Rotavirus, norovirus, sapovirus, astrovirus et adénovirus : cinq types de virus sont actuellement reconnus comme les principales causes de diarrhée virale.²¹ 

Sur les plus de 2 milliards d’épisodes de maladies diarrhéiques qui surviennent chaque année dans le monde, selon les estimations de l’étude GBD (Global Burden of Disease)2 de 2016, près de 900 millions d’épisodes modérés à sévères peuvent être attribués à seulement trois de ces virus : rotavirus, norovirus et adénovirus²².

LE ROTAVIRUS, PREMIÈRE CAUSE DE MORTALITÉ DIARRHÉIQUE CHEZ LES ENFANTS

Malgré la mise au point de vaccins contre le rotavirus et leur disponibilité depuis 2006²², ce virus, responsable de symptômes plus sévères que la plupart des autres pathogènes entériques²², était encore responsable de plus de 228 000 décès dans le monde en 2016, dont plus de 128 000 chez des enfants de moins de 5 ans², ce qui en fait la principale cause de mortalité due à la diarrhée dans ce segment de la population (Figure 4).

LA DIARRHÉE AQUEUSE 

Quel que soit le virus qui déclenche un épisode de diarrhée, le processus d’infection est globalement le même : le virus infecte les cellules épithéliales de l’intestin grêle et provoque des lésions qui entravent l’absorption des liquides.²¹ La diarrhée virale se manifeste généralement sous la forme d’une diarrhée aqueuse (non sanglante). Elle peut s’accompagner d’autres symptômes, comme des nausées, des crampes abdominales, des vomissements et de la fièvre,²² ce qui donne lieu à ce que l’on appelle une gastro-entérite virale.

RÉHYDRATATION... ET PROBIOTIQUES 

Tout comme pour les autres étiologies des diarrhées infectieuses (bactériennes ou parasitaires), la prise en charge des diarrhées virales repose sur une thérapie de réhydratation orale ou intraveineuse, en fonction du degré de déshydratation²¹. De plus, selon les dernières conclusions du comité de la ESPGHAN (2023)²⁰, les professionnels de santé peuvent recommander certaines souches probiotiques (L. rhamnosus, S. boulardii et L. reuteri) pour la prise en charge de la gastro-entérite aiguë chez l'enfant, car il existe des preuves (degré de certitude des données probantes : faible ; degré de recommandation : faible) d’une réduction de la durée de la diarrhée, de la durée d’hospitalisation ou de la production de selles. 

L’AMÉLIORATION DE L’EFFICACITÉ DU VACCIN CONTRE LE ROTAVIRUS : UN DÉFI À RELEVER 

En ce qui concerne la prévention, les mesures habituelles s’appliquent (garantir l’accès à l’eau potable, avoir une hygiène adéquate et se laver les mains fréquemment, limiter les contacts avec des personnes infectées, etc.). Compte tenu de la morbidité considérable des maladies diarrhéiques à rotavirus, les vaccins antirotavirus constituent une autre mesure préventive importante.^22,23

On estime à 139 000 le nombre de décès dus au rotavirus que ces vaccins ont permis d'éviter chez les enfants de moins de cinq ans au cours de la période 2006-2019, et à 15 % la proportion de décès dus au rotavirus évités chez les enfants de moins de cinq ans en 2019²⁴. Toutefois, l’efficacité du vaccin dépend de chaque région et le taux de séroconversion est faible dans les pays à revenu faible ou intermédiaire. Les résultats d’essais cliniques sur l’homme suggèrent l’existence d’un lien possible entre le microbiote intestinal et la réponse du système immunitaire entérique au vaccin contre le rotavirus²⁵ (Figure 5).

LE MICROBIOTE : UN ALLIÉ OU UN ADVERSAIRE DANS LE DÉCLENCHEMENT DE LA DIARRHÉE VIRALE ?

Dans les cas de diarrhée virale, comme dans les diarrhées infectieuses en général, l’issue de la confrontation entre le pathogène et l’hôte dépend d'équilibres complexes qui impliquent dans une large mesure le microbiote.

