La microbiota intestinal se ha revelado como un modulador fundamental de la inmunoterapia contra el cáncer, pero sus mecanismos exactos en la terapia con células CAR-T siguen sin estar claros. Un convincente estudio multicéntrico¹ publicado en Clinical Cancer Research demuestra ahora que un metabolito microbiano específico, el butirato (sidenote: Butirato Un ácido graso de cadena corta producido por las bacterias intestinales mediante la fermentación de la fibra dietética. ) , podría constituir tanto un biomarcador pronóstico como una posible vía terapéutica para los pacientes con linfoma no Hodgkin (LNH) sometidos a tratamiento con células CAR-T contra el CD19.

Cuando los antibióticos afectan a más que a la infección

El estudio incluyó a 84 pacientes con LNH de cuatro centros y confirmó lo que sugerían cohortes estadounidenses y alemanas recientes: la exposición a antibióticos no profilácticos antes de la infusión de CAR-T perjudica significativamente la supervivencia libre de progresión. Los pacientes que recibieron dos o más líneas de antibióticos no profilácticos mostraron resultados notablemente peores, y los antibióticos de alto riesgo, como el meropenem, la cefazolina, la ceftriaxona y la piperacilina-tazobactam, mostraron las asociaciones negativas más fuertes.

Los ácidos grasos de cadena corta se perfilan como el eslabón perdido

El análisis taxonómico reveló un patrón llamativo: los pacientes que respondieron al tratamiento con CAR-T presentaban una abundancia relativa significativamente mayor de bacterias productoras de ácidos grasos de cadena corta (sidenote: Bacterias productoras de AGCC Taxones bacterianos que metabolizan los sustratos alimentarios en ácidos grasos de cadena corta, como el acetato, el propionato y el butirato. ) . Concretamente, taxones como Prevotella, Ruminococcus, Butyricicoccus y la familia Clostridiaceae se encontraban en mayor cantidad en los pacientes que lograron respuestas completas o parciales. Por el contrario, los pacientes que no respondieron mostraron niveles elevados de bacterias del ácido láctico, como Lactobacillales y Enterococcus. La consecuencia funcional quedó clara cuando los investigadores midieron los metabolitos séricos. Los pacientes con mayores niveles de butirato circulante al inicio del estudio mostraron una supervivencia libre de progresión y una supervivencia global superiores. Un análisis multivariante confirmó que el butirato es un factor pronóstico independiente, y que los niveles bajos conllevan un riesgo de progresión más de seis veces mayor.

El butirato reprograma las células CAR-T para mejorar su capacidad de destrucción

Para validar el papel directo del butirato, los investigadores expusieron las células CAR-T a concentraciones fisiológicamente relevantes in vitro. Las células CAR-T estimuladas con butirato mostraron una mayor expresión de marcadores de activación, una mayor eficiencia de transducción y un cambio hacia fenotipos de memoria central, características asociadas a una mayor persistencia. 

Desde el punto de vista funcional, estas células generaron una lisis específica significativamente mayor de los objetivos del linfoma en múltiples relaciones efector-objetivo. La secuenciación del transcriptoma completo reveló una regulación al alza de 145 genes implicados en la citotoxicidad, la respuesta a las quimiocinas y la proliferación de células T, mientras que los genes asociados a la senescencia se regulaban a la baja. El análisis de enriquecimiento de vías confirmó una señalización inflamatoria y una función citotóxica mejoradas. Cabe destacar que la suplementación oral con butirato en un modelo de ratón con xenoinjerto redujo significativamente la carga tumoral y prolongó la supervivencia en comparación con los controles, lo que demostró la validez del concepto in vivo.

La conclusión que se extrae de esto no es que se deba suplementar inmediatamente a todos los pacientes, sino reconocer que el eje microbiota-butirato representa un determinante modificable de la eficacia de las CAR-T que merece una evaluación prospectiva.

