E se existisse uma relação bidirecional entre o sono e o intestino? Para ir além das simples investigações de correlação, uma revisão mergulha na literatura que explora o eixo microbiota-intestino-cérebro e o seu papel na regulação do sono, com o objetivo de resumir os mecanismos potenciais que ligam a composição e as funções do microbiota intestinal a perturbações do sono.
 

Distúrbios do sono e eixo intestino-cérebro

Vários distúrbios do sono estão associados a alterações na composição do microbioma intestinal e dos seus metabolitos:

- Os insónios apresentam uma redução da diversidade microbiana, com (embora isso varie de estudo para estudo) a diminuição de algumas bactérias (como as Ruminococcaceae) a estar correlacionada com uma diminuição dos seus metabolitos (menos ácidos biliares secundários, produzidos pelas bactérias a partir dos ácidos biliares do fígado).

- Uma menor diversidade também é observada em pacientes com apneia obstrutiva do sono, e uma transplantação de microbiota fecal (FMT) de indivíduos com hipóxia pode alterar os ciclos de sono de animais saudáveis.

- O trabalho noturno e o jet lag também provocariam alterações notáveis no microbioma, aumentando a permeabilidade intestinal e a inflamação.

- A narcolepsia poderia estar relacionada com um desequilíbrio entre microbiomas imunossupressores e imunostimuladores.

- No síndrome das pernas inquietas, uma proliferação bacteriana no intestino delgado pode estar envolvida.

Comunicação bidirecional

O artigo também apresenta três grandes vias de comunicação bidirecional através das quais o eixo microbiota-intestino-cérebro coordenaria o sono:

- Vias metabólicas e endócrinas: os ácidos biliares secundários e os ácidos gordos de cadeia curta produzidos pelas bactérias influenciam o sono através da circulação sistémica. Além disso, o microbioma produz ou regula moléculas-chave do ciclo sono-vigília, como o GABA, a serotonina, o triptofano e a melatonina.

- Vias neurais: as bactérias intestinais e os seus metabolitos afetam o sistema nervoso entérico e interagem com as vias do nervo vago para influenciar as regiões e circuitos cerebrais relacionados com o sono. Além disso, o microbioma e os seus metabolitos modulam a resposta ao stress e a ritmicidade da corticosterona, influenciando a hiperatividade do estado de vigília.

- Vias imunitárias: a privação de sono desencadeia inflamação sistémica e intestinal, comprometendo a barreira intestinal e afetando o sistema nervoso central.

Alterar o microbioma para melhorar o sono

Como os tratamentos convencionais para os distúrbios do sono frequentemente apresentam efeitos secundários, as terapias que visam o microbioma representam estratégias promissoras:

• Os probióticos podem melhorar o sono ao regular as vias neuroquímicas e reduzir os níveis de hormonas de stress. Estirpes como a Lactobacillus e a Bifidobacterium demonstraram benefícios clínicos em pessoas com insónias e stress.
• Os prébióticos (sidenote: Prebióticos Os prebióticos são fibras alimentares específicas não digeríveis que têm efeitos benéficos na saúde. São utilizados de forma seletiva pelos micro-organismos benéficos da microbiota do indivíduo. Os produtos específicos que combinam probióticos e prebióticos chamam-se produtos simbióticos. Gibson GR, Hutkins R, Sanders ME, et al. Expert consensus document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14(8):491-502. Markowiak P, Śliżewska K. Effects of Probiotics, Prebiotics, and Synbiotics on Human Health. Nutrients. 2017;9(9):1021. ) e os simbióticos (sidenote: Simbióticos Em biologia, é associação estreita e mutuamente benéfica entre dois ou mais organismos diferentes. ) (pré + probióticos) podem melhorar as pontuações subjetivas de sono e prolongar as fases de sono profundo.
• A FMT oferece taxas promissoras de remissão da insónia, especialmente em pacientes com COVID prolongado ou fibromialgia.

A ciência estaria a caminho de uma medicina de precisão do sono?

