La conciencia sobre la importancia de la microbiota para la salud está empezando a aumentar, pero aún queda un largo camino por recorrer. Los profesionales sanitarios tienen una función clave en la educación y en la información

Por segundo año consecutivo, el Biocodex Microbiota Institute encargó a Ipsos una gran encuesta internacional sobre la microbiota: el Observatorio Internacional de la Microbiota. Ipsos realizó la encuesta entre 7500 personas de 11 países (Francia, España, Portugal, Polonia, Finlandia, Marruecos, Estados Unidos, Brasil, México, China y Vietnam). En cada país, la muestra es representativa de la población del país mayor de 18 años, en términos de sexo, edad, profesión y región. La encuesta se realizó por internet entre el 26 de enero y el 26 de febrero de 2024. Estos son los principales hallazgos.

El conocimiento sobre la microbiota y su función está avanzando en todo el mundo, pero sigue siendo una parte del cuerpo a menudo mal comprendida

• Este año, solo 1 de cada 5 personas ha afirmado saber exactamente lo que quiere decir el término «microbiota» (el 23 %), pero el conocimiento del término está en aumento (+3 puntos frente a 2023). En general, 7 de cada 10 personas ha oído hablar de microbiota (+7 puntos frente a 2023).
• El conocimiento sobre las diversas microbiotas sigue siendo limitado, pero también ha mejorado en comparación con el último año. La microbiota intestinal sigue siendo la microbiota que mejor se conoce: el 26 % sabe exactamente lo que es (+2 puntos frente a 2023). Le sigue la microbiota vaginal (el 20 %, +3 puntos frente a 2023), la microbiota bucal (20 %, +2 puntos frente a 2023), la microbiota cutánea (17 %; +1 punto frente a 2023), y la microbiota urinaria (el 16 %, +2 puntos frente a 2023).
• El papel y las funciones de la microbiota también se conocen mejor que el año pasado: el 78 % sabe que la alimentación repercute en el equilibrio de la microbiota (+2 puntos frente a 2023).
• Sin embargo, aún falta un largo camino que recorrer, en concreto en lo que concierne al conocimiento de las características y la composición de la microbiota. Menos de 1 de cada 2 personas sabe que la microbiota no se encuentra exclusivamente en el intestino (el 46 %, +1 punto frente a 2023), y solo la mitad de los encuestados es consciente de que la microbiota permite al intestino transmitir información fundamental sobre la salud al cerebro (el 53 %, igual que en 2023)..

La gente está empezando a cambiar el comportamiento para mantener una microbiota equilibrada

• Más de la mitad de la población encuestada (el 58 %) afirma haber cambiado su comportamiento para proteger mejor el equilibrio y el funcionamiento correcto de la microbiota. Sin embargo, esta toma de conciencia debe ponerse en perspectiva: solo el 17 % lo hace «mucho», y 2 de cada 5 dicen que solo lo hacen «un poco» (el 41 %).
• La gran mayoría de los encuestados afirma haber adoptado comportamientos adecuados, aunque a menudo admiten haberlo hecho solo de manera parcial. Una gran mayoría afirma que sigue una alimentación equilibrada y variada (el 84 %, pero solo el 33 % lo hace completamente), que realiza actividad física (el 78 %, pero solo el 35 % afirma que lo hace completamente), que evita fumar (el 76 %) o que limita el consumo de alimentos procesados (el 75 %, pero solo el 26 % afirma hacerlo completamente) para limitar el riesgo de una microbiota desequilibrada.
• Por otro lado, no se han adoptado suficientemente ciertos comportamientos más relacionados con la protección de la microbiota del cuerpo. El 59 % afirma bañarse o ducharse varias veces al día, una práctica que puede provocar disbiosis (un desequilibrio en la composición de la microbiota que puede desembocar en numerosos problemas de salud), y el 42 % de las mujeres se hacen duchas vaginales, aunque es perjudicial para la microbiota vaginal.

¿Una «edad de oro para la microbiota»? Los padres y las personas de entre 25 y 44 años son los que más saben sobre la microbiota, en contraste con las personas mayores