El desarrollo del cáncer de hígado se ha atribuido principalmente a factores de riesgo bien establecidos, como la hepatitis viral, el consumo excesivo de alcohol y las enfermedades metabólicas. Sin embargo, un innovador estudio de casos y controles anidado, publicado en la revista *International Journal of Cancer*, analizó 867 casos de cáncer de hígado y 867 controles emparejados en 12 cohortes de Estados Unidos, y reveló que los marcadores inmunológicos de translocación bacteriana (sidenote: Translocación bacteriana El paso de bacterias viables o de productos bacterianos, como el lipopolisacárido y la flagelina, a través de la barrera intestinal hacia la circulación sistémica. Cuando la función de barrera intestinal se ve comprometida, la translocación bacteriana desencadena una activación inmunitaria y una inflamación crónica que pueden contribuir a la carcinogénesis hepática. ) , medidos una media de 12 años antes del diagnóstico, se asocian de forma independiente con el riesgo de cáncer de hígado¹.

Carcinoma hepatocelular frente a colangiocarcinoma

Al estratificar los análisis por subtipo de cáncer de hígado, se observó una distinción fundamental. Las concentraciones de LBP se asociaron positivamente con el carcinoma hepatocelular, con una razón de probabilidades de 1,77 por cada duplicación, pero no mostraron ninguna asociación con el colangiocarcinoma intrahepático, con una razón de probabilidades de 0,67. Este hallazgo sugiere una posible especificidad de la vía de translocación bacteriana en el desarrollo del carcinoma hepatocelular.

Modelos animales han demostrado anteriormente que la acumulación de lipopolisacáridos activa la señalización del receptor toll-like 4 (sidenote: Receptor Toll-like 4 El receptor de reconocimiento de patrones TLR4A, que detecta el lipopolisacárido e inicia las vías de señalización inflamatoria. Estudios en animales han demostrado que la activación del TLR4 por el lipopolisacárido bacteriano favorece la inflamación hepática y acelera el desarrollo del carcinoma hepatocelular, lo que establece un vínculo mecánico entre la translocación bacteriana y el cáncer de hígado. ) , lo que favorece la inflamación hepática y la formación de tumores. El carácter prospectivo de este estudio, en el que los biomarcadores se midieron años antes del diagnóstico, sugiere que la elevación de LBP representa un factor etiológico temprano en la hepatocarcinogénesis, más que una mera consecuencia de una enfermedad hepática subyacente. Las asociaciones fueron en general consistentes en todos los subgrupos y se mantuvieron significativas incluso tras excluir a los participantes con infección por hepatitis B o C.

Los resultados ponen de relieve que el eje intestino-hígado (sidenote: Eje intestino-hígado La relación bidireccional entre el tracto gastrointestinal y el hígado, mediada por el sistema venoso portal, que transporta nutrientes y productos bacterianos desde el intestino hasta el hígado. ) es una vía modificable en el desarrollo del cáncer de hígado, lo que hace necesario seguir investigando sobre intervenciones que mantengan la integridad de la barrera intestinal.

La piel es una barrera fundamental: protege nuestro organismo de los temibles rayos ultravioleta del sol, de las diversas sustancias químicas con las que entramos en contacto y de los microorganismos con los que nos cruzamos. Para ayudarla en esta tarea, alberga una microbiota cutánea, un conjunto de microorganismos que desempeñan un papel clave en nuestra inmunidad. Pero, ¿qué efecto tienen las cremas hidratantes y los protectores solares con los que bañamos regularmente este pequeño mundo?
Para identificar y comprender la influencia de estas rutinas en nuestra microbiota cutánea y en la salud de nuestra piel, un equipo de investigadores estudió el rostro de 10 hombres y 27 mujeres¹.

Tu rutina de belleza modifica tu microbiota

En lo que respecta a la piel, todos tenemos puntos en común (como, por ejemplo, el hecho de albergar bacterias como Cutibacterium acnes y Staphylococcus epidermidis, si nos basamos en la piel de los 37 participantes de este estudio) y diferencias (una diversidad muy variable de las especies que viven en nuestra epidermis). Nuestra rutina de cuidado facial parece tener un impacto significativo en este pequeño mundo: la abundancia relativa de especies de la microbiota cutánea es mayor en los participantes que solo utilizan una crema hidratante en comparación con los que utilizan una combinación de crema hidratante y protector solar. Algunas especies bacterianas también parecen depender de la rutina de cuidado: si se duplica la hidratación de la piel con un protector solar, se favorece sin duda la proliferación de bacterias como Corynebacterium sanguinis y Brachybacterium nesterenkovii.