O vitiligo, uma doença cutânea autoimune, caracteriza-se pela destruição dos melanócitos, o que leva ao aparecimento de manchas despigmentadas. No entanto, o stress oxidativo cutâneo — um fator-chave na progressão da doença — parece ser influenciado pela microbiota intestinal. Aqui está uma análise de um estudo que examina os mecanismos envolvidos.¹

O stress oxidativo associado à microbiota intestinal

A primeira etapa do trabalho dos investigadores consistiu na análise das lesões em doentes e num modelo murino. Isso revelou, nas áreas despigmentadas, uma sobreexpressão de genes associados ao stress oxidativo e às respostas às espécies reativas de oxigénio (ROS). Isto confirma que estes processos são cruciais na patogénese da doença.

Próximo passo: os investigadores descobriram que os ratos com vitiligo apresentam uma acumulação significativa de ROS na pele, bem como anomalias mitocondriais nos seus melanócitos. A eliminação da microbiota intestinal com antibióticos reduziu a acumulação anormal de ROS e as anomalias mitocondriais nos melanócitos, resultando numa melhoria significativa da despigmentação. Assim, a microbiota intestinal parece regular diretamente o estado de stress oxidativo da pele.

Da microbiota intestinal à pele

Estudos posteriores realizados por cientistas revelam que a microbiota de ratos com vitiligo apresenta um desequilíbrio (aumento de Clostridiales e diminuição de Verrucomicrobiae). A transferência desta microbiota disbiótica (através da coabitação de animais ou de transplante fecal) agrava a despigmentação. Por outro lado, a administração de probióticos retarda a progressão da doença, sugerindo uma potencial abordagem terapêutica.

Mas como é que a microbiota intestinal está ligada à pele? A análise metabolómica de tecidos fecais, sanguíneos e cutâneos de ratos identificou um fator-chave: o ácido hipúrico, um metabolito derivado da microbiota, acumula-se excessivamente nas fezes, no soro e na pele de ratos com vitiligo. Injeções de ácido hipúrico são suficientes para reproduzir o acúmulo de ROS e agravar a despigmentação em camundongos. E em humanos? Verificou-se que os níveis séricos de ácido hipúrico são mais elevados em pacientes com vitiligo.

Uma hipótese mecanicista

Isto leva à seguinte hipótese: em ratos com vitiligo, a barreira da mucosa intestinal encontra-se enfraquecida (devido a uma redução das células caliciformes responsáveis pela produção de muco e a uma diminuição da espessura da mucosa), o que aumenta a permeabilidade intestinal. Esta maior permeabilidade facilitaria a passagem do ácido hipúrico para a corrente sanguínea e, posteriormente, para a pele. O ácido hipúrico induziria o stress oxidativo ao ligar-se diretamente a duas proteínas (NOS2 e MAPK14); esta interação molecular direta promoveria, então, a produção de ROS nos tecidos cutâneos.

Assim, a disbiose intestinal orquestraria o stress oxidativo cutâneo no vitiligo através do ácido hipúrico. Estes resultados sugerem também que os probióticos podem desempenhar um papel no abrandamento da progressão da doença.

A microbiota intestinal tem-se revelado um modulador fundamental da imunoterapia contra o cancro, mas os seus mecanismos precisos na terapia com células CAR-T continuam a ser pouco conhecidos. Um estudo multicêntrico convincente¹ publicado na revista Clinical Cancer Research demonstra agora que um metabolito microbiano específico, o butirato (sidenote: Butirato Um ácido gordo de cadeia curta produzido pelas bactérias intestinais através da fermentação da fibra alimentar. ) , pode constituir tanto um biomarcador prognóstico como uma potencial alavanca terapêutica para doentes com linfoma não-Hodgkin (LNH) submetidos a tratamento com células CAR-T contra o CD19.

Quando os antibióticos afetam mais do que apenas a infeção

O estudo envolveu 84 doentes com LNH em quatro centros e confirmou o que coortes americanas e alemãs recentes sugeriram: a exposição a antibióticos não profiláticos antes da infusão de CAR-T prejudica significativamente a sobrevivência livre de progressão. Os doentes que receberam duas ou mais linhas de antibióticos não profiláticos apresentaram resultados significativamente piores, tendo os antibióticos de alto risco — incluindo meropenem, cefazolina, ceftriaxona e piperacilina-tazobactam — demonstrado as associações negativas mais fortes.