Le microbiote intestinal présente des interactions bidirectionnelles avec les infections à rotavirus et à norovirus¹⁴ : il peut soit protéger l’hôte contre l’infection, soit le prédisposer à celle-ci ; à son tour, une infection peut modifier le microbiote intestinal. Certaines bactéries semblent capables d’inhiber l’infection virale. Par exemple, une étude montre que des bactéries filamenteuses segmentées sont capables de prévenir et de guérir l’infection à rotavirus dans des colonies de souris³⁵ (Figure 6). Par ailleurs, des études in vitro et in vivo indiquent que le microbiote intestinal facilite l’infection virale. En effet, certains microbes intestinaux (par exemple, Enterobacter cloacae) stimulent la capacité du norovirus à infecter les lymphocytes B humains in vitro ; l’élimination du microbiote par les antibiotiques retarde l’infection et réduit le pouvoir infectieux ou le titre viral du norovirus et du rotavirus chez la souris.^8,36

Par conséquent, tout pathogène invasif exercerait des effets différents en fonction de l’état du microbiote intestinal.³ Il reste à caractériser le profil optimal du microbiote et à définir les stratégies de ciblage permettant de réduire le risque d’infection et la diarrhée virale qui s’ensuit.³⁷

Quant à l’effet de l’infection virale sur la composition du microbiote intestinal, de nombreuses études ont documenté des schémas spécifiques de dysbiose chez les patients souffrant de diarrhée virale en comparaison avec des témoins en bonne santé^25,38. Une réduction de la diversité (alpha) du microbiote est souvent rapportée, mais les augmentations ou diminutions de taxons spécifiques varient considérablement d’une étude à l’autre.¹⁴ Et une question demeure : la dysbiose observée au cours de la diarrhée virale reflète-t-elle une disposition antérieure qui aurait pu faciliter l’infection, ou au contraire s’agit-il d'un état causé par le virus, ou encore est-ce une combinaison de ces deux facteurs ?

Si les antibiotiques constituent un outil puissant dans la lutte contre les infections bactériennes, ils perturbent également le microbiote intestinal protecteur, ce qui peut avoir des conséquences indésirables, notamment la diarrhée associée aux antibiotiques (DAA) chez 35 % des patients.^17,18,19 L’incidence de la DAA dépend de plusieurs facteurs :^17,18,19 l’âge (chez les enfants, ce pourcentage peut atteindre 80 %)¹⁵, le contexte, le type d'antibiotique, etc. La plupart du temps, la DAA est causée par une dysbiose induite par les antibiotiques, est de faible intensité et se résout spontanément au bout de 1 à 5 jours.

S’il existe diverses causes de DAA, environ un tiers des cas est attribué à C. difficile. Sous certaines conditions, C. difficile déclenche une réaction inflammatoire qui se traduit par une série de signes cliniques pouvant aller de la diarrhée bénigne à la colite pseudomembraneuse, au mégacôlon toxique, voire à la mort.¹⁷
 

Les huit bactéries suivantes sont responsables de plus d'un tiers des plus de 1 650 000 décès causés par des diarrhées infectieuses enregistrés dans le monde en 2016, ce qui illustre parfaitement le pouvoir mortifère de la diarrhée bactérienne.²

DE L’INFECTION À LA DIARRHÉE 

Les mécanismes conduisant à la diarrhée bactérienne dépendent de la bactérie impliquée. Transmise par l’intermédiaire d’eau ou d’aliments contaminés ou par contact de personne à personne, Shigella infecte l’appareil digestif, produit une entérotoxine et une toxine de sérotype 1, détruisant ainsi l’épithélium intestinal et provoquant une diarrhée sanglante et muqueuse sévère.^3,5
Les variantes pathogènes de Vibrio cholerae produisent une toxine cholérique qui active la sécrétion d’anions, inhibe l’absorption de NaCl électroneutre et empêche le fonctionnement de la barrière intestinale, provoquant ainsi une sécrétion massive de liquide dans la lumière de l’intestin grêle et la perte de grandes quantités d’eau, de sodium, de chlorure, de bicarbonate et de potassium.^3,5,13 
Différentes souches pathogènes d’E. coli, classées en différents pathotypes (Tableau 1), provoquent des diarrhées bénignes à sévères généralement accompagnées de fièvre. E. coli adhère aux cellules épithéliales intestinales grâce à des fimbriae d’adhésion, avant de produire des toxines et d’exercer ses effets pathogènes.^3,5 
 