Efecto de la exposición solar

Otro factor que influye enormemente en este mundo microscópico de tu piel es la exposición solar, que basta para modificar la abundancia de microorganismos beneficiosos, como la levadura Malassezia restricta o la bacteria S. epidermidis. ¿Te gusta tomar el sol y utilizas regularmente una crema hidratante? Tu estilo de vida favorece sin duda el crecimiento de especies protectoras como S. epidermidis, que mantienen a raya a patógenos como S. aureus. Y cuando hablamos del sol, pensamos inevitablemente en la hiperpigmentación: según este estudio, el uso de protector solar no parece estar relacionado con las bacterias asociadas a la hiperpigmentación (Corynebacterium spp.). Estos resultados aún deben confirmarse en cohortes más amplias.

Una cosa es segura: cuando mañana se aplique su crema hidratante o solar, piense en las diminutas bacterias, hongos y otros virus que conviven discretamente en la superficie de su piel para su mayor beneficio.

La inmunoterapia mediante bloqueo de puntos de control (ICB) (sidenote: Inmunoterapia mediante bloqueo de puntos de control (ICB) Terapias que buscan eliminar los mecanismos que inhiben la respuesta del sistema inmunitario a las células cancerosas. Los puntos de control específicos incluyen la proteína Programmed Death-1 (PD-1), el ligando Programmed Death-Ligand 1 (PDL-1) y la proteína citotóxica T-lymphocyte associated protein 4 (CTLA-4). Al eliminar estos frenos, el sistema inmunitario puede reconocer y atacar las células cancerosas. ) mejora significativamente la supervivencia frente al cáncer, pero su eficacia varía mucho de un paciente a otro. Algunos estudios han demostrado que existe una relación entre ciertas bacterias intestinales y la eficacia, pero las especies implicadas no son las mismas en todos los estudios. ¿Y si no fueran tanto las especies como los metabolitos que producen los que marcan la diferencia? Esa es la hipótesis, confirmada, de un equipo neerlandés¹.

Las especies bacterianas varían

El análisis de 781 muestras fecales de pacientes con cáncer tratados con ICB muestra que la composición de las especies bacterianas varía considerablemente entre los pacientes y entre los estudios. Además, la diversidad bacteriana no parece estar relacionada con la respuesta al tratamiento. Por último, el perfil de la flora intestinal en términos de especies bacterianas no permite distinguir claramente entre los pacientes que responden al tratamiento y los que no.

La disbiosis metabólica es sinónimo de mal pronóstico.

Los resultados son muy diferentes cuando se analiza el metabolismo de la microbiota intestinal, y no su composición bacteriana. Estas funciones resultan relativamente estables entre los pacientes y entre los estudios. Los pacientes que no responden al tratamiento muestran una disbiosis funcional más marcada que los que responden. Además, cuanto más se acerca el perfil metabólico de la flora al de una microbiota sana de control, mejor es la respuesta al ICB.

Estos resultados se confirman en una cohorte prospectiva. Por lo tanto, una alteración de las funciones metabólicas de la microbiota intestinal parece ir acompañada de una mala respuesta a la inmunoterapia.

Las vías implicadas

Por último, los investigadores identificaron diferentes vías metabólicas implicadas en la respuesta al tratamiento, entre ellas la vía del fosfato de metileritritol (MEP). Esta vía, específica de las bacterias, produce fosfoantígenos (por ejemplo, HMBPP) y activa los linfocitos Vδ2 implicados en la inmunidad antitumoral. Está fuertemente asociada a una mejor respuesta al ICB en diferentes tipos de cáncer. Los investigadores aportan una prueba mecánica: las bacterias capaces de producir HMBPP (intermedio de la vía MEP) estimulan la actividad antitumoral de los linfocitos T Vδ2.

También se ha descubierto una vía inversa, inhibidora: la producción microbiana de riboflavina se asocia a una resistencia a la ICB, induce una supresión de la inmunidad mediada por otro tipo de linfocitos T (células MAIT, Mucosal-Associated Invariant T cells) y va acompañada de una menor supervivencia.

Así pues, la capacidad metabólica de la microbiota parece ser un factor determinante de la respuesta a la ICB. ¿La comprensión y la modulación de estas funciones microbianas abrirán el camino a nuevas intervenciones terapéuticas que combinen la microbiota y la inmunoterapia para mejorar la eficacia de los tratamientos contra el cáncer?