Os ácidos gordos de cadeia curta surgem como o elo que faltava

A análise taxonómica revelou um padrão notável: os doentes que responderam à terapia CAR-T apresentavam abundâncias relativas significativamente mais elevadas de bactérias produtoras de ácidos gordos de cadeia curta (sidenote: Bactérias produtoras de AGCC Taxa bacterianas que metabolizam substratos alimentares em ácidos gordos de cadeia curta, incluindo acetato, propionato e butirato. ) . Especificamente, taxas como Prevotella, Ruminococcus, Butyricicoccus e a família Clostridiaceae estavam mais presentes nos doentes que alcançaram respostas completas ou parciais. Os não-respondedores, por outro lado, apresentaram níveis elevados de bactérias do ácido láctico, incluindo Lactobacillales e Enterococcus. A consequência funcional tornou-se clara quando os investigadores mediram os metabolitos séricos. Os doentes com níveis mais elevados de butirato circulante no início do estudo demonstraram uma sobrevivência livre de progressão e uma sobrevivência global superiores. Uma análise multivariada confirmou o butirato como um fator prognóstico independente, com níveis baixos a conferirem um risco de progressão mais de seis vezes superior.

O butirato reprograma as células CAR-T para uma maior capacidade de destruição

Para validar o papel direto do butirato, os investigadores expuseram as células CAR-T a concentrações fisiologicamente relevantes in vitro. As células CAR-T estimuladas pelo butirato apresentaram um aumento na expressão de marcadores de ativação, maior eficiência de transdução e uma tendência para fenótipos de memória central, características associadas a uma persistência superior. 

Funcionalmente, estas células geraram uma lise específica significativamente maior de alvos de linfoma em múltiplas relações efetor-alvo. O sequenciamento do transcriptoma completo revelou a regulação positiva de 145 genes envolvidos na citotoxicidade, na responsividade às quimiocinas e na proliferação de células T, enquanto os genes associados à senescência foram regulados negativamente. A análise de enriquecimento de vias confirmou o aumento da sinalização inflamatória e da função citotóxica. Notavelmente, a suplementação oral com butirato num modelo de rato com xenoenxerto reduziu significativamente a carga tumoral e prolongou a sobrevivência em comparação com os controlos, demonstrando a prova de conceito in vivo. 

A conclusão a retirar disto não é a de suplementar imediatamente todos os doentes, mas sim reconhecer que o eixo microbiota-butirato representa um determinante modificável da eficácia das CAR-T que merece uma avaliação prospetiva.

O desenvolvimento do cancro do fígado tem sido atribuído principalmente a fatores de risco bem estabelecidos, incluindo a hepatite viral, o consumo excessivo de álcool e as doenças metabólicas. No entanto, um estudo inovador de caso-controlo aninhado, publicado no International Journal of Cancer, analisou 867 casos de cancro do fígado e 867 controlos emparelhados em 12 coortes dos Estados Unidos, revelando que os marcadores imunológicos de translocação bacteriana (sidenote: Translocação bacteriana A passagem de bactérias viáveis ou de produtos bacterianos, tais como lipopolissacarídeos e flagelinas, através da barreira intestinal para a circulação sistémica. Quando a função da barreira intestinal é comprometida, a translocação bacteriana desencadeia a ativação imunitária e a inflamação crónica, que podem contribuir para a hepatocarcinogénese. ) , medidos em média 12 anos antes do diagnóstico, estão independentemente associados ao risco de cancro do fígado¹.

Carcinoma hepatocelular versus colangiocarcinoma

Quando as análises foram estratificadas por subtipo de cancro do fígado, surgiu uma distinção crucial. As concentrações de LBP apresentaram uma associação positiva com o carcinoma hepatocelular, com uma razão de odds de 1,77 por cada duplicação, mas não revelaram qualquer associação com o colangiocarcinoma intra-hepático, com uma razão de odds de 0,67. Este achado sugere uma potencial especificidade na via de translocação bacteriana para o desenvolvimento do carcinoma hepatocelular.

