Antybiotyki to potężne narzędzie w walce z infekcjami bakteryjnymi, ale szkodzą one również ochronnej mikrobiocie jelit, co może prowadzić do niezamierzonych konsekwencji obejmujących biegunkę antybiotykową (A AD) aż u 35% pacjentów^17,18,19. Zachorowalność na AAD zależy od kilku czynników ^17,18,19: wieku (wśród dzieci odsetek ten może sięgać 80%)¹⁵, otoczenia, rodzaju antybiotyku itp. Zazwyczaj AAD powoduje dysbioza wywołana przez antybiotyk. Jest to choroba łagodna, trwa 1–5 dni i mija samoistnie.

Etiologie AAD są różne, ale w około jednej trzeciej przypadków przypisuje się ją C. difficile. W pewnych warunkach C. difficile wywołuje odpowiedź zapalną prowadzącą do szeregu objawów klinicznych, od łagodnej biegunki do rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy, toksycznego rozszerzenia okrężnicy i/lub śmierci ¹⁷.

Biorąc pod uwagę, jak śmiertelna może być biegunka bakteryjna, te 8 bakterii było odpowiedzialnych za więcej niż jedną trzecią z ponad 1,65 mln spowodowanych przez biegunkę zakaźną zgonów odnotowanych na świecie w 2016 r ².

OD INFEKCJI DO BIEGUNKI

Mechanizmy prowadzące do biegunki bakteryjnej zależą od bakterii, z którymi mamy do czynienia. Przenoszona przez skażoną żywność, wodę lub kontakty między ludźmi Shigella zakaża przewód pokarmowy i wytwarza enterotoksynę oraz toksynę serotypu 1 niszczące nabłonek jelit i prowadzące do ostrej biegunki z krwią i śluzem ^3,5.

Patogeniczne warianty Vibrio cholerae wytwarzają toksynę cholery, która uruchamia wydzielanie anionów, hamuje wchłanianie obojętnego elektrycznie NaCl i niszczy działanie bariery jelitowej, powodując w ten sposób wydzielanie dużych ilości płynu w świetle jelita cienkiego i utratę dużych ilości wody, sodu, chloru, wodorowęglanu sodu i potasu ^3,5,13.

Różne szczepy chorobotwórczych E. coli podzielone na różne patotypy (tabela 1) powodują biegunkę od łagodnej do ciężkiej, której zwykle towarzyszy gorączka. E. coli przywiera do komórek nabłonka jelit przy użyciu przyczepnych fimbrii, wytwarza toksyny i zaczyna swoje toksyczne działanie3,5.

WPŁYW PATOGENÓW I BIEGUNKI NA MIKROBIOTĘ

Biegunkom bakteryjnym towarzyszy dysbioza, zazwyczaj charakteryzująca się nadmierną obfitością względnych beztlenowców (Escherichia, Streptococcus, Enterococcus itp.) – w przypadku biegunki w przebiegu dyzenterii – oraz zubożeniem w bakterie o znanym działaniu immunomodulacyjnym (Lactobacillus ruminis, Bifidobacterium pseudocatenulatum) ⁷ (rysunek 3).

Na przykład w przypadku cholery mikrobiota jelitowa poddana zostaje znacznej modyfikacji zarówno podczas infekcji, jak i po niej. Jest to konsekwencja usunięcia warstwy śluzu wraz z bytującą na niej społecznością mikroorganizmów i wydzielania toksyny przez V. cholerae ¹³. W okresie rekonwalescencji mikrobiota jelitowa pacjentów chorych na cholerę powoli odtwarza się według wzorca akumulacji podobnego do wzorca dojrzewania mikrobioty jelitowej obserwowanego u dzieci ³.

W ten sam sposób dzieci zainfekowane powodującą biegunkę E. coli (DEC) wykazują charakterystyczny skład mikrobioty jelitowej z wysokim udziałem Bacteroidetes i Proteobacteria oraz zmniejszoną obfitością Firmicutes ¹³. Wzrost ilości Proteobacteria można częściowo wytłumaczyć wzrostem ilości gatunków Escherichia/Shigella (jak w przypadku biegunki) oraz innych organizmów z rodzaju Enterobacteriaceae, takich jak Citrobacter i Enterobacter (związanym z wytwarzaniem histaminy wywołanym przez środowisko prozapalne oraz z przywieraniem E. coli) ¹⁴. Częste stosowanie preparatów przeciwmikrobowych również może częściowo tłumaczyć obserwowaną dysbiozę ⁷ .