• Los padres de niños menores de 3 años y el grupo de edad entre 25 y 44 años son los que más saben y están más informados: es la «edad de oro para la microbiota».
• Estos grupos de población tienen un mayor conocimiento de la microbiota: el 76 % de los padres de niños menores de 3 años, el 78 % de las personas de entre 25 y 34 años y el 75 % de las personas de entre 35 y 44 años han escuchado el término «microbiota» (frente al 70 % general).
• Los padres de niños pequeños (el 68 %), los grupos de entre 25 y 34 años (el 67 %) y los de entre 35 y 44 años (el 63 %) también son los más propensos a decir que han modificado su comportamiento para proteger el equilibrio y el correcto funcionamiento de la microbiota (frente al 58 % general).
• Esto se debe en parte al papel que desempeñan los profesionales sanitarios en la concienciación. Así, el 58 % de los padres de niños menores de 3 años, el 55 % de las personas de entre 25 y 34 años y el 47 % de las personas de entre 35 y 44 años han recibido explicaciones de sus profesionales sanitarios sobre lo que es la microbiota y su papel y funciones (frente al 45 % general).
• Por otro lado, aunque su edad los expone a problemas de salud recurrentes, las personas mayores son el gran grupo de edad olvidado en lo que respecta a la microbiota.
• Su conocimiento de la microbiota es menor: solo el 61 % de los mayores de 60 años o más han escuchado hablar sobre la microbiota (frente al 70 % general).
• El tema se discute no muy a menudo con profesionales sanitarios: solo un tercio de las personas mayores ha recibido información de profesionales sanitarios sobre la microbiota y su papel y funciones (34 % frente al 45 % general).

Los profesionales sanitarios, reconocidos por la población mundial como la fuente de información más fiable sobre la microbiota, tienen un papel crucial que desempeñar a la hora de animar a sus pacientes a adoptar los comportamientos adecuados

• Los profesionales sanitarios son la fuente más creíble de información: más de 3 de cada 4 encuestados creen que los profesionales sanitarios son la fuente más fiable de información sobre la microbiota (el 78 %; primera fuente mencionada).
• En comparación con el último año, la gente es más consciente de la microbiota gracias a sus profesionales sanitarios, un avance alentador. Como resultado, el 45 % ha recibido una explicación sobre lo que es la microbiota, un indicador que es 6 puntos más alto que en 2023.
• Esta concienciación por parte de los profesionales sanitarios es aún más importante, ya que tiene un gran efecto en el conocimiento y el comportamiento de los pacientes. De hecho, las personas que han recibido información repetida sobre la microbiota por parte de un profesional sanitario, tienen una mejor comprensión de la misma (el 53 % sabe exactamente en qué consiste, frente a un 23 % general). También tienen más posibilidades de haber cambiado el comportamiento para mantener una microbiota equilibrada (el 95 % frente al 58 % general).

Conexiones del microbioma con futuros trastornos del desarrollo neurológico infantil

^{Ahrens AP, Hyötyläinen T, Petrone JR, et al. Infant microbes and metabolites point to childhood neurodevelopmental disorders. Cell 2024; 187: 1853-73.e15.}

Los trastornos del desarrollo neurológico (TDN), como el trastorno del espectro autista (TEA) afectan gravemente al sistema nervioso central. Con frecuencia, las personas con TEA presentan síntomas gastrointestinales (GI) concomitantes, que se pueden explicar por un eje intestino-cerebro disfuncional. Sin embargo, aún no está claro cómo puede afectar el microbioma a la aparición de TDN. Este estudio siguió una cohorte de nacimientos de Suecia (n=16 440) durante más de 20 años, y estudió las asociaciones de varios biomarcadores, incluida la microbiota, con futuros diagnósticos de TDN. Entre los factores de riesgo de TDN en los primeros años de vida, se identificaron las infecciones y la exposición a los antibióticos, especialmente en personas con TEA. Además, varias especies de microbiota intestinal, en particular las pertenecientes al tipo Firmicutes, se asocian a problemas gastrointestinales. Los niños que tenían otitis frecuentes eran más propensos a ser diagnosticados con TEA, mientras que la exposición a sustancias químicas nocivas predisponía al trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). En los casos de TEA, al nacer y al año de edad, se estudiaron el metaboloma y el lipidoma del plasma del cordón umbilical, así como el metaboloma de las heces. En neonatos que después desarrollarían TEA se detectó una disminución de lípidos fundamentales, como el ácido α-linolénico y los ácidos biliares que pueden indicar inflamación. La aparición de la disbiosis microbiana intestinal se produjo en una etapa temprana de la vida y se asoció, por ejemplo, con ácidos grasos y precursores de neurotransmisores. Akkermansia muciniphila, beneficiosa para la salud e inmunomoduladora, estaba ausente en lactantes que más tarde serían diagnosticados de TEA, pero no se asoció con el diagnóstico futuro de TDAH. Los géneros Akkermansia y Coprococcus, disminuidos en lactantes con un TDN futuro, se asociaron positivamente con precursores de neurotransmisores fecales y vitaminas esenciales.

En conclusión, en conjunto, los hallazgos de este estudio sugieren que los orígenes en los primeros año de vida de los TDN están marcados por la microbiota intestinal. Esto ofrece una base para el desarrollo de intervenciones tempranas para manejar los TDN y podría servir como herramienta para predecir TDN en los primeros años de vida.