Modelos animais já demonstraram anteriormente que a acumulação de lipopolissacarídeos ativa a sinalização do recetor toll-like 4 (sidenote: Receptor Toll-like 4 Um recetor de reconhecimento de padrões que identifica o lipopolissacarídeo e desencadeia vias de sinalização inflamatória. Estudos em animais demonstraram que a ativação do TLR4 pelo lipopolissacarídeo bacteriano promove a inflamação hepática e acelera o desenvolvimento do carcinoma hepatocelular, estabelecendo uma ligação mecânica entre a translocação bacteriana e o cancro do fígado. ) , promovendo a inflamação hepática e a formação de tumores. A natureza prospetiva deste estudo, com biomarcadores medidos anos antes do diagnóstico, sugere que a elevação do LBP representa um fator etiológico precoce na hepatocarcinogénese, em vez de ser meramente uma consequência de uma doença hepática subjacente. As associações foram geralmente consistentes entre os subgrupos e mantiveram-se significativas mesmo após a exclusão de participantes com infeção por hepatite B ou C.

Os resultados destacam o eixo intestino-fígado (sidenote: Eixo intestino-fígado A relação bidirecional entre o trato gastrointestinal e o fígado, mediada pelo sistema venoso portal, que transporta nutrientes e produtos bacterianos do intestino para o fígado. ) como uma via modificável no desenvolvimento do cancro do fígado, exigindo investigação adicional sobre intervenções que mantenham a integridade da barreira intestinal.

A pele é uma barreira fundamental: protege o nosso organismo dos temíveis raios ultravioleta do sol, das diversas substâncias químicas com que entramos em contacto e dos microrganismos com que nos deparamos. Para ajudar nessa tarefa, ela abriga uma microbiota cutânea, um conjunto de microrganismos que desempenham um papel fundamental na nossa imunidade. Mas qual é o efeito dos cremes hidratantes e protetores solares que aplicamos regularmente neste pequeno mundo? Para identificar e compreender a influência destas rotinas na nossa microbiota cutânea e na saúde da nossa pele, uma equipa de investigadores analisou o rosto de 10 homens e 27 mulheres¹.

A sua rotina de beleza altera a sua microbiota

No que diz respeito à pele, todos temos pontos em comum (como, por exemplo, o facto de albergarmos bactérias como Cutibacterium acnes e Staphylococcus epidermidis, se acreditarmos na pele dos 37 participantes deste estudo) e diferenças (uma diversidade muito variável das espécies que vivem na nossa epiderme). A nossa rotina de cuidados faciais parece ter um impacto significativo neste pequeno mundo: a abundância relativa das espécies da microbiota cutânea é maior nos participantes que utilizam apenas um creme hidratante, em comparação com os adeptos da combinação creme hidratante + protetor solar. Algumas espécies bacterianas também parecem depender da rotina de cuidados: se duplicar a hidratação da pele com um protetor solar, estará sem dúvida a favorecer bactérias como Corynebacterium sanguinis e Brachybacterium nesterenkovii.

Efeito da exposição solar

Outro elemento que influencia significativamente este mundo microscópico da sua pele é a exposição solar, que é suficiente para alterar a abundância de microrganismos benéficos, como a levedura Malassezia restricta ou a bactéria S. epidermidis. Gosta de apanhar sol e usa regularmente um hidratante? O seu estilo de vida provavelmente favorece o crescimento de espécies protetoras, como a S. epidermidis, que mantêm sob controle patógenos como a S. aureus. E quando falamos de sol, pensamos inevitavelmente em hiperpigmentação: de acordo com este estudo, o uso de protetor solar parece não ter relação com as bactérias associadas à hiperpigmentação (Corynebacterium spp.). Estes resultados ainda precisam de ser confirmados em coortes mais amplas.