¿Sirven de algo los productos «light» endulzados con edulcorantes para adelgazar? Resulta complicado responder con un «sí» o un «no» rotundo. La ciencia todavía no se pone de acuerdo: hay quienes dicen que los edulcorantes dañan la salud y la microbiota, mientras que otros aseguran que no tienen efectos negativos o que incluso ayudan.

Sin embargo, con más de mil millones de personas obesas en todo el mundo¹ y un 43% de adultos con sobrepeso, es un debate que nos toca tomarnos muy en serio.

Edulcorantes: ¿ángeles o demonios?

Para intentar poner orden en este caos y aportar datos objetivos, un grupo de científicos europeos realizó un nuevo estudio². Su objetivo era analizar qué pasa realmente cuando consumimos productos con edulcorantes, no solo en cuanto al mantenimiento de la pérdida de peso, sino también en lo que respecta a los marcadores de salud (como el colesterol, el azúcar en sangre o la tensión) y, por supuesto, la microbiota.

En esta investigación participaron 277 personas con sobrepeso u obesidad que acababan de perder una media de 10 kg tras seguir una dieta baja en calorías durante dos meses. 
 

Durante 10 meses, los participantes siguieron una dieta equilibrada y saludable, relativamente baja en azúcar (siguiendo el consejo de la Organización Mundial de la Salud³ de no superar el 10% de la energía diaria en forma de azúcares libres). No se impusieron límites a las cantidades ingeridas.

 Los participantes se dividieron en dos grupos:

• un grupo «Edulcorantes», en el que todos los alimentos y refrescos contenían edulcorantes;
• y un grupo «Azúcar», en el que estos productos contenían azúcar real.

¿Qué revelan los resultados?

Un impacto positivo e inesperado en la microbiota

Lo más interesante vino del interior: los voluntarios del grupo «Edulcorantes» mostraron una mayor abundancia de bacterias productoras de ácidos grasos de cadena corta (AGCC (sidenote: Ácidos Grasos de Cadena Corta (AGCC) Los Ácidos Grasos de Cadena Corta (AGCC) son una fuente de energía (carburante) de las células de la persona que interactúan con el sistema inmunitario y están implicadas en la comunicación entre el intestino y el cerebro. Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25. ) ) beneficiosos. Pero eso no es todo. Los investigadores notaron que se activaron ciertas vías metabólicas que ayudan a aprovechar mejor las grasas y aumentan la sensación de saciedad. En definitiva, todos estos cambios juegan a favor de un mejor control del peso.

Solo se observaron unos pocos síntomas digestivos (como gases, distensión abdominal o heces blandas, etc.) en el grupo «Edulcorantes». 

Según los autores, este estudio demuestra que el consumo prolongado de edulcorantes, siempre combinado con una dieta sana y baja en azúcar, ayuda a mantener la pérdida de peso sin poner en riesgo la salud ni el equilibrio de la microbiota intestinal. 

¡Una conclusión más que alentadora! 

Aspartamo, sucralosa, acesulfamo, etc. ¿Representan los edulcorantes hipocalóricos una herramienta terapéutica válida en el tratamiento nutricional del sobrepeso y la obesidad? La cuestión sigue siendo objeto de debate en la comunidad científica.

Datos científicos contradictorios

Por un lado, determinados estudios han generado inquietudes que motivaron a la OMS a desaconsejar el uso de edulcorantes para perder peso y mejorar la salud¹. Por otro lado, diversos ensayos clínicos a largo plazo sugieren que estos aditivos presentan, en el peor de los casos, efectos neutros y, en el mejor, efectos beneficiosos sobre dichos parámetros. 

En lo que respecta a la microbiota, la evidencia es igualmente discordante. Mientras que algunas investigaciones sugieren efectos nocivos en ciertos aspectos de la microbiota intestinal relacionados con la respuesta glucémica, otros estudios muestran exactamente lo contrario. Otros más indican que son las bebidas azucaradas las que más afectan a la microbiota y a los metabolitos asociados al riesgo de diabetes.

Un estudio en condiciones reales para zanjar el debate

Para intentar aclarar la cuestión, un equipo de investigadores realizó un estudio en el que participaron 341 personas con sobrepeso u obesidad (IMC medio de 31), con un perfil mayoritariamente femenino (70 %) y una edad media de 47 años, residentes en Dinamarca, Grecia, España y los Países Bajos. El objetivo era evaluar el efecto real de sustituir el azúcar por edulcorantes tras una fase de pérdida de peso.