La relación causal entre la microbiota intestinal y las enfermedades inmunitarias de la piel

^{Feng F, Li R, Tian R, Wu X, Zhang N, Nie Z. The causal relationship between gut microbiota and immune skin diseases: A bidirectional Mendelian randomization. PLoS One 2024; 19: e029844.}

Un número cada vez mayor de estudios señala que muchas enfermedades cutáneas están relacionadas con el equilibrio general del cuerpo, incluida la homeostasis de la microbiota intestinal. La psoriasis (PSO), la dermatitis atópica (DA), el acné y el liquen plano son los trastornos cutáneos más habituales. La PSO y la DA se han relacionado con la salud intestinal, y numerosos estudios han demostrado asociaciones entre el acné y el desequilibrio de la microbiota intestinal. Sin embargo, sigue sin estar claro si estas asociaciones reflejan una relación causal.

Longitudinal gut microbiome changes in immune checkpoint blockade-treated advanced melanoma

Los inhibidores de puntos de control inmunitario (IPCI) prolongan la supervivencia de pacientes con distintos tipos de cáncer en estadios avanzados. Sin embargo, solo un subconjunto de pacientes reacciona favorablemente a los IPCI, lo que puede estar relacionado con el microbioma intestinal, pero los estudios transversales de campo presentan hallazgos contradictorios. Por esta razón se requieren estudios longitudinales.

^{Björk JR, Bolte LA, Maltez Thomas A, et al. Longitudinal gut microbiome changes in immune checkpoint blockade- treated advanced melanoma. Nat Med 2024; 30: 785-96.}

Al reflexionar sobre cómo ciertas estrategias podrían mitigar el peso de enfermedades en la población general, numerosas investigaciones han demostrado que los primeros 1.000 días de vida son un período decisivo en el que tenemos la oportunidad de hacer intervenciones positivas para prevenir, durante toda la vida, de enfermedades no transmisibles. ¿Por qué es tan importante? Pues porque este período es fundamental para la colonización intestinal y, posteriormente, para el establecimiento de la microbiota. Por lo tanto, tiene un control significativo sobre la maduración intestinal y la programación metabólica e inmunitaria. La colonización microbiana del tubo digestivo está fundamentalmente vinculada a la programación metabólica, a la maduración inmunitaria y cualquier perturbación en la colonización durante la primera infancia se ha asociado con un mayor riesgo de múltiples afecciones, como el asma, la dermatitis atópica, la alergia alimentaria, la diabetes, la enfermedad inflamatoria intestinal y la obesidad ¹.

Desde el comienzo de la fase embrionaria, tanto las tasas de desarrollo como de crecimiento están determinadas no solo por la carga genética, sino también por los factores ambientales a los que se expondrá el niño. Mecanismos epigenéticos como la modificación de las histonas, el ARN no codificante y la metilación del ADN, se ven muy afectados por estos factores decisivos, como el consumo de sustancias específicas, ciertos tipos de alimentación y grandes cantidades de estrés. Cada fase del crecimiento y del desarrollo es decisiva para determinar los efectos positivos que puede tener la microbiota en un paciente, como un puzle que necesita todas las piezas para completarse.

Microbioma y cáncer

La conferencia inaugural sobre el microbioma de Gail Hecht y David Hecht corrió a cargo de la Dra. Jennifer Wargo. Presentó sus conocimientos sobre el microambiente tumoral, el microbioma intestinal en el cáncer, los biomarcadores microbianos de la respuesta al tratamiento y habló de las nuevas estrategias dirigidas al tejido, al tumor y al microbioma intestinal con el fin de interceptar y prevenir el cáncer. La Dra. Wargo resumió los hallazgos que muestran que la diversidad y composición del microbioma intestinal y tumoral son marcadores pronósticos fundamentales para los desenlaces clínicos del cáncer, particularmente después de trasplantes de células madre y en pacientes que reciben inmunoterapia.

Probióticos

La Dra. Wargo presentó datos que sugieren que algunos probióticos pueden empeorar los desenlaces clínicos del cáncer en un subconjunto de pacientes, un hallazgo que también se observó en modelos animales¹ (Spencer et al., Science, 2021). Sin embargo, se observó que un producto bacteriano vivo, el CBM588, combinado con la inhibición de CTLA4 y PD1, tenía beneficios en el tratamiento del carcinoma de células renales metastásico². Además, se ha demostrado que bacterias comensales como Bifidobacterium favorecen la inmunidad antitumoral y aumentan la eficacia de tratamientos como la inhibición de PD-L1 y CTLA4, lo que subraya la necesidad de enfoques probióticos personalizados y específicos.

