidépresseurs n’ont pas l’effet espéré. Certains patients voient même leurs symptômes s’aggraver ou rencontrent des effets secondaires indésirables.

Et si la solution contre le blues se trouvait non pas dans une pilule, mais... dans une coupe de fruits ? Une étude récente ¹ suggère que les oranges, citrons, clémentines, pamplemousses et autres agrumes pourraient avoir un effet anti-dépression.

22 % de dépression en moins

Telle est la découverte d’une équipe de chercheurs qui s’est penchée sur l’impact de la consommation d’agrumes sur la dépression en reprenant les données de plus de 32 000 femmes d’une cohorte américaine suivies pendant 14 ans. Leur découverte ? Une consommation plus élevée d’agrumes était associée à une réduction de 22 % du risque de dépression.

Les 20 % de femmes qui mangeaient le plus d’agrumes avaient bien moins de chances de sombrer dans une dépression clinique. Comment expliquer un tel effet ? Via notre microbiote intestinal, cet ensemble de bactéries et autres micro-organismes qui colonisent notre intestin, répondent les chercheurs.

Un microbiote aux petits soins

Il semble ainsi que ce petit monde qui peuple notre tube digestif joue (aussi !) un rôle crucial dans notre bien-être mental. Et ce, via ce que les scientifiques appellent l’axe intestin-cerveau. Comment ? Les flavonoïdes, des substances naturelles que l’on trouve dans les agrumes, seraient capables de moduler notre flore intestinale, en particulier en favorisant la croissance de Faecalibacterium prausnitzii. Cette bactérie serait capable de fabriquer une molécule appelée SAM (pour S-Adenosyl-L-méthionine).

Et c’est là que ça devient intéressant : ce SAM aiderait à réduire l’activité d’une enzyme qui dégrade les fameuses « hormones du bonheur », en l’occurrence la sérotonine et la dopamine. Plus d’agrumes et de F. prausnitzii, moins d’enzyme qui détruit, plus de neurotransmetteurs à disposition… et donc un cerveau plus heureux !