MIKROBIOTA CHRONI PRZED INFEKCJAMI

I odwrotnie – mikrobiota jelitowa wykazała działanie na infekcje bakteryjne. U zwierząt aksenicznych (germfree) mikrobioty jelitowej i nieobecność konkurencji ekologicznej powoduje niedojrzałość układu odpornościowego, która sprawia, że są one bardzo narażone na patogeny biegunkowe: 10 jednostek tworzących kolonie (CFU) Salmonelli wystarczy, żeby spowodować śmiertelną infekcję, natomiast aby zabić 50% myszy z nieuszkodzoną mikrobiotą jelitową trzeba 10³–10⁹ CFU8. U ludzi wykazano, że Prevotella, Bifidobacterium i Blautia zmniejszają kolonizację V. cholerae. Natomiast Paracoccus jest uważany za wspomagający wzrost patogenu ¹³. To jest przyczyna, dla której propagowanie „zdrowej” mikrobioty jelit zostało uznane za przydatne w leczeniu i profilaktyce cholery ¹³.

BAKTERYJNE I DROŻDŻOWE PROBIOTYKI, PREBIOTYKI ORAZ FMT

Ciężkość kilku infekcji bakteryjnych można zmniejszyć probiotykami. Na przykład probiotyk E. coli hamuje powstawanie biofilmu innych szczepów E. coli, a także chorobotwórczych Staphylococcus aureus i S. epidermidis ³. W przypadku dyzenterii połączenie szczepów Lactobacillus i Bifidobacterium oraz szczepu Streptococcus skraca zarówno czas trwania krwawej biegunki, jak i czas spędzony w szpitalu ³. Wiele mechanizmów może tłumaczyć, dlaczego probiotyki łagodzą biegunkę ³: wytwarzanie substancji przeciwmikrobowych, wykluczenie konkurencyjne, konkurencja z miejscami wiązania komórek, wytwarzanie kwasów i metabolitów obniżających otaczające pH, wzmocnienie śluzowej bariery jelitowej, modulacja śluzówkowej odporności jelitowej oraz różnorodności mikrobioty jelitowej. Na przykład probiotyczne drożdże Saccharomyces boulardii mogą ułatwić odtworzenie mikrobioty jelitowej u dzieci z ostrą biegunką ¹⁵.

Prebiotyki mogą również pozytywnie wpłynąć na biegunkę poprzez zwiększenie ilości wytwarzanych przez bakterie krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA), takich jak maślan, przyczyniający się do szczelności bariery jelitowej, oraz przeciwdziałanie przywieraniu patogenów do komórek nabłonka, co hamuje kolonizację i wspomaga usuwanie patogenów jelitowych ³.

Transplantacja mikrobioty fekalnej ( FMT) wykonywana w celu odtworzenia zdrowej mikrobioty jelit okazała się skuteczna. Jest ona wskazana tylko w przypadku nawracających infekcji C. difficile zarówno u dorosłych, jak i u dzieci ¹⁴.

BIEGUNKA ZAKAŹNA – JEDNA Z GŁÓWNYCH PRZYCZYN ŚMIERTELNOŚCI NIEMOWLĄT NA ŚWIECIE

Oddawanie 3 lub więcej luźnych lub płynnych stolców dziennie to powszechna definicja biegunki ustalona przez WHO ¹. Oba kryteria (częstotliwość i konsystencja) muszą zostać spełnione: częste oddawanie uformowanych stolców to nie biegunka, podobnie jak oddawanie luźnych stolców przez niemowlęta karmione piersią (rysunek 1). W 2016 r. 1,6 mln zgonów przypisano biegunce ². Szczególnie zagrożone są dzieci: choroba biegunkowa to 3. pod względem częstotliwości przyczyna śmierci dzieci w wieku poniżej 5 lat. Kiedyś śmiertelność w dużej części przypisywano ciężkiemu odwodnieniu związanemu z utratą płynów, ale dziś infekcje bakteryjne są odpowiedzialne za coraz większy odsetek wszystkich związanych z biegunką zgonów ¹ . Niedożywione lub dotknięte niedoborem odporności dzieci są najbardziej narażone na zagrażającą życiu biegunkę, podobnie jak nosiciele HIV ¹.