EFFET DES PATHOGÈNES ET DE LA DIARRHÉE SUR LE MICROBIOTE 

Les diarrhées bactériennes s’accompagnent d'une dysbiose, consistant généralement en une surabondance d’anaérobies facultatifs (Escherichia, Streptococcus, Enterococcus, etc.) dans les diarrhées dysentériques, et en un appauvrissement en bactéries aux effets immunomodulateurs connus (Lactobacillus ruminis, Bifidobacterium pseudocatenulatum)⁷ (Figure 3).

Par exemple, dans le cas du choléra, le microbiote intestinal est considérablement modifié au cours de l’infection et après celle-ci, en raison de l’élimination de la couche de mucus et de la communauté microbienne intestinale résidente, ainsi que de la production de toxines par V. cholerae.¹³ Au cours du processus de rétablissement, le microbiote intestinal des patients atteints de choléra se repeuple lentement selon un schéma d’accumulation similaire à celui de la maturation du microbiote intestinal observée chez les enfants.³ 
De la même façon, les enfants infectés par E. coli diarrhéique (DEC) affichent une composition microbienne intestinale distincte, avec une fraction élevée de Bacteroidetes et de Proteobacteria et une abondance réduite de Firmicutes.13. L’enrichissement en protéobactéries pourrait s’expliquer en partie par une augmentation des espèces d’Escherichia/Shigella (à l’origine de la diarrhée) et d’autres membres de la famille des Enterobacteriaceae, tels que Citrobacter et Enterobacter (liés à la production d’histamine induite par des environnements pro-inflammatoires et associés à l’adhérence d’E. coli).).¹⁴ L’utilisation fréquente d’antimicrobiens peut également expliquer en partie la dysbiose observée.⁷

EFFET PROTECTEUR DU MICROBIOTE INTESTINAL CONTRE LES INFECTIONS

Réciproquement, le microbiote intestinal exerce des effets démontrés sur les infections bactériennes. Chez des animaux axéniques, l’absence de microbiote intestinal et de compétition écologique se traduit par un système immunitaire immature qui les rend particulièrement vulnérables aux pathogènes diarrhéiques : 10 unités formant colonies (UFC) de Salmonella suffisent à provoquer une infection mortelle, alors que pour tuer 50 % des souris ayant un microbiote intestinal intact, 10³ à 10⁹ UFC sont nécessaires.⁸
Chez l'homme, il a été démontré que Prevotella, Bifidobacterium et Blautia réduisent la colonisation par V. cholerae. À l’inverse, Paracoccus semble favoriser la croissance du pathogène.¹³ C’est pourquoi la promotion d’un microbiote intestinal « sain » est considérée comme une approche utile pour le traitement et la prévention du choléra.¹³

BACTÉRIES ET LEVURES PROBIOTIQUES, PRÉBIOTIQUES ET TMF

Les probiotiques diminueraient la sévérité d’un certain nombre d’infections bactériennes : par exemple, le probiotique E. coli inhibe la formation de biofilms d’autres souches d’E. coli, ainsi que des pathogènes Staphylococcus aureus et S. epidermidis.³ En ce qui concerne la dysenterie, une association de souches de Lactobacillus et Bifidobacterium et d’une souche de Streptococcus réduit à la fois la durée de la diarrhée hémorragique et la durée d’hospitalisation.³ 
Nombreux sont les mécanismes pouvant expliquer pourquoi les probiotiques soulagent la diarrhée³ : production de substances antimicrobiennes, exclusion compétitive, compétition pour les sites de fixation cellulaire, production d’acides et de métabolites capables d’abaisser le pH environnant, renforcement de la barrière de la muqueuse intestinale, modulation de l’immunité de la muqueuse intestinale et de la diversité du microbiote intestinal. Par exemple, la levure probiotique Saccharomyces boulardii peut faciliter la restauration du microbiote intestinal chez les enfants atteints de diarrhée aiguë.¹⁵