Antibióticos

Como con los probióticos, los pacientes que tomaron antibióticos antes del tratamiento con inhibidores del punto de control inmunitario tuvieron peores desenlaces³. Y, al contrario, abordajes antibióticos específicos, como el uso de ciprofloxacina o metronidazol para atacar las bacterias intratumorales que actúan como mediadoras de la resistencia al tratamiento del cáncer^{4, 5}, pueden mejorar la inmunidad antitumoral y las respuestas al tratamiento.

Trasplante de microbiota fecal (TMF)

El TMF se perfila como un abordaje prometedor en el tratamiento del cáncer. En ensayos clínicos abiertos pequeños se ha demostrado que el TMF puede superar la resistencia a la inmunoterapia en pacientes con melanoma metastásico ^{6, 7}. En pacientes con melanoma metastásico no previamente sometidos al tratamiento, el TMF de donantes sanos, combinado con el tratamiento anti-PD1, se ha asociado con una alta tasa de reacciones favorables.

Alimentación y microbiom

La alimentación desempeña un papel fundamental en la modulación del microbioma intestinal e influye en los desenlaces clínicos del tratamiento del cáncer. Los pacientes que consumían más de 20 gramos de fibra al día tenían mejores resultados en la inhibición del punto de control inmunitario ¹. Los estudios en curso que utilizan estrategias de gestión alimenticia individualizadas y ricas en fibra son prometedores para mejorar las respuestas favorables al tratamiento del cáncer.

Prebióticos

La Dra. Wargo compartió los hallazgos alentadores de intervenciones como la alimentación prebiótica enriquecida (PreFED) y las fuentes de alimentos prebióticos como las judías en el ensayo BEGONE, que muestran cómo los prebióticos pueden modular los microbios intestinales y reducir la inflamación generalizada. Además, la Dra. Tessa Anderman explicó las lecciones aprendidas de un ensayo prebiótico en pacientes sometidos a un trasplante alogénico de células hematopoyéticas (allo-HCT). La efectividad de los prebióticos y la producción de ácidos grasos de cadena corta varían en función del prebiótico utilizado y la composición de la microbiota individual, lo que sugiere que una combinación de distintos prebióticos podría ser más efectiva para promover la salud.

Opciones terapéuticas del microbioma

La Dra. Colleen Kelly describió las recomendaciones formuladas por la guía de práctica clínica de la AGA sobre tratamientos basados en la microbiota fecal para tratar enfermedades gastrointestinales. En adultos inmunocompetentes, la AGA sugiere usar tratamientos basados en la microbiota fecal tras completar el tratamiento estándar con antibióticos, pero en adultos con inmunodeficiencia leve o moderada con infección recurrente por C. difficile, o en adultos hospitalizados con infección grave o fulminante por C. difficile que no reaccionan de manera favorable al tratamiento estándar. Además, la AGA sugiere que se recurra a un trasplante convencional de microbiota fecal tras completar el tratamiento estándar con antibióticos. En adultos con colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, reservoritis o síndrome del intestino irritable, la AGA sugiere que no se utilice el trasplante de microbiota fecal convencional, excepto en el contexto de ensayos clínicos. La Dra. Jessica Allegretti destacó el estado actual de los tratamientos basados en la microbiota fecal, y destacó las recientes actualizaciones de la FDA en las que se exige una solicitud de autorización de una especialidad farmacéutica de investigación cuando se utilizan productos de heces almacenados y un cribado más exhaustivo de los donantes, incluido el del Sars-Cov-2 y de las bacterias productoras de betalactamasa de espectro ampliado (BLEA), dada la infección sistémica notificada con bacterias BLEA después del TMF en dos pacientes inmunodeprimidos. El panorama del tratamiento de la infección por C. difficile está evolucionando rápidamente con la aprobación por la FDA de dos nuevos productos de microbiota fecal para la prevención de la infección por C. difficile recurrente, REBYOTA (microbiota fecal, live-jslm) como dosis única rectal de implementación o VOWST (esporas de microbiota fecal, live-brpk) 4 cápsulas por vía oral una vez al día durante 3 días seguidos, entre 3 y 4 días después de los antibióticos habituales, así como un ensayo en curso de fase III de una conjunto de bacterias vivas definido racionalmente, no derivado de heces de donantes.