ZESPOŁY PATOFIZJOLOGICZNE

Z klinicznego punktu widzenia patogeny biegunkowe mogą spowodować wystąpienie 2 zespołów patofizjologicznych:⁴

• Biegunki niezapalnej (NID) – u pacjentów występują mdłości, wymioty, wodniste stolce o dużej objętości oraz skurcze w brzuchu spowodowane przez substancje wydzielane przez jelita (śluz pokrywający jelita pozostaje nienaruszony). Ta biegunka o łagodniejszym przebiegu ma zwykle pochodzenie wirusowe (rotawirus, norowirus itp.), ale może też mieć charakter bakteryjny (enterotoksyczna Escherichia coli, Clostridium perfringens itp.) lub pasożytniczy (Giardia itp.);
• Biegunki zapalnej (ID) – u pacjentów występuje gorączka, ból brzucha, tenesmus i krwawe stolce o mniejszej objętości niż w przypadku NID. Ta biegunka o ciężkim przebiegu zwykle jest spowodowana przez inwazyjne lub wytwarzające toksyny szczepy bakterii (gatunki Shigella, Salmonella itp.) prowadzące do przerwania bariery śluzowej i zniszczenia tkanek.

ZA KULISAMI BIEGUNKI: MIKROBIOTA

ZAKLĘTY KRĄG: GDY BIEGUNKA PROWADZI DO DYSBIOZY JELIT

Biegunkę zakaźną uważa się za poważny incydent dysbiotyczny wynikający z:

• increased bowel movements and disruption to mucosal integrity, ³
• increased proportion of water in the fecal matter and reduced transit time which contributes to taxonomic scarcity, ³
• and possible oral rehydration, zinc supplements, probiotics and even antimicrobials (in the case of dysentery or bacterial infections) which also contribute to an imbalance in the intestinal microbiota.⁷
• Nasilonych wypróżnień i przerwania bariery śluzowej ³,
• Wzrostu udziału wody w stolcu i skrócenia czasu trwania tranzytu, co przyczynia się do ubóstwa taksonomicznego ³,
• Ewentualnego nawadniania doustnego, stosowania suplementów zawierających cynk, probiotyków, a nawet preparatów przeciwmikrobowych (w przypadku dyzenterii lub infekcji bakteryjnych), które również przyczyniają się do nierównowagi mikrobioty jelitowej ⁷.

Zależnie od typu infekcji biegunkom zakaźnym zwykle towarzyszą stany dysbiotyczne ⁷: biegunka bakteryjna zwykle ma związek ze wzrostem ilości Escherichia, Streptococcus i bakterii jamy ustnej; infekcje wirusowe prowadzą do mniej wyraźnego spadku beztlenowych mikroorganizmów komensalnych w jelitach (większa obfitość Bifidobacterium); biegunka spowodowana przez lamblie wiąże się ze zmniejszeniem ilości Gammaproteobacteria i wzrostem ilości Prevotella.

CZARODZIEJSKI KRĄG: GDY MIKROBIOTA JELITOWA ZAPEWNIA OCHRONĘ

Mikrobiota jelitowa chroni przed kolonizacją za pomocą zarówno bezpośrednich, jak i pośrednich mechanizmów. Mikrobiota bezpośrednio powstrzymuje patogeny biegunkowe, głównie poprzez konkurencję o składniki odżywcze, ale także poprzez ograniczanie wzrostu patogenów biegunkowych na różne sposoby (np. wydzielanie bakteriocyn (peptydów przeciwmikrobowych), struktury inhibicyjne zależne od kontaktu z komórką (system sekrecyjny typu VI), wytwarzanie cząsteczek zmniejszających wirulencję patogenów).

Mikrobiota działa inhibicyjnie na patogeny biegunkowe również pośrednio poprzez działanie na gospodarza, a mianowicie wspieranie utrzymania bariery jelitowej oraz stymulowanie zarówno wrodzonego, jak i adaptacyjnego układu odpornościowego.⁸

JAK RADZIĆ SOBIE Z BIEGUNKĄ ZAKAŹNĄ?