Les prébiotiques peuvent également exercer un impact positif sur la diarrhée par le biais de l’augmentation de la production bactérienne d’acides gras à chaîne courte (AGCC) tels que le butyrate, qui contribuent à l’intégrité de la barrière intestinale, et par le biais de l’opposition à l’adhérence des pathogènes aux cellules épithéliales, inhibant ainsi la colonisation et favorisant l’élimination des pathogènes intestinaux.³

La transplantation de microbiote fécal (TMF), qui vise à restaurer un microbiote intestinal sain, s’est avérée efficace mais est indiquée exclusivement pour le traitement des infections récurrentes à C. difficile chez l’adulte et l’enfant.¹⁴
 

LA DIARRHÉE INFECTIEUSE, L'UNE DES PREMIÈRES CAUSES DE MORTALITÉ INFANTILE DANS LE MONDE 

Selon la définition habituelle établie par l’OMS, la diarrhée est l’émission d’au moins 3 selles molles ou liquides dans une journée.1 Les deux critères cumulés (fréquence et consistance) sont nécessaires : l’émission fréquente de selles formées ne constitue pas une diarrhée, pas plus que l’émission de selles molles par un bébé nourri au sein (Figure 1). 1,6 million de décès ont été attribués à la diarrhée en 2016.² Les enfants sont particulièrement exposés puisque les maladies diarrhéiques représentent la troisième cause de mortalité chez les moins de 5 ans. Une grande partie de la mortalité était auparavant attribuée à la déshydratation sévère liée à la perte de liquide, mais aujourd'hui, les infections bactériennes septiques sont responsables d’une proportion croissante de l’ensemble des décès associés à la diarrhée.¹ Les enfants dénutris ou immunodéficients sont les plus exposés au risque de diarrhée mortelle, de même que les personnes infectées par le VIH.¹

SYNDROMES PHYSIOPATHOLOGIQUES 

D’un point de vue clinique, les pathogènes diarrhéiques peuvent être à l'origine de deux syndromes physiopathologiques :⁴ 

• La diarrhée non inflammatoire (DNI) : les patients présentent des nausées, des vomissements, des selles liquides et abondantes, ainsi que des crampes abdominales résultant de la sécrétion intestinale (la muqueuse intestinale restant intacte). Cette forme bénigne de la maladie est généralement d’origine virale (rotavirus, norovirus...) mais elle peut aussi avoir une origine bactérienne (Escherichia coli entérotoxinogène, Clostridium perfringens...) ou parasitaire (Giardia, ...) ; 
• La diarrhée inflammatoire (DI) : les patients présentent de la fièvre, des douleurs abdominales, un ténesme et des selles sanguinolentes moins abondantes que dans la DNI. Cette forme sévère de la maladie est généralement causée par des souches bactériennes invasives ou productrices de toxines (Shigella, espèces du genre Salmonella...) qui provoquent une rupture de la barrière muqueuse et une destruction des tissus.
   

DANS LES COULISSES DE LA DIARRHÉE : LE MICROBIOTE 

UN CERCLE VICIEUX : QUAND LA DIARRHÉE CONDUIT À UNE DYSBIOSE INTESTINALE 

La diarrhée infectieuse est considérée comme un épisode dysbiotique majeur qui peut être la conséquence : 

• d’une augmentation du transit intestinal et d’une atteinte à l’intégrité de la muqueuse³, 
• d’une augmentation de la proportion d’eau dans la matière fécale et d’une diminution du temps de transit, ce qui contribue à une faible diversité taxonomique³, 
• et d’une éventuelle réhydratation orale, de la prise de suppléments de zinc, de probiotiques, voire d’antimicrobiens (en cas de dysenterie ou d’infections bactériennes) qui contribuent également à déséquilibrer le microbiote intestinal⁷. 

En fonction du type d’infection, les diarrhées infectieuses s’accompagnent généralement d’états dysbiotiques : ⁷ la diarrhée d’origine bactérienne est le plus souvent liée à une augmentation des Escherichia, des streptocoques et des bactéries buccales ; les infections virales entraînent une réduction moins prononcée des micro-organismes commensaux anaérobies dans l’intestin (plus grande abondance de Bifidobacterium) ; la diarrhée causée par Giardia est liée à un appauvrissement en Gammaproteobacteria et à un enrichissement en Prevotella.