En un debate moderado sobre la función de los probióticos en las enfermedades gastrointestinales se incluyó una revisión exhaustiva del uso de probióticos en adultos y niños. El debate se centró en el camino a seguir y, aunque si se tiene en cuenta la bibliografía general, parece que los probióticos carecen de eficacia en los trastornos gastrointestinales de adultos, los efectos varían en función de la especie y la cepa, lo que puede resultar beneficioso para algunos pacientes. Además, se habló de alimentos caseros fermentados como el yogur, el kimchi o el kéfir como alternativas rentables. Parece ser que las diferencias en la recomendación de distintas sociedades científicas con respecto al uso de probióticos se deben a las distintas metodologías y a los tipos de estudios clínicos que se tienen en cuenta a la hora de elaborar las recomendaciones. Los test de microbioma destinados al consumidor general están ganando popularidad entre los pacientes, especialmente para guiar el tratamiento probiótico, pero el grupo llegó a la conclusión de que actualmente no hay un beneficio clínico demostrado y que no deben recomendarse. Sin embargo, existe la posibilidad de usos futuros, como el seguimiento de los cambios en la microbiota de un paciente después de las intervenciones. Un tema primordial que surgió de todos estos debates fue sobre la necesidad de abordajes personalizados para las opciones terapéuticas del microbioma.

La infertilidad, un tema sensible que afecta a más del 15 % de las parejas en edad de procrear, podría (también) tener su origen en nuestra microbiota vaginal.

La idea, ya evocada en la fecundación in vitro (FIV) o la infertilidad en general, se ve reforzada por un estudio ¹ realizado con 136 mexicanas diagnosticadas de infertilidad primaria (ausencia de embarazo después de 12 meses de intentos) o secundaria (dificultades para quedarse embarazada después de un primer embarazo).

Los investigadores han analizado las muestras vaginales de estas mujeres para comprender mejor lo que ocurre realmente en su microbiota y la relación con la fertilidad.

Más años, menos lactobacilos

Para empezar, la edad resulta un factor crucial. Conforme aumenta la edad de una mujer, aumenta también el riesgo de sufrir infertilidad primaria, mientras que la infertilidad secundaria parece afectar más a las mujeres más jóvenes. Ahora bien, se sabe desde hace largo tiempo que la microbiota vaginal  evoluciona con la edad, de modo que las bacterias beneficiosas de la vagina (los famosos Lactobacillus) pierden progresivamente su hegemonía y ceden terreno a bacterias menos favorables. Para los investigadores, estos cambios podrían explicar en parte por qué resulta más difícil quedarse embarazada de forma natural (o incluso con asistencia médica) cuando se empiezan a tener algunas décadas.

Dos tipos de infertilidad, dos microbiotas diferentes

Pero, sobre todo, los investigadores demuestran que las mujeres que padecen infertilidad primaria y las diagnosticadas de una infertilidad secundaria presentan microbiotas vaginales diferentes.

• En las mujeres que padecen infertilidad primaria, los Lactobacillus beneficiosos, aunque todavía son mayoritarios, han perdido su fortaleza en beneficio de unas bacterias de las que la vagina prescindiría con gusto, como el dúo Gardnerella vaginalis y Fannyhessea vagina, implicadas en las vaginosis (sidenote: Vaginosis bacteriana La vaginosis bacteriana (VB) es un tipo de inflamación vaginal causada por un desequilibrio de las especies de bacterias que están presentes de forma natural en la vagina. ) . Pero esto no es todo: la presencia de G. vaginalis parece asociarse fuertemente a la infección por el virus del papiloma humano (VPH). ¡Malditas asociaciones de malhechores!
• En las mujeres que padecen una infertilidad secundaria, la flora también está alterada, pero de manera diferente: G. vaginalis con frecuencia se asocia al virus del herpes; también están presentes bacterias responsables de infecciones de transmisión sexual.

De ahí la importancia, para los autores, de tener presentes no solo las bacterias patógenas, sino también los virus, porque parecen trabajar conjuntamente, con un impacto acumulativo sobre la infertilidad. Sin embargo, hay razones para la esperanza: la microbiota vaginal debería permitir comprender mejor la infertilidad y proponer tratamientos más personalizados.

¿Qué se sabe ya sobre este tema?

Debido a la pandemia de obesidad, las enfermedades metabólicas de sobrecarga (NAFLD) se han convertido en la principal afección hepática, y abarcan desde la esteatosis, pasando por la NASH (esteatohepatitis no alcohólica) hasta la cirrosis. Las NAFLD afectan cada vez a más niños.

La fisiopatología de las NAFLD es compleja, pero parece que la microbiota intestinal desempeña una función importante. Es posible que haya varios metabolitos, en concreto, la tiramina, que actúen como mediadores de los efectos de la microbiota intestinal.

¿Cuáles son los principales resultados aportados por este estudio?

En una primera parte fueron incluidos 156 niños obesos de entre 6 y 18 años, de los cuales, 78 tenían NAFLD y 78 obesidad aislada. Ambos grupos diferían en cuanto a parámetros hepáticos y metabólicos. La diversidad alfa microbiana era más baja en el grupo NAFLD; la abundancia de Enterococcus, Escherichia, Klebsiella, Dialister y Enterobacter era mayor en el grupo NAFLD mientras que la de Faecalibacterium, el grupo Eubacterium eligens, Roseburia, Fusicatenibacter, Clostridium, Coprococcus y parasutterella era menor. Enterococcus se correlacionaba con los niveles séricos de ALT, AST, triglicéridos y colesterol total.