Uma coisa é certa: quando amanhã aplicar o seu hidratante ou protetor solar, pense nas minúsculas bactérias, fungos e outros vírus que coabitam discretamente na superfície da sua pele para o seu bem!

A imunoterapia por bloqueio de pontos de controlo (ICB) (sidenote: Imunoterapia por bloqueio de pontos de controlo (ICB) Terapias que procuram remover os mecanismos que inibem a resposta do sistema imunitário às células cancerígenas. Os pontos de controlo visados incluem a morte programada-1 (PD-1), a morte programada-ligante 1 (PDL-1) e a proteína 4 associada aos linfócitos T citotóxicos (CTLA-4). A remoção destes freios permite que o sistema imunitário reconheça e ataque as células cancerígenas.
  ) melhora significativamente a sobrevivência ao cancro, mas a sua eficácia varia muito de paciente para paciente. Estudos revelaram uma ligação entre certas bactérias intestinais e a eficácia, mas as espécies incriminadas são inconsistentes de um estudo para outro. E se não fossem tanto as espécies, mas sim os metabolitos que elas produzem que fizessem toda a diferença? Essa é a hipótese, confirmada, de uma equipa holandesa¹.

As espécies bacterianas variam

A análise de 781 amostras fecais de pacientes com cancro tratados com ICB mostra que a composição das espécies bacterianas varia significativamente entre os pacientes e entre os estudos. Além disso, a diversidade bacteriana não parece estar relacionada com a resposta ao tratamento. Por fim, o perfil da flora intestinal em termos de espécies bacterianas não permite distinguir claramente os pacientes que respondem ao tratamento daqueles que não respondem.

A disbiose metabólica está associada a um mau prognóstico

Os resultados são muito diferentes quando se analisa o metabolismo da microbiota intestinal, e não a sua composição bacteriana. Estas funções revelam-se relativamente estáveis entre os pacientes e entre os estudos. Os pacientes que não respondem ao tratamento apresentam uma disbiose funcional mais acentuada do que os que respondem. Além disso, quanto mais a flora mantém um perfil metabólico próximo ao de uma microbiota saudável, melhor é a resposta à ICB.

Esses resultados são confirmados em uma coorte prospectiva. Assim, uma alteração nas funções metabólicas da microbiota intestinal parece estar associada a uma resposta ruim à imunoterapia.

As vias envolvidas

Por fim, os investigadores identificaram diferentes vias metabólicas envolvidas na resposta ao tratamento, incluindo a via do fosfato de metileritritol (MEP). Esta via, específica das bactérias, produz fosfoantigénios (por exemplo, HMBPP) e ativa os linfócitos Vδ2 envolvidos na imunidade antitumoral. Está fortemente associada a uma melhor resposta ao ICB em diferentes tipos de cancro. Os investigadores fornecem uma prova mecanicista: as bactérias capazes de produzir HMBPP (intermediário da via MEP) estimulam a atividade antitumoral dos linfócitos T Vδ2.

Uma via inversa, inibidora, também é revelada: a produção microbiana de riboflavina está associada à resistência à ICB, induz uma supressão da imunidade mediada por outro tipo de linfócitos T (células MAIT, Mucosal-Associated Invariant T cells) e está associada a uma menor sobrevivência.

Assim, a capacidade metabólica da microbiota parece ser um determinante importante da resposta ao ICB. Será que a compreensão e a modulação dessas funções microbianas abrirão caminho para novas intervenções terapêuticas, combinando microbiota e imunoterapia para melhorar a eficácia dos tratamentos anticancro?

Será que os produtos “light”, adoçados com edulcorantes, são úteis quando se pretende perder peso? É difícil encontrar uma resposta definitiva para essa pergunta, uma vez que os pareceres e os dados científicos sobre o assunto divergem: para alguns, são prejudiciais à saúde e à microbiota; para outros, não têm efeito nenhum; e, para outros ainda, são benéficos.

Com mais de mil milhões de pessoas obesas e 43% dos adultos com excesso de peso em todo o mundo¹, esta questão merece, no entanto, ser abordada com seriedade.