UN CERCLE VERTUEUX: QUAND LE MICROBIOTE INTESTINAL OFFRE UNE PROTECTION

Les mécanismes par lesquels le microbiote intestinal offre une résistance à la colonisation peuvent être à la fois directs et indirects. Le microbiote inhibe directement les pathogènes diarrhéiques, principalement par le biais de la compétition pour les nutriments, mais aussi en limitant leur croissance par différents mécanismes : sécrétion de bactériocines (peptides antimicrobiens), structures inhibitrices dépendantes du contact cellulaire (système de sécrétion de type VI), production de molécules capables d’atténuer la virulence des pathogènes... 

Le microbiote inhibe aussi indirectement les pathogènes diarrhéiques grâce à ses effets sur l’hôte en favorisant le maintien de la barrière intestinale et en stimulant le système immunitaire inné et adaptatif.⁸

LA DIARRHÉE INFECTIEUSE : QUELLE PRISE EN CHARGE ? 

La plupart des infections intestinales se résolvent spontanément chez les personnes immunocompétentes. Néanmoins, certains patients (déshydratation sévère, maladie plus grave, fièvre persistante, selles sanglantes, immunodépression...) nécessitent des examens diagnostiques spécifiques. Ceux-ci peuvent inclure la numération et formule sanguines, la détermination de la créatinine et des électrolytes, la vérification de la présence de leucocytes et de lactoferrine dans les selles, une coproculture, ainsi qu’un test de dépistage de C. difficile, une PCR, un test de dépistage d’œufs et de parasites, une endoscopie et un examen d’imagerie abdominale.¹¹. L’American College of Gastroenterology (ACG)12 a émis des recommandations pour le diagnostic et la prise en charge des patients adultes présentant une diarrhée aiguë dont on suspecte une origine infectieuse (Figure 2). L’examen clinique chez les enfants repose sur les mêmes principes23. Dans ses recommandations mondiales publiées en 2023, l’Organisation Mondiale de Gastro-entérologie (WGO) inclut les probiotiques dans la prévention et le traitement de certaines diarrhées infectieuses⁵⁷.

Une nouvelle étude a identifié un clade spécifique de la bactérie Fusobacterium nucleatum (sidenote: Fusobacterium nucleatum Fusobacterium nucleatum est une bactérie anaérobie à Gram négatif que l'on trouve généralement dans la cavité buccale humaine. Elle joue un rôle dans les maladies parodontales et a été associée à diverses infections et maladies inflammatoires. Fusobacterium nucleatum se distingue par sa capacité à adhérer aux tissus de l'hôte et à les envahir, facilitant ainsi les interactions avec d'autres micro-organismes et cellules hôtes. ) (Fn), qui domine la niche du cancer colorectal (sidenote: Cancer colorectal Le cancer colorectal est un type de cancer qui se développe dans le côlon (gros intestin) ou dans le rectum. Il débute généralement par de petits amas de cellules bénignes, appelés polypes, qui se forment sur la paroi interne du côlon ou du rectum. Avec le temps, certains de ces polypes peuvent devenir cancéreux. ) (CCR), révélant des informations importantes sur le rôle de la bactérie dans la progression du cancer. ¹ Cette étude historique, menée par des chercheurs du Fred Hutchinson Cancer Center, met en évidence des différences génétiques et fonctionnelles dans les souches de Fn associées au CCR, en soulignant les cibles thérapeutiques potentielles.

Identifier le coupable

L'équipe de recherche a recueilli et séquencé les génomes de 135 souches de Fn, dont 80 provenant de cavités buccales saines et 55 de tumeurs du CCR. À l'aide de techniques génomiques avancées, elle a réalisé une analyse pangénomique qui a permis d'identifier 483 facteurs génétiques enrichis dans les souches associées au CCR. Les résultats ont révélé que la sous-espèce Fn animalis (Fna), autrefois considérée comme une sous-espèce unique, était en réalité composée de deux clades distincts : Fna C1 et Fna C2. Parmi eux, seul Fna C2 domine la niche tumorale du CCR, ce qui suggère un rôle propre dans le développement du cancer.