Después de aislar cepas bacterianas procedentes de niños obesos con NAFLD, en un cultivo celular se observó que E. faecium B6 tiene la capacidad de acumular lípidos. Un estudio con ratones comparó una alimentación normal (NCD) o hiperlipídica (HFD), con o sin B6 durante 12 semanas. Si bien E. faecium B6 no afectaba al peso corporal, empeoraba el daño hepático causado por la sobrecarga, tanto biológica como histológica (figura 1). Un análisis transcriptómico reveló que E. faecium B6 modificaba la expresión de genes implicados en el metabolismo lipídico, la inflamación y la fibrosis, como las vías de señalización PPAR, las quimiocinas, NF-kB, TGF-b, y el metabolismo del ácido linoleico. En cuanto al metabolismo lipídico, la expresión de ARNm y proteica de PPARg y CD36 aumentó mientras que la de CPT-1a disminuyó. Los autores mostraron una mayor expresión de citocinas inflamatorias (TNF-a, IL-6, IL-1b) y de proteínas implicadas en la fibrosis (TGF-b y a-SMA) (figura 2).

Un amplio análisis no dirigido por espectrometría de masas en tándem de plasma de ratones demostró que E. faecium B6 aumentaba o reducía los metabolitos, con dieta NCD (30 y 85) o HFD (18 y 45). La modificación más marcada era el aumento de la tiramina (figura 3). Otros análisis complementarios sugieren que E. faecium B6 tiene la capacidad de producir tiramina. Además, el tratamiento con tiramina en ratones con dieta NCD o HFD reproduce la aparición de una NAFLD, sin afectar al peso como E. faecium B6, y modifica de manera similar la expresión de los genes que codifican para PPARγ, CD36, CPT-1α, TNF-α, IL-6, IL-1β, TGF-β y α-SMA.

Por último, los autores confirmaron estos resultados en 123 niños obesos con NAFLD y 123 testigos. Los niveles de E. faecium B6 y del gen codificante de la tiramina (mfnA) eran más altos en el grupo NAFLD. Estos niveles se correlacionaban con los biomarcadores de NAFLD (ASAT, ALAT, triglicéridos, colesterol total y LDL) y de las citocinas inflamatorias (TNF-α, IL-6, IL-1β).

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?

Este estudio confirma la importancia de la microbiota intestinal en la aparición de las NAFLD y abre nuevas perspectivas terapéuticas. Además de Enterococcus faecium B6 y la tiramina, es posible que PPARγ desempeñe una función principal haciendo de enlace entre acumulación lipídica, inflamación y fibrosis.

¿Qué se sabe ya sobre este tema?

Estudios recientes ponen de relieve la influencia notable del microbioma materno en el desarrollo de la descendencia desde el periodo prenatal ², pero aún no se sabe exactamente cómo influye el microbioma materno en la salud materno-fetal durante el embarazo. Justo en la intersección entre madre y feto se encuentra la placenta, altamente vascularizada, que permite los intercambios materno-fetales de nutrientes y gases necesarios para el desarrollo del feto ³. Los autores han examinado los efectos del microbioma intestinal materno en el desarrollo de la placenta en ratones, un órgano clave que determina las trayectorias de salud a largo plazo.

¿Cuáles son los principales resultados aportados por este estudio?

Para determinar los efectos del microbioma intestinal materno en el desarrollo de la placenta, en primer lugar, los autores empobrecieron el microbioma intestinal con antibióticos de amplio espectro (ABX) o criaron ratones hembra sin gérmenes preñadas (GF). El empobrecimiento o la ausencia del microbioma intestinal materno provocó una reducción del peso de la placenta en comparación con ratones con microbiota convencional y con testigos GF colonizados con microbiota convencional, CONV) (figura 1). En consonancia con la reducción del peso de la placenta, el deterioro del microbioma materno provocó a su vez una reducción en el volumen total de la placenta, así como una reducción en el volumen y la densidad de los tejidos en el laberinto placentario, el principal lugar de intercambio materno-fetal. Además de la fisiopatología placentaria inducida por el ABX en la madre, hemos observado reducciones consecuentes del peso y del volumen del feto. La vascularización fetoplacentaria de las madres con deficiencias en la microbiota presentaba un volumen y una superficie vascular reducidos, con disminuciones visibles de las ramas vasculares, en comparación con los testigos sanos (figura 1).