Edulcorantes: anjos ou demónios?

Num novo estudo², um grupo de cientistas europeus analisou o assunto para tentar chegar a conclusões com base em dados concretos. A equipa estudou o impacto do consumo de produtos adoçados com edulcorantes na preservação da perda de peso, na saúde (colesterol, glicemia, pressão arterial, etc.), bem como na microbiota.

Para este estudo, foram recrutadas 277 pessoas obesas ou com excesso de peso que tinham perdido previamente e em média 10 kg na sequência de uma dieta hipocalórica de dois meses. 
 

Durante 10 meses, os participantes foram submetidos a um regime alimentar equilibrado e saudável, relatativamente pobre em produtos açucarados e contendo menos de 10% da energia sob a forma de açúcares livres, conforme o recomendado pela Organização Mundial de Saúde³. Não foram impostas quaisquer restrições quanto à quantidade.

 Os participantes foram divididos em dois grupos:

• o grupo dos “edulcorantes”, no qual todos os alimentos e bebidas doces continham adoçantes artificiais, e
• o grupo do “açúcar”, onde esses produtos continham açúcar genuíno.

O que mostram os resultados?

Um impacto positivo inesperado na microbiota

Ainda mais interessante: a microbiota dos voluntários do grupo dos “edulcorantes” apresentou um aumento significativo de bactérias produtoras de ácidos gordos de cadeia curta (AGCC (sidenote: Ácidos Gordos de Cadeia Curta (AGCC) Os Ácidos Gordos de Cadeia Curta são uma fonte de energia (carburante) das células do indivíduo, interagem com o sistema imunitário e estão envolvidos na comunicação entre o intestino e o cérebro. Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25. ) ) com efeitos benéficos. Os investigadores constataram, nomeadamente, a ativação de determinados processos metabólicos associados a uma melhor utilização das gorduras e a uma maior saciedade. Todos estes efeitos são potencialmente favoráveis a um melhor controlo do peso.

Apenas se observaram alguns sintomas gastrointestinais (inchaço, flatulência, fezes mais moles...) no grupo dos “edulcorantes”. 

Para os autores, este estudo demonstra que o uso prolongado de edulcorantes, no âmbito de uma alimentação saudável e com baixo teor de açúcar, ajuda a manter os resultados da perda de peso, e isso sem efeitos negativos para a saúde ou para a microbiota intestinal. 

Algo bastante empolgante! 

Aspartame, sucralose, acessulfame... Será que os edulcorantes hipocalóricos podem ser usados na alimentação para controlar o excesso de peso ou a obesidade? O assunto é controverso.

Dados científicos contraditórios

Se, por um lado, alguns estudos geraram receios que levaram a OMS a desaconselhar a sua utilização para a perda de peso e para melhorar a saúde¹, por outro, vários ensaios clínicos de longa duração revelaram que estes aditivos têm, na pior das hipóteses, efeitos neutros e, no melhor dos casos, efeitos vantajosos em relação a estes aspetos.

Quanto à microbiota, o problema é idêntico: há estudos que indicam que têm efeitos prejudiciais em determinados elementos da microbiota intestinal relacionados com a resposta glicémica, há outros que demonstram o contrário e outros ainda que concluem que são principalmente as bebidas açucaradas as que afetam a microbiota e os metabolitos associados ao risco de diabetes.

Um estudo em situação real para resolver a controvérsia

Para tentar esclarecer esta questão, uma equipa de investigadores recrutou 341 pessoas obesas ou com excesso de peso (índice de massa corporal médio de 31) — 70% mulheres, com uma média de idades de 47 anos — residentes na Dinamarca, na Grécia, em Espanha e nos Países Baixos. O objetivo fixado foi o de testar o efeito real da substituição do açúcar por edulcorantes após uma perda de peso. 

Os voluntários começaram por seguir uma dieta hipocalórica durante 2 meses. Em seguida, os que conseguiram perder mais de 5% do seu peso corporal (277 pessoas) mudaram para uma alimentação saudável e equilibrada, sem restrições, durante os 10 meses seguintes. 