Większość infekcji jelitowych u osób niedotkniętych ubytkami odporności mija samoistnie. Niemniej niektórzy pacjenci (silnie odwodnieni, poważniej chorzy, z przewlekłą gorączką, krwawymi stolcami, zniesioną odpornością itp.) wymagają konkretnych badań diagnostycznych. Mogą one obejmować pełną morfologię krwi, oznaczenie poziomu kreatyniny i elektrolitów, weryfikację obecności leukocytów i laktoferyny w stolcu, posiew ze stolca z badaniem w kierunku C. difficile, PCR, badanie w kierunku jaj i pasożytów, endoskopię i obrazowe badania brzucha11. Wytyczna Amerykańskiego Kolegium Gastroenterologii (ACG)12 zawiera zalecenia w zakresie diagnostyki i postępowania z dorosłymi pacjentami z ostrą biegunką pochodzenia przypuszczalnie zakaźnego (rysunek 2). Badania kliniczne dzieci są oparte na tych samych zasadach ²³. W 2023 r. w globalnych wytycznych Światowej Organizacji Gastroenterologicznej (WGO) uwzględniono probiotyki w zapobieganiu i leczeniu niektórych biegunek zakaźnych ⁵⁷.

Nowe badania zidentyfikowały specyficzny klad bakterii Fusobacterium nucleatum (sidenote: Fusobacterium nucleatum Fusobacterium nucleatum to Gram-ujemna, beztlenowa bakteria powszechnie występująca w jamie ustnej człowieka. Odgrywa rolę w chorobach przyzębia i jest związana z różnymi infekcjami i stanami zapalnymi. Fusobacterium nucleatum wyróżnia się zdolnością do przylegania i inwazji tkanek gospodarza, ułatwiając interakcje z innymi mikroorganizmami i komórkami gospodarza. ) (Fn), który dominuje w niszy raka jelita grubego (sidenote: Rak jelita grubego rak jelita grubego to rodzaj raka, który rozpoczyna się w okrężnicy (jelicie grubym) lub odbytnicy. Zwykle zaczyna się od małych, łagodnych grudek komórek zwanych polipami, które tworzą się na wewnętrznej wyściółce okrężnicy lub odbytnicy. Z czasem niektóre z tych polipów mogą stać się nowotworowe. ) (CRC), ujawniając istotny wgląd w rolę bakterii w progresji raka. ¹ To przełomowe badanie, prowadzone przez naukowców z Fred Hutchinson Cancer Center, odkrywa genetyczne i funkcjonalne różnice w szczepach Fn związanych z CRC, podkreślając potencjalne cele dla interwencji terapeutycznych.

Identyfikacja winowajcy

Zespół badawczy zebrał i zsekwencjonował genomy 135 szczepów Fn, w tym 80 ze zdrowej jamy ustnej i 55 z guzów CRC. Korzystając z zaawansowanych technik genomicznych, przeprowadzono analizę pangenomiczną, która zidentyfikowała 483 czynniki genetyczne wzbogacone w szczepy związane z CRC. Ustalenia ujawniły, że podgatunek Fn animalis (Fna), wcześniej uważany za pojedynczy podgatunek, w rzeczywistości składa się z dwóch odrębnych kladów: Fna C1 i Fna C2. Wśród nich stwierdzono, że tylko Fna C2 dominuje w niszy nowotworowej CRC, co sugeruje wyjątkową rolę w rozwoju raka.

Spostrzeżenia genetyczne i funkcjonalne

Dalsza analiza wykazała, że klad Fna C2 posiada 195 czynników genetycznych związanych ze zwiększonym potencjałem metabolicznym i kolonizacją przewodu pokarmowego, co odróżnia go od Fna C1. Ten specyficzny dla kladu repertuar genetyczny obejmuje geny, które zwiększają zdolność bakterii do inwazji tkanek gospodarza i unikania odpowiedzi immunologicznej. Badanie wykazało również, że u myszy, którym podawano Fna C2 rozwinęło się znacznie więcej gruczolaków jelit w porównaniu do tych, którym podawano Fna C1 lub grup kontrolnych. Sugeruje to, że Fna C2 nie tylko kolonizuje guzy CRC, ale także aktywnie promuje wzrost guza.

Implikacje dla leczenia

Odkrycia te mają głębokie implikacje dla zrozumienia roli mikrobiomu w CRC i opracowania terapii celowanych. Badanie podkreśla potencjał skupienia się na Fna C2 w interwencjach terapeutycznych. Na przykład identyfikacja i ukierunkowanie specyficznych szlaków metabolicznych i czynników wirulencji unikatowych dla Fna C2 może prowadzić do nowych strategii zapobiegania lub leczenia raka jelita grubego. Ponadto badania podkreślają znaczenie uwzględniania w badaniach mikrobiomu kladów bakterii, a nie samych szczepów, ponieważ w obrębie podgatunków mogą występować znaczące różnice.