Esto sugiere que el microbioma materno dirige el desarrollo vascular en momentos decisivos de la gestación. Como el microbioma materno regula gran cantidad de metabolitos circulantes, los autores plantearon la hipótesis de que las deficiencias en la vascularización fetoplacentaria podrían estar relacionadas con la microbiota y ser el resultado de alteraciones en metabolitos clave en la circulación fetal. Los autores se centraron en concreto en el papel de los ácidos grasos de cadena corta (AGCC). Los AGCC se producen por la fermentación bacteriana de carbohidratos, y se reducen significativamente en el plasma materno y fetal de madres con deficiencias en la microbiota.

Basándose en investigaciones previas que demostraban que la suplementación materna con AGCC conduce a una transferencia directa de los AGCC de la circulación materna a la circulación fetal, los autores trataron a las madres ABX con agua suplementada con AGCC o con agua de control. Esta estrategia de suplementación aumentaba de manera significativa las concentraciones de butirato y de propionato en la sangre total del feto. El tratamiento de la madre con AGCC aumentó el peso de la placenta y corrigió las alteraciones de crecimiento de la placenta en las madres ABX hasta niveles comparables con los testigos, con los correspondientes aumentos del volumen total de la placenta y del laberinto. A continuación, se trataron células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC) con AGCC en concentraciones fisiológicas. Los AGCC acetato y propionato aumentaban de manera significativa la longitud de las ramificaciones de las HUVEC en comparación con los testigos vehículo, mientras que la señal con el butirato era menos clara. Este efecto dependía de los receptores de AGCC, FFAR2 y FFAR3 (free fatty acid receptor 2 and 3). En el contexto de una desnutrición materna inducida por una restricción proteica, la suplementación materna con AGCC era suficiente para restaurar el peso y el volumen total de la placenta y aumentar la vascularización fetoplacentaria.

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?

Este estudio demuestra el papel que desempeña la microbiota intestinal materna en la fisiología, y particularmente en la vascularización de la placenta. Las insuficiencias vasculares de la placenta se asocian a la reducción del peso fetal, a la preeclampsia y, en la edad adulta, a un mayor riesgo de numerosas patologías. Las intervenciones centradas en la microbiota, como primer tratamiento nutricional, para favorecer la producción de AGCC podrían desempeñar un papel protector.

Aquí, en el laberinto del intestino humano, la entacapona, un medicamento para la enfermedad de Parkinson, está librando una guerra para la cual no ha sido diseñada. En un estudio que podría llevarnos a revisar por completo nuestra perspectiva sobre las interacciones entre los medicamentos y la microbiota, un equipo de investigadores descubrió un impacto imprevisto de la entacapona sobre las comunidades bacterianas intestinales, cuyas consecuencias se extienden mucho más allá de sus efectos neurológicos esperados.

La entacapona o el arte de engañar al hierro

La entacapona se considera desde hace mucho tiempo como una ayuda esencial para los pacientes parkinsionanos, ya que prolonga la duración del efecto de la levodopa inhibiendo su descomposición. Sin embargo, en su recorrido por el tracto digestivo, este fármaco ejecuta una impresionante maniobra de engaño molecular. La entacapona se une al hierro con una eficacia asombrosa, actuando como un quelante que agota el hierro disponible en el entorno intestinal.

De repente, el hierro, un nutriente fundamental tanto para los seres humanos como para los microbios, escasea. Las consecuencias de esta escasez afectan al conjunto de la microbiota, matando de hambre de forma selectiva a algunas poblaciones bacterianas y permitiendo que otras prosperen.

Este sutil pero profundo cambio en el equilibrio microbiano podría explicar, al menos en parte, por qué no todos los pacientes responden de la misma manera al tratamiento con entacapona. La presencia o ausencia de ciertas especies bacterianas clave, muchas de las cuales desempeñan un papel crucial en el metabolismo de los medicamentos y la regulación de la función inmunitaria, podría determinar si el fármaco logra el efecto deseado o si, por el contrario, produce efectos secundarios indeseables.

La entacapona y el desarrollo de microbios resistentes: un riesgo oculto

Quizá el hallazgo más sorprendente y preocupante de este estudio sea la selección de cepas bacterianas virulentas y resistentes a los antibióticos. La privación de hierro provocada por la entacapona parece favorecer a los microbios dotados de adaptaciones genéticas que les permiten sobrevivir en estas condiciones extremas.

Entre estas bacterias. algunas albergan genes asociados a la resistencia a los antimicrobianos (RAM), lo que plantea la posibilidad de que el uso prolongado de entacapona contribuya a aumentar el riesgo de infecciones resistentes a los medicamentos. Este descubrimiento reviste una especial importancia en el contexto de la crisis mundial de resistencia a los antimicrobianos.

Si se llegara a confirmar que la entacapona fomenta indirectamente un entorno que estimula la proliferación de bacterias resistentes, esto complicaría aún más el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y la salud de los pacientes. En este contexto, ¿deberían los médicos analizar la composición de la microbiota antes de recetar entacapona? ¿Se podría atenuar estos efectos gracias a la coadministración de ciertas terapias como los suplementos de hierro? Estas preguntas requieren una respuesta urgente.