Metade deles consumiu produtos adoçados com edulcorantes em vez de produtos com alto teor de açúcar (grupo “Edulcorante”) ; a outra metade recebeu produtos açucarados convencionais com menos de 10% do aporte calórico total, de acordo com as recomendações da OMS (grupo “Açúcar”).

Os investigadores analisaram a variação do peso corporal e dos marcadores cardiometabólicos de todos os participantes, assim como a composição da microbiota de uma amostra de 137 pessoas dos dois grupos. 

Conclusão

Este estudo rigoroso (multicêntrico, de longa duração, em condições reais...) confirma que a utilização prolongada de edulcorantes, no âmbito de uma alimentação saudável e com baixo teor de açúcar, pode contribuir para a perda de peso sem ter efeitos negativos, nem nos parâmetros cardiometabólicos, nem na microbiota intestinal. 

Para bom entendedor...

A imunoterapia neoadjuvante tem sido considerada um grande passo na terapia do carcinoma epidermóide do esófago (CEE) (sidenote: Carcinoma epidermóide do esófago (CEE) Tipo de carcinoma do esófago que pode afetar diferentes segmentos deste órgão, mas que geralmente se limita à sua parte superior ou média. A idade média para o aparecimento do CEE situa-se entre os 60 e os 70 anos e é mais frequente nos homens. Geralmente é assintomático até um estágio avançado em que os sintomas aparecem: disfagia (inicialmente com os sólidos, depois gradualmente com os líquidos) e perda de peso. Mais raramente, podem constituir indicadores da sua presença dor ao engolir, rouquidão, tosse ou dor no peito. Fonte : https://www.orpha.net/en/disease/detail/99977 ) . No entanto, continua a ser difícil prever quais os pacientes que terão uma resposta favorável. Face a este enorme problema, a micobiota intestinal parece fornecer alguma esperança: segundo estudos chineses, certas assinaturas fúngicas intestinais podem servir como biomarcadores.

Uma disbiose parcialmente corrigida

Uma análise de amostras fecais evidencia que os 68 pacientes com CEE estudados apresentavam, antes do tratamento, uma disbiose significativa da sua micobiota intestinal, em comparação com os 19 controlos saudáveis: diminuição da diversidade, proliferação de fungos patogénicos e menor presença de fungos benéficos, além de redes ecológicas menos complexas, indicando menos sinergias. O tratamento por imunoquimioterapia neoadjuvante melhorou a diversidade e a riqueza da comunidade fúngica e reequilibrou determinadas vias metabólicas benéficas, sem, no entanto, atingir os níveis observados nos indivíduos saudáveis.

A micobiota como indicadora de sucesso

Mas, acima de tudo, os perfis das micobiotas obtidos antes do tratamento permitiram distinguir quais os pacientes que iriam responder ao tratamento e quais os que não iriam. Assim, aqueles que obtiveram resposta positiva apresentaram, antes do tratamento, uma maior diversidade fúngica, redes mais estáveis, o que sugere uma melhor resiliência, e um conteúdo rico em fungos benéficos (incluindo Candida_boidinii), associados a assinaturas de tumores “quentes” (estimulação dos linfócitos T-helper 1, citocinas pró-inflamatórias, marcadores citotóxicos elevados).

E quanto aos que não apresentaram resposta? A respetiva micobiota apresentava um acréscimo de espécies imunossupressoras ligadas a características de tumores “frios” (linfócitos Th-2, citocinas imunossupressoras).Portanto, a micobiota das pessoas que respondem ao tratamento parece promover uma imunidade que contribui para fenótipos tumorais favoráveis ao sucesso da imunoterapia, enquanto a micobiota das que não respondem poderá promover microambientes tumorais resistentes às imunoterapias.