Perspectives génétiques et fonctionnelles

Une analyse plus poussée a démontré que Fna C2 possédait 195 facteurs génétiques associés à un potentiel métabolique et à une colonisation gastro-intestinale accrus, ce qui le distingue de Fna C1. Ce répertoire génétique spécifique au clade comprend des gènes qui renforcent la capacité de la bactérie à envahir les tissus de l'hôte et à échapper au système immunitaire. L'étude a également démontré que les souris traitées avec Fna C2 développaient beaucoup plus d'adénomes intestinaux que celles traitées avec Fna C1 ou que les groupes témoins. Cela indique que, non seulement Fna C2 colonise les tumeurs du CCR, mais qu'il favorise également activement la croissance tumorale.

Implications en matière de traitement

Ces résultats ont de profondes implications en matière de compréhension du rôle du microbiome dans le CCR et en matière de développement de traitements ciblés. L'étude met en évidence le potentiel d'une focalisation sur Fna C2 pour les interventions thérapeutiques. Par exemple, identifier et cibler les voies métaboliques spécifiques et les facteurs de virulence propres à Fna C2 pourrait déboucher sur de nouvelles stratégies de prévention ou de traitement du CCR. En outre, cette recherche souligne l'importance de prendre en compte les clades bactériens plutôt que les espèces seules dans les études sur le microbiome, car des différences significatives peuvent exister au sein des sous-espèces.

Bien qu’elle ait révolutionné le traitement du cancer, l’immunothérapie pèche par une efficacité très variable d’un patient à l’autre. Or, le microbiote intestinal semble impliqué dans le résultat : sa composition modulerait la réponse immunitaire contre la tumeur. Aussi, différentes manipulations de la flore intestinale ont été expérimentées ces dernières années, y compris par transplantation de microbiote fécal (TMF). Une étude chinoise¹ montre, de façon contre-intuitive, que le microbiote de donneurs âgés pourrait se révéler particulièrement bénéfique à la réponse à l’immunothérapie.

De meilleurs résultats chez les patients âgés

Pour parvenir à cette conclusion, les chercheurs ont dans un premier temps réalisé une méta-analyse de 25 études, soit 2 985 patients. Bilan : les personnes âgées atteintes de cancers répondent mieux à l’immunothérapie et affichent une meilleure espérance de vie après le traitement. Une régression montre même une relation quasi-linéaire entre l’âge et la survie sans progression de la maladie. Avec un âge charnière, celui des 60 bougies : avant cet âge, plus on est jeune, moins les résultats seront bons ; après cet âge, plus les années passent, plus les résultats dépasseront ceux observés en moyenne.

La piste de l’immunité

Pour comprendre les mécanismes sous-jacents, les chercheurs se sont penchés sur le système immunitaire, cible de l’immunothérapie. Ils montrent que le vieillissement s'accompagne d'un dysfonctionnement immunitaire accru, et ce qu’ils qualifient d’un épuisement des cellules T au fil des années. Or, ces altérations des cellules T associées au vieillissement pourraient être médiées par le microbiote intestinal : une FMT de microbiote intestinal issu de donneurs améliore la réponse à l’immunothérapie, quel que soit l’âge du receveur.

Quelles bactéries ?

Les bactéries intestinales laissant espérer la meilleure réponse au traitement ? Un entérotype (sidenote: Entérotype Type particulier de composition bactérienne intestinale spécifique chez l'humain, à l’image de groupes sanguins. Trois types distincts ont été différenciés chez l'homme, caractérisés par une dominance respective de Bacteroides, Prevotella ou Ruminococcus. ) qui a justement tendance à s’enrichir avec l’âge, caractérisé par des Bacteroides, des Clostridiales, des Bilophila et des Faecalicatena. 

Une série d’expériences sur un modèle murin en confirme le potentiel : une transplantation fécale de cet entérotype spécifique, qu’il soit prélevé sur un donneur âgé ou sur un donneur jeune (les jeunes possédant aussi cet entérotype, mais en moindre abondance), modifie le microbiote intestinal des souris receveuses et améliore la réponse de souris à l’immunothérapie (la tumeur grossit moins en poids et en volume). Comment ? En boostant la cytotoxicité des cellules T.