Los voluntarios siguieron primero una dieta hipocalórica durante dos meses. Aquellos que lograron perder más del 5% de su peso inicial (277 personas) pasaron a una segunda fase de diez meses con una dieta sana y equilibrada, sin restricciones de cantidad. 

Los participantes se dividieron en dos brazos: el grupo «Edulcorante» consumió alimentos y bebidas endulzados con edulcorantes, mientras que el grupo «Azúcar» consumió productos azucarados convencionales que representaban menos del 10% del aporte energético total, conforme a las recomendaciones de la OMS.

Los investigadores analizaron la evolución del peso corporal y los marcadores cardiometabólicos de todos los participantes, así como la composición de la microbiota de una muestra de 137 personas de ambos grupos. 

Conclusión

Este estudio de alta calidad (multicéntrico, de larga duración y en condiciones reales) demuestra que el uso prolongado de edulcorantes, integrado en una alimentación saludable y baja en azúcar, puede ayudar a perder peso sin generar efectos adversos, ni en los parámetros cardiometabólicos ni en la microbiota intestinal. 

¡Quien tenga oídos, que oiga!

A continuación, el Prof. Sokol responde a esta pregunta de sus pacientes

Para restaurar la microbiota intestinal después de tomar antibióticos, puede:

• En primer lugar, consumir probióticos durante y después del tratamiento con antibióticos. Solo unos pocos probióticos han demostrado tener un efecto sobre la diarrea inducida por antibióticos, Saccharomyces Boulardii y Lactobacillus GG. Por lo tanto, se debe dar prioridad a estos dos. 
• En segundo lugar, debe aumentar la ingesta de fibra dietética, que alimenta a las bacterias beneficiosas de la microbiota. Incorpore a su dieta una variedad de frutas, verduras, cereales integrales y legumbres. 
• Y, por último, en tercer lugar, debe limitar el consumo de alimentos ultraprocesados, que son perjudiciales para la microbiota.

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Los resultados de investigaciones recientes sugieren que la microbiota intestinal podría desempeñar un papel en la aparición o la gravedad de varios trastornos neuropsiquiátricos, como la depresión, la ansiedad, la esquizofrenia o el autismo. 

Sin embargo, los datos disponibles hasta la fecha siguen siendo muy preliminares y no sabemos cuál es el «peso» de la microbiota en comparación con otros factores, como la genética o el entorno, ni si todos los pacientes se ven afectados. 

Por último, aún no sabemos si la microbiota puede ser objeto de tratamiento terapéutico en estas patologías.

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La microbiota actúa sobre el cerebro a través de varios mecanismos.

• En primer lugar, existen fuertes conexiones nerviosas entre el cerebro y el intestino. Estas conexiones van del cerebro al intestino, lo que explica, por ejemplo, los síntomas digestivos en caso de estrés, pero también van del intestino al cerebro. Al actuar sobre las terminaciones nerviosas intestinales, la microbiota puede modular la función cerebral.
• La microbiota también produce moléculas químicas que se absorben, entran en el torrente sanguíneo y pueden llegar al cerebro y ejercer efectos allí.
• Por último, la microbiota puede actuar indirectamente sobre el cerebro al tener efectos sobre otras células humanas, como las células intestinales o las células inmunitarias, que, en respuesta, producirán moléculas que actuarán sobre el cerebro.

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La microbiota intestinal se denomina a menudo «segundo cerebro» por varias razones. En primer lugar, el intestino es el órgano que contiene más neuronas después del cerebro. Contiene alrededor de 500 millones de neuronas que forman lo que se denomina sistema nervioso entérico.

En segundo lugar, el intestino interactúa con el cerebro a través de diferentes mecanismos: conexiones nerviosas, moléculas químicas producidas en el intestino por las células humanas o por la microbiota, que pueden actuar directamente sobre el cerebro o indirectamente a través de efectos sobre el sistema inmunitario, por ejemplo.

Y, por último, el cerebro tiene efectos sobre nuestro intestino. Por ejemplo, es común tener síntomas digestivos (dolor abdominal, diarrea) durante un evento estresante como un examen o una entrevista de trabajo.

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