Wprawdzie immunoterapia zrewolucjonizowała leczenie raka, jej problemem jest bardzo nierówna u poszczególnych pacjentów skuteczność. Wygląda na to, że mikrobiota jelitowa ma z w tym udział: jej skład może modulować odpowiedź odpornościową w walce z nowotworem. W ostatnich latach wypróbowano różne manipulacje mikrobiotą jelitową, między innymi poprzez transplantację mikrobioty fekalnej (FMT). Badanie przeprowadzone w Chinach ¹ wykazało wbrew oczekiwaniom, że mikrobiota starszych dawców może być szczególnie korzystna pod względem odpowiedzi na immunoterapię.

Lepsze wyniki u starszych pacjentów

Aby dojść do tego wniosku, badacze najpierw przeprowadzili metaanalizę 25 badań obejmujących 2985 pacjentów. Wynik: osoby starsze dotknięte nowotworami lepiej reagują na immunoterapię i mają lepsze rokowania przeżycia po zakończeniu leczenia. Regresja wykazuje nawet niemal liniową relację między wiekiem a przeżyciem bez postępów choroby. Przełom występuje w wieku 60 lat: przed jego osiągnięciem im pacjent młodszy, tym słabsze efekty. Natomiast im więcej czasu mija od sześćdziesiątych urodzin, tym bardziej wyniki wykraczają ponad średnią.

Ścieżka odpornościowa

Aby poznać mechanizmy tego zjawiska, badacze przyjrzeli się celowi immunoterapii: układowi odpornościowemu. Wykazano, że starzeniu się towarzyszy narastająca dysfunkcja układu odpornościowego oraz zjawisko, które uznano za spadek liczby limfocytów T z biegiem lat. Ale tym związanym ze starzeniem się zaburzeniom limfocytów T może zaradzić mikrobiota jelitowa, gdyż FMT mikrobioty jelitowej pobranej od dawców poprawia odpowiedź na immunoterapię niezależnie od wieku biorcy.

Jakie bakterie?

Jakie bakterie jelitowe dają nadzieję na lepszą odpowiedź na leczenie? Enterotyp (sidenote: Enterotyp Konkretny typ składu mikrobioty bakteryjnej jelit specyficzny dla człowieka, podobnie jak grupy krwi. U ludzi wyróżniono trzy jego typy, charakteryzujące się po kolei dominacją rodzajów Bacteroides, Prevotella lub Ruminococcus. ) wykazuje tendencję do wzbogacania się z wiekiem. Charakteryzują go Bacteroides, Clostridiales, Bilophila i Faecalicatena. 

Seria doświadczeń na modelu mysim potwierdza jego potencjał: transplantacja fekalna tego specyficznego enterotypu – niezależnie od tego, czy został on pobrany od dawcy w starszym wieku, czy od dawcy młodego (u młodych ten enterotyp też występuje, ale mniej obficie) – modyfikuje mikrobiotę jelitową myszy-biorczyń i poprawia odpowiedź myszy na immunoterapię (guz rośnie wolniej pod względem wielkości i wagi). Jak? Zwiększając cytotoksyczność limfocytów T.

Czy istnieje oś komunikacji między jelitami a komórkami rozrodczymi? Według nowego badania opublikowanego w Nature, tak. ¹

Dysbioza groźna dla układu rozrodczego i potomstwa

Naukowcy z Europejskiego Laboratorium Biologii Molekularnej w Heidelbergu i Rzymie wywołali dysbiozę jelit u samców myszy, podając im niewchłanialne antybiotyki (które nie przenikają przez nabłonek przewodu pokarmowego) lub osmotyczne środki przeczyszczające. Następnie skojarzono je ze zdrowymi samicami i zbadano ich potomstwo. 

Rezultat: dzieci nie tylko wykazywały niższą masę urodzeniową i poważne opóźnienie wzrostu, ale także 3,5-krotnie wyższą wczesną śmiertelność w porównaniu z miotami pochodzącymi od zdrowych samców.

Czy leptyna jest kluczowym czynnikiem sygnalizacyjnym?

Co ciekawsze, u samców myszy ze stwierdzoną mutacją genu leptyny (imitującą wpływ dysbiozy na aktywność genu leptyny), naukowcy zauważyli cechy podobne do tych występujących u samców z dysbiozą (zmniejszona masa jąder, nieprawidłowo zbudowane kanaliki nasienne). Ich plemniki wykazywały również zmiany w ilości niektórych cząsteczek „mikroRNA”, o których wiadomo, że odgrywają rolę w rozwoju łożyska podczas ciąży.