Prever... e ajustar a resposta ao tratamento

Finalmente, a micobiota parece ser capaz de prever com precisão e robustez a eficácia futura do tratamento, com uma área sob a curva (sidenote: Área sob a curva (AUC) Indicação do poder discriminatório de um modelo de classificação, por exemplo, um AUC de 1,0 indica um classificador perfeito. É a probabilidade de o modelo de classificação classificar corretamente uma amostra positiva. ) que atinge 82,9% (com base no género) ou mesmo 87,4% (con base na espécie). O género Saccharomyces será o preditor mais robusto de não resposta. Com base nestes resultados, a micobiota intestinal poderá representar, assim, um biomarcador para estratificar os pacientes no tratamento do CEE.

Uma outra aplicação possível? Melhorar os resultados da imunoterapia, identificando os fungos benéficos ou prejudiciais, que representam alvos para a modulação da microbiota. Com um primeiro resultado obtido pelos investigadores: a administração de Candida boidinii aumentou a eficácia do tratamento anti-PD-1 em ratos. Será que os fungos benéficos poderão futuramente melhorar as respostas ao tratamento dos pacientes com CEE?

Mais de uma em cada 10 crianças em todo o mundo nasce de forma prematura (sidenote: Prematuridade nascimento antes das 37 semanas de gravidez. Existem subcategorias de prematuridade, em função da idade gestacional:
- Extremos prematuros (menos de 28 semanas);
- Grandes prematuros (entre a 28.ª e a 32.ª semana);
- Prematuros intermédios e tardios (entre a 32.ª e a 37.ª semana). Fonte: OMS ) . Uma equipa britânica, ao analisar os dados de milhares de mães jovens ¹, descobriu que o grupo sanguíneo influencia a composição da microbiota vaginal materna e, por consequência, a imunidade e o resultado da gravidez: as mulheres do grupo A poderão estar mais protegidas contra determinados riscos de infeção devido à presença acrescida, na vagina, de uma bactéria benéfica, a Lactobacillus crispatus.

Como é que isso é possível?

Como provavelmente já sabe, os quatro principais grupos sanguíneos são A, B, AB e O. Estas letras indicam a presença, à superfície dos glóbulos vermelhos, de grandes moléculas de açúcar chamadas antigénios, do tipo A e/ou B (ou a sua ausência, no caso do tipo O). São grupos que determinam, por exemplo, a compatibilidade em caso de transfusão. 

Mas o que é pouco conhecido é que esses antigénios não são exclusivos do sangue: essas “marcas” também estão presentes noutras células (como as da vagina ou do colo do útero) e nos fluidos corporais (entre os quais as secreções vaginais e cervicais). Acontece que esses antigénios têm influência na sensibilidade às infeções, pois ajudam as bactérias a aderirem ou a se alimentarem: por exemplo, as pessoas do grupo O são estatisticamente mais vulneráveis à Helicobacter pylori, enquanto as do grupo B têm maior risco de infeções por certas bactérias, como a E. coli.

A cada grupo sanguíneo sua flora vaginal?

A investigação confirmou, portanto, que os antigénios A, B e O influenciam a composição da microbiota vaginal. De facto, as mulheres com sangue tipo A têm normalmente uma microbiota vaginal dominada pela L. crispatus, bactéria benéfica que se liga facilmente ao marcador A. O resultado direto dessa ligação é uma flora vaginal menos inflamatória e uma maior probabilidade de partos a termo. 

Pelo contrário, a L. crispatus encontra-se frequentemente em défice nas mulheres do tipo O, especialmente nas com alto risco devido a un parto prematura anterior, e nas mulheres do grupo sanguíneo B, que geralmente são mais propensas ao agente patogénico S. agalactiae, uma bactéria que se liga facilmente ao marcador B.

Nada de conclusões precipitadas

No entanto, não convém interpretar à letra estes resultados... nem negligenciar a flora vaginal só por que se pertence ao tipo A! O impacto do grupo sanguíneo no risco de parto prematuro não é grande, e está longe de ser tão importante quanto outros fatores, como a etnia (as mulheres africanas ou asiáticas estão mais expostas) ou os possíveis antecedentes. Esta descoberta deve ser interpretada, acima de tudo, como uma porta que se abre para possíveis terapias baseadas neste tipo de açúcares complexos, chamados antigénios, para prevenir os partos prematuros.