Implicaciones terapéuticas: reconsiderar el tratamiento de la enfermedad Parkinson

Aunque apenas comenzamos a comprender la intrincada interacción entre los medicamentos y la microbiota, este estudio pone de manifiesto la necesidad de adoptar un enfoque más global para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Una intervención prometedora consiste en optimizar el momento de la administración de suplementos de hierro. Dado que el hierro oral puede reducir la absorción de la entacapona, la administración de suplementos a otra hora del día, o incluso el desarrollo de sistemas de administración dirigidos capaces de reponer las reservas intestinales de hierro, podrían restablecer el equilibrio microbiano sin interferir con la eficacia del tratamiento.

Además, se podría recurrir a estrategias de medicina de precisión para perfeccionar el tratamiento con entacapona teniendo en cuenta la composición única de la microbiota de cada paciente. Si determinados perfiles microbianos fueran capaces de predecir un mayor riesgo de disbiosis, entonces los médicos podrían ajustar las dosis del medicamento o considerar tratamientos alternativos.

Cada día, millones de personas toman medicamentos para distintas enfermedades, convencidas de que sus efectos se limitan a la enfermedad que pretenden tratar. Pero, imagine que un comprimido que se toma para la enfermedad de Parkinson también modifique el delicado equilibrio de las bacterias intestinales. Un nuevo estudio revela el sorprendente vínculo que existe entre la entacapona, un fármaco de uso común en la enfermedad de Parkinson, y ciertos cambios en la comunidad de bacterias que viven en nuestros intestinos, o sea, la microbiota intestinal.

Un medicamento que ejerce más efectos de lo esperado

Los médicos suelen recetar entacapona para ayudar a los pacientes con la enfermedad de Parkinson, ya que prolonga la duración del efecto de la levodopa, su principal medicamento. Sin embargo, un equipo de científicos descubrió que este no es su único efecto: también se une al hierro en el intestino, bloqueando el acceso de las bacterias a este nutriente esencial. Esto altera el equilibrio natural de la microbiota, favoreciendo la proliferación de ciertas bacterias, en particular la Escherichia coli (E. coli).

Probablemente haya oído hablar de E. coli en el contexto de intoxicaciones alimentarias, pero en realidad, muchos tipos de E. coli inofensivos viven en nuestros intestinos. Cuando se vuelven demasiado abundantes, sin embargo, pueden causar trastornos digestivos e incluso problemas de salud a largo plazo. El presente estudio sugiere que las personas que toman entacapona experimentan efectos indeseables en su salud intestinal, ya que el fármaco afecta a la disponibilidad del hierro y altera la comunidad bacteriana.

¿Por qué es importante?

La microbiota intestinal no sólo es responsable de la digestión, sino que también interviene en el metabolismo de los medicamentos. Algunas bacterias intestinales son capaces de descomponer los fármacos incluso antes de que lleguen al torrente sanguíneo, mientras que otras pueden alterar la eficacia del tratamiento. Dado que la entacapona es uno de los factores que determinan cuáles son las bacterias que proliferan y cuáles las que desaparecen, su eficacia puede variar entre pacientes.

Por ejemplo, dos personas que tomen la misma dosis de entacapona podrían mostrar respuestas diferentes al fármaco. Una obtendrá excelentes resultados, mientras que en la otra el tratamiento será menos eficaz debido a la interferencia de las bacterias intestinales. Resulta esencial comprender estas interacciones para mejorar los tratamientos futuros y garantizar que los medicamentos producirán los efectos deseados sin alterar la salud intestinal.

Perspectivas

En este contexto, ¿qué se puede hacer? Los científicos sugieren que para ayudar a los pacientes con la enfermedad de Parkinson a evitar estos problemas potenciales, hay que encontrar formas de equilibrar la microbiota, Una de las ideas que proponen consiste en ajustar las concentraciones de hierro en el intestino administrando suplementos por separado de la entacapona, para impedir cambios excesivos en ciertas bacterias como la E. coli.

Por ahora, se alienta a los profesionales sanitarios a tener en cuenta la microbiota intestinal cada vez que recetan entacapona. Si bien se necesitan más investigaciones para comprender perfectamente cómo prevenir estos cambios, este estudio despeja el camino hacia una estrategia terapéutica más personalizada en la que los médicos adaptarán los tratamientos en función de las bacterias intestinales de cada persona.

La microbiota es un universo vasto y complejo. A medida que vayamos conociendo mejor su papel, quizás nos demos cuenta de que cuidar de nuestra salud intestinal es tan importante como tratar la propia enfermedad.