Po skrzyżowaniu osobników z mutacjami ze zdrowymi samicami, naukowcy zaobserwowali, że zarodki posiadały dużą liczbę genów, które ulegały odmiennej ekspresji w porównaniu z zarodkami pochodzącymi od zdrowych samców. Zdaniem badaczy pokazuje to, że leptyna może być ważną cząsteczką sygnalizacyjną w osi jelita-linia zarodkowa.

Poważne zaburzenia rozwoju łożyska

Analiza płodów pochodzących od samców otrzymujących antybiotyki oraz ich łożysk wykazała obniżoną regulację kilku czynników ważnych w rozwoju łożyska.

Wśród głównych genów ulegających zróżnicowanej ekspresji w łożyskach pochodzących z krzyżówek z samcami leczonymi antybiotykami w porównaniu z łożyskami pochodzącymi z krzyżówek ze zdrowymi samcami, naukowcy wykryli kilka klinicznych markerów niewydolności łożyska, takich jak te związane ze stanem przedrzucawkowym.

Stwierdzono również:

• zmniejszenie niektórych obszarów łożyska (strefa labiryntu)
• zmianę unaczynienia łożyska
• obniżenie poziomu łożyskowego czynnika wzrostu

Podsumowanie

Badanie to po raz pierwszy pokazuje, że otoczenie może, poprzez modulację mikrobioty jelitowej, prowadzić do wad plemników, które mogą zmieniać funkcję łożyska, a tym samym stan zdrowia potomstwa. Pozostaje teraz sprawdzić, czy u ludzi istnieje również oś jelitowo-plemnikowa…Warto śledzić rozwój sytuacji! 

Czy mężczyzna, który planuje posiadanie potomstwa, powinien odłożyć datę poczęcia, jeśli przepisano mu antybiotyki, które mogą powodować dysbiozę jelit?

Jak wynika z najnowszego badania, które kieruje uwagę na odpowiedzialność mężczyzn za zdrowie ich przyszłego potomstwa, istnieje taka możliwość. ¹ Badanie przeprowadzone na myszach wykazało, że samce cierpiące na dysbiozę w momencie krycia płodzą potomstwo o słabym zdrowiu. Na szczęście, gdy mikrobiota wróci do równowagi, nie dochodzi już do przekazywania tego rodzaju cech.

Międzypokoleniowe skutki dysbiozy jelitowej

Odkrycie to zawdzięczamy badaczom z Europejskiego Laboratorium Biologii Molekularnej w Heidelbergu i Rzymie ² którzy poddali samce myszy 6-tygodniowej kuracji antybiotykowej. Miało to na celu wywołanie u nich dysbiozy (sidenote: Dysbioza Dysbioza nie jest zjawiskiem jednorodnym; przybiera różne formy zależne od stanu zdrowia danej osoby. Zazwyczaj definiuje się ją jako zaburzenie składu i funkcjonowania mikrobioty spowodowane przez zestaw czynników środowiskowych i osobniczych zakłócających ekosystem mikroorganizmów. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) . Następnie skojarzono je ze zdrowymi samicami, a po 3 tygodniach analizowano mioty. 

Wynik: w porównaniu z potomstwem ojców niewykazujących dysbiozy (grupa kontrolna), młode myszy urodzone przez „dysbiotycznych” ojców:

• charakteryzowały się niższą masą urodzeniową (czynnik ryzyka chorób takich jak cukrzyca), 
• wykazywały wyraźne spowolnienie wzrostu,
• cechowały się wyższym wskaźnikiem śmiertelności w pierwszych 2 miesiącach życia.

Chcąc znaleźć wyjaśnienie tych zaskakujących wyników, naukowcy przeanalizowali układ rozrodczy samców leczonych antybiotykami.

Bezpośredni wpływ na rozwój łożyska

Stwierdzono, że jądra samców charakteryzowały się zmniejszonym rozmiarem i liczbą plemników oraz wykazywały znaczące zmiany hormonalne i metaboliczne. Wykryto też różnice w niektórych występujących w plemnikach cząsteczkach zaangażowanych w rozwój łożyska.

Dane te udowadniają istnienie wzajemnej komunikacji między mikrobiotą a liniami zarodkowymi (komórkami, które przekształcają się w plemniki), a tym samym istnienie „osi jelito-plemniki”. 