Existe-t-il un axe de communication entre l’intestin et les cellules germinales ? Oui, à en croire une nouvelle étude publiée dans Nature. ¹

La dysbiose, néfaste pour l’appareil reproducteur et la descendance

Des chercheurs du Laboratoire européen de biologie moléculaire d’Heidelberg et de Rome ont induit, chez des souris mâles, une dysbiose intestinale en leur administrant soit des antibiotiques non absorbables (qui ne traversent pas l'épithélium gastro-intestinal), soit de laxatifs osmotiques. Ils les ont ensuite accouplés avec des femelles en bonne santé et ont analysé leur progéniture. 

Résultat : les bébés souffraient non seulement d’un poids plus faible à la naissance et de retard de croissance sévère, avec un taux de mortalité précoce 3,5 fois plus élevé que les portées issues de mâles en bonne santé.

La leptine, facteur de signalisation clé ?

Plus intéressant encore, chez des souris mâles mutantes pour le gène de la leptine (mimant l’effet de la dysbiose sur l’activité du gène de la leptine), les chercheurs ont noté des caractéristiques similaires aux mâles dysbiotiques (poids réduit des testicules, anomalies des tubes séminifères). Leurs spermatozoïdes présentaient également des changements dans l’abondance de certains « micro-ARN » connus pour jouer un rôle dans le développement du placenta durant la gestation.

En croisant ces mutants avec des femelles normales, les chercheurs ont noté que les embryons présentaient un nombre important de gènes différentiellement exprimés par rapport aux embryons issus de mâles en bonne santé. Pour les chercheurs, ceci démontre que la leptine pourrait bien être une molécule de signalisation importante de l’axe intestin-lignées germinales.

Un développement placentaire très perturbé

L’analyse des fœtus issus de mâles traités aux antibiotiques ainsi que de leurs placentas montrait en effet qu’il existait une régulation à la baisse de plusieurs facteurs importants du développement placentaire.

Parmi les principaux gènes exprimés différentiellement dans les placentas issus de croisements avec des mâles traités aux antibiotiques par rapport aux placentas issus de croisements avec des mâles en bonne santé, les chercheurs ont retrouvé plusieurs marqueurs cliniques de l’insuffisance placentaire, tels que ceux de la prééclampsie.

On retrouvait également :

• une réduction de certaines zones du placenta (zone labyrinthique)
• une altération de la vascularisation placentaire
• une baisse du facteur de croissance placentaire

En résumé

Cette étude démontre pour la première fois que l’environnement peut, à travers la modulation du microbiote intestinal, entraîner des défauts des spermatozoïdes susceptibles d’altérer la fonction placentaire et, donc, la santé de la descendance. Reste à savoir maintenant s’il existe un axe intestin-lignée germinale aussi chez l’Homme…Affaire à suivre ! 

Un homme qui souhaite avoir des enfants doit-il repousser la date de conception si on lui a prescrit des antibiotiques, susceptibles d’entraîner chez lui une dysbiose intestinale ?

C’est fort possible, à en croire une nouvelle étude qui souligne, une fois n’est pas coutume, la responsabilité des hommes dans la future santé de leur progéniture. ¹ Menée sur des souris, celle-ci démontre que les mâles souffrant de dysbiose au moment de l’accouplement donnent naissance à une progéniture en mauvaise santé. Heureusement, quand le microbiote se rééquilibre, cette transmission ne se fait plus.

Effets transgénérationnels de la dysbiose intestinale

Pour parvenir à cette découverte, les chercheurs du Laboratoire européen de biologie moléculaire d’Heidelberg ² et de Rome ont exposé des souris mâles à 6 semaines d’antibiotiques. Le but : induire chez eux une dysbiose (sidenote: Dysbiose La « dysbiose » n’est pas un phénomène homogène : elle varie en fonction de l’état de santé de chaque individu. Elle est généralement définie comme une altération de la composition et du fonctionnement du microbiote, provoquée par un ensemble de facteurs environnementaux et liés à l’individu, qui perturbent l’écosystème microbien. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) . Ils les ont ensuite accouplés avec des femelles en bonne santé et les portées ont été analysées après 3 semaines.

Résultat : par rapport à la progéniture des pères sans dysbiose (témoins), les bébés souris nés de pères « dysbiotiques » :

• avaient un plus petit poids de naissance (un facteur de risque de maladies comme le diabète),
• souffraient davantage de retard de croissance,
• présentaient un taux de mortalité plus élevé lors des 2 premiers mois.

Pour trouver une explication à ces résultats surprenants, les scientifiques ont analysé le système reproducteur des mâles traités aux antibiotiques.

Un impact direct sur le développement du placenta

Ils ont noté que leurs testicules avaient une taille et un nombre de spermatozoïdes réduits et présentaient des modifications hormonales et métaboliques significatives. Les spermatozoïdes comportaient, quant à eux, des différences au niveau de certaines molécules impliquées dans le développement du placenta.

Ces données prouvent que le microbiote et les lignées germinales (les cellules qui se transforment en spermatozoïdes) communiquent entre eux, et qu’il existe donc un « axe intestin-spermatozoïdes ». 

En analysant les placentas des femelles accouplées avec les mâles dysbiotiques durant leur gestation, les chercheurs ont noté :

• une mauvaise vascularisation placentaire qui pourrait expliquer certaines anomalies de la descendance ;
• la présence de marqueurs semblables à ceux de la « prééclampsie », une maladie liée à un développement placentaire anormal, responsable d’un retard de croissance intra-utérin.

Vers un meilleur déroulement de la grossesse ?

C’est la première fois qu’un tel effet du microbiote sur le système reproducteur mâle est mis en évidence chez les mammifères. 

Existe-t-il aussi un axe intestin-spermatozoïdes chez l’Homme ? Rien ne permet aujourd’hui de l’affirmer, et d’autres études devront être menées. 

Sachant que nos modes de vie sont susceptibles d’engendrer des dysbioses (mauvaise alimentation, pollution, médicaments...), la preuve de l’existence d’un tel axe pourrait ouvrir la porte à des approches innovantes pour assurer une meilleure santé reproductive et des grossesses plus optimales. 

Stimuler un système immunitaire et le remobiliser pour qu’il soit en mesure de reconnaître et d’éliminer les cellules cancéreuses : tel est le principe de l’immunothérapie qui révolutionne depuis les années 2010 la prise en charge du cancer. Avec néanmoins une limite : chez certains patients, elle s’avère peu efficace.

Les études semblent montrer que le microbiote intestinal pourrait conditionner le résultat de ce traitement, certaines bactéries vivant dans notre tube digestif sécrétant des molécules capables de donner un coup de boost à notre système immunitaire pour lutter contre la prolifération de cellules cancéreuses. Ainsi, certains chercheurs ont tenté, avant le traitement d’immunothérapie, de modifier la flore intestinale de leurs patients pour qu’elle stimule le traitement. Un des moyens utilisés pour cela : la transplantation de microbiote fécal.

Mieux vaut un microbiote senior

Si vous deviez recevoir un peu de microbiote fécal d’une autre personne (oui, cela fait désormais partie des solutions thérapeutiques reconnues ou à l’étude pour de nombreuses maladies), vous auriez tendance à choisir un donneur jeune et en bonne santé. C’est aussi ce que les chercheurs font. Mais peut-être vont-ils devoir réviser leur position et préférer les selles d’un donneur ayant soufflé plus de 80 bougies et toujours en forme !

Une récente étude ¹ a en effet montré que les plus de 60 ans répondaient mieux à l’immunothérapie et que plus les années passaient, plus leur survie défiait les pronostics. Pourquoi ?

Parce qu’avec l’âge, leur microbiote intestinal semble évoluer au profit d’un ensemble de bactéries plus favorables aux résultats de l’immunothérapie. A tel point qu’en transplantant ces bactéries typiques des seniors à des souris atteintes de cancer avant de les traiter par immunothérapie, on réduit davantage la croissance de leur tumeur que sans transplantation fécale.

Comment expliquer de tels résultats ? A priori, parce que ces bactéries « de vieux » donnent un coup « de jeune » à un système immunitaire qui a tendance à s’épuiser avec les années. Sur ce point, il semble qu’aux microbiotes bien nés, la valeur sache attendre le nombre des années.