Badając łożyska samic kojarzonych z dysbiotycznymi samcami podczas ciąży, naukowcy zauważyli:

• słabe unaczynienie łożyska, co może wyjaśniać pewne zaburzenia u potomstwa;
• obecność markerów podobnych do tych dla „stanu przedrzucawkowego”, choroby związanej z nieprawidłowym rozwojem łożyska, odpowiedzialnej za opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego. 

W stronę zdrowszego przebiegu ciąży?

Jest to pierwszy przypadek wykazania takiego wpływu mikrobioty na męski układ rozrodczy u ssaków. 

Czy oś jelito-plemnik występuje również u ludzi? Obecnie nic na to nie wskazuje i konieczne jest przeprowadzenie dalszych badań. 

Wziąwszy pod uwagę fakt, że nasz styl życia może powodować dysbiozę (nieprawidłowa dieta, zanieczyszczenie środowiska, leki itp.), dowód na istnienie takiej osi może stworzyć możliwości w zakresie przyjęcia innowacyjnego podejścia w celu zapewnienia wyższego poziomu zdrowia reprodukcyjnego i bardziej optymalnego przebiegu ciąż. 

Pobudzenie układu odpornościowego i jego mobilizacja, aby był on w stanie rozpoznawać i eliminować komórki nowotworowe – na tym właśnie polega immunoterapia, która od lat 2010 rewolucjonizuje leczenie raka. Ma ona jednak pewne ograniczenie: u niektórych pacjentów jest mało skuteczna.

Badania wydają się wskazywać, że mikrobiota jelitowa może wpływać na wynik tego leczenia, ponieważ niektóre bakterie bytujące w naszym przewodzie pokarmowym wydzielają cząsteczki zdolne do pobudzenia układu odpornościowego do walki z namnażaniem komórek nowotworowych. Niektórzy badacze podjęli więc próbę modyfikacji mikrobioty jelitowej swoich pacjentów przed rozpoczęciem immunoterapii, aby mikrobiota ta wspierała leczenie. Jednym z zastosowanych w tym celu środków była transplantacja mikrobioty fekalnej.

Mikrobiota seniorów jest lepsza

Ktoś, kto miałby otrzymać odrobinę mikrobioty fekalnej od innej osoby (tak, obecnie jest to uznane lub objęte badaniami rozwiązanie terapeutyczne w przypadku wielu chorób), wybrałby raczej dawcę młodego i zdrowego. Tak też robią badacze. Możliwe jednak, że zrewidują swoje poglądy i zaczną preferować stolec dawcy, który ma już za sobą osiemdziesiąte urodziny i wciąż jest w dobrej formie!

Niedawne badanie wykazało, ¹ że osoby powyżej 60 roku życia lepiej reagują na immunoterapię i że im są starsze, tym bardziej długość ich przeżycia zaprzeczała rokowaniom. Dlaczego?

Ponieważ z wiekiem ich mikrobiota jelitowa wydaje się ewoluować w kierunku korzystnym dla bakterii sprzyjających skuteczności immunoterapii. Do tego stopnia, że transplantacja tych typowych dla seniorów bakterii do organizmów myszy dotkniętych rakiem przed poddaniem ich immunoterapii redukuje wzrost guza silniej niż ma to miejsce w przypadku braku transplantacji fekalnej.

Jak wytłumaczyć te wyniki? Przede wszystkim w ten sposób, że bakterie „od ludzi starych” „odmładzają” układ odpornościowy, który ma tendencję do wyczerpywania się z biegiem lat. Wydaje się zatem, że dobra mikrobiota starzeje się jak wino!

Jak wskazują badania, wysiłkowe nietrzymanie moczu – traktowane często jak tabu – dotyka 1 kobietę na 5, a nawet 1 na 3. Macierzyństwo i upływające lata zwiększają ryzyko tych niekontrolowanych wycieków występujących przy podnoszeniu toreb z zakupami, kaszlu, podskoku, kichaniu, a nawet śmiechu. Zazwyczaj w grę wchodzą dwa mechanizmy: osłabienie mięśni krocza (mięśniowego „hamaka” podtrzymującego organy układu moczowo-płciowego), zwłaszcza podczas ciąży, oraz osłabienie zwieracza cewki moczowej – mięśnia w kształcie pierścienia otwierającego i zamykającego cewkę moczową, przez którą opróżnia się pęcherz moczowy. Jeżeli jednak wierzyć przeprowadzonemu w Chinach badaniu opublikowanemu w 2024 r., mikrobiota pochwy odgrywa też pewną rolę. ¹ 

Nietrzymanie moczu oznacza dysbiozę pochwy

Badanie wykazuje, że zaburzenie równowagi mikrobioty pochwy dotyka 84,5% młodych matek cierpiących na nietrzymanie moczu i 42,1% matek, które nie są nim dotknięte. I tak, u znacznej większości młodych mam cierpiących na nietrzymanie moczu zamiast zdrowej mikrobioty pochwy zdominowanej przez bakterie Lactobacillus występuje mikrobiota, w której przeważają Gardnerella, Streptococcus, Prevotella, Dialister i Veillonella. 

Uważne czytelniczki zadają sobie teraz pytanie, jaki jest związek między mikrobiotą pochwy (czyli układem rozrodczym) a nietrzymaniem moczu (czyli układem moczowym). Wystarczy anatomiczna bliskość wylotów cewki moczowej i pochwy. Te kilka milimetrów ułatwia bliskie kontakty między mikrobiotami tych obszarów! Wcześniejsze badania wielokrotnie wykazały zresztą istnienie związków między chorobami układu moczowo-płciowego a bytującymi w pochwie bakteriami.

Zbyt wiele powiązań w mikrobiocie pochwy?

Wróćmy jednak do rzeczy, a raczej do bakterii żyjących w organizmach kobiet cierpiących po porodzie na nietrzymanie moczu. Inną cechą charakteryzującą ich mikrobiotę są wyjątkowo silne powiązania między mikroorganizmami zamieszkującymi ich pochwy. Innymi słowy chodzi o bardzo rozwiniętą sieć relacji między różnymi mikroorganizmami. Nie jest to dobry znak: ogólnie rzecz ujmując, mikrobioty wykazujące wysoki stopień wzajemnych powiązań są uważane za mniej stabilne, a więc bardziej podatne na zaburzenia równowagi i dysbiozę.

Leki, tryb życia, zmiany hormonalne podczas ciąży – wiele czynników może zaburzyć temperaturę, wilgotność, pH i barierę ochronną pochwy. Zmiany te mogą ułatwić również rozwój chorobotwórczych bakterii i zagrozić zdrowej dominacji rodzaju Lactobacillus w mikrobiocie pochwy. Efektem mogą być choroby narządów płciowych, a także układu moczowego, ponieważ bliskość cewki moczowej i pochwy ułatwia kontakt między mikrobiotami tych organów.

Nietrzymaniu moczu często towarzyszy dysbioza

Czy wysiłkowe nietrzymanie moczu (WNM) jest na (coraz dłuższej) liście tych nieprawidłowości? Tak, jeżeli wierzyć wynikom badania przeprowadzonego wśród 32 pacjentek po porodzie w szpitalu w prowincji Hunan w Chinach cierpiących (n=13) lub nie (n=19) na WNM. Co do mikrobioty pochwy, to o ile dysbioza pochwy – czyli nierównowaga mikrobioty pochwy – występowała u 42,1% kobiet bez WNM, to u pacjentek z WNM odsetek ten wynosił aż 84,6%. Innymi słowy dysbioza pochwy występuje dwukrotnie częściej – a wręcz niemal systematycznie – u matek cierpiących na WNM. Ich mikrobiota charakteryzowała się podwyższoną względną obfitością rodzajów Gardnerella, Streptococcus, Prevotella, Dialister i Veillonella. 

Zbyt wiele powiązań w mikrobiocie?

Aby rozwikłać relacje między poszczególnymi bytującymi w pochwie mikroorganizmami potencjalnie uczestniczącymi w powstawaniu WNM, badacze przeprowadzili operację zwaną analizą sieci współwystępowania mikrobioty u pacjentek. Innymi słowy opracowali mapę potencjalnych powiązań między poszczególnymi bakteriami. Wynika z niej, że mikrobiota pochwy pacjentek dotkniętych WNM wykazuje znacznie więcej powiązań i dużo większą złożoność: na mapie powiązań między bakteriami sieć grupy pacjentek bez WNM wykazuje 96 węzłów i 133 krawędzie w porównaniu z 200 węzłami i 409 krawędziami u pacjentek cierpiących na WNM! Ogólnie rzecz ujmując, społeczności mikroorganizmów wykazujące wysoki stopień wzajemnych powiązań są uważane za mniej stabilne, a więc bardziej podatne na zaburzenia